Способ получения 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7- тиазолкарбоксальдегида

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЯ4АЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1. Ю 4С 07 D 513/04 213/02

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изоБРеТений и ОткРыт1Й

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY (21) 3822790/23-04 .(62) 3692010/23-04 (22) 14. 12. 84 (23) 12. 01. 84 (31) 8300454 (32) 13.01.83 (33) FR (46) 15.12.86. Бюл. У 46 (71) Рон-Пуленк Санте (ГВ) (72) Жан-Лун Фабр, Даниель Фарж, Клод Жамес и Даниель Лаве (FR) (53) 547.789.6.07 (088.8) (56) Л.В. I.А. Benages, S.М. Albanico: 2-Chloroacrylonitrile as à Cyclodipolarophile in 1,3-Cycloaddition.—

F. 0rg. Chem, Ч. 43, р. 4273, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(3-ПИРИДИЛ)—

1 Н, ЗН-ПИРРОЛ (1, 2-С 1-7-ТИАЗОЛКАРБО КСАЛЬДЕГИДА

„„SU „„1277900 А 5 (571 Изобретение относится к производным пиррол(1,2-cJ-7-тиазольного ряда, в частности к получению 5-(3пиридил)-1Н, ЗН-пиррол(1,2-с1-7-тиазолкарбоксальдегида (ПТ), который, как обладающий противотромбоксановым действием, может быть использован в медицине. С целью выявления физиологической активности у веществ тиазольного ряда было получено новое

ПТ, исходя из 5-(3-пиридил)-lH, ЗНпиррол(1,2-с)-7-тиазола, хлористого фосфорила и диметилформамида при

О-200С. Выделение ведут обработкой водным NaOH и экстракцией этилацетатом. Упариванием экстракта и кристаллизацией сырца получают ПТ, т пл.

104 С, ингибирующая активность к агрегированию тромбоцитов, вызванному коллагеном кролика С 3 2,8 мг/л„ токсичность 1,п 300-900 мг/кг жи5о вой массы.! I27

Изобретение относится к способу получения нового гетероциклического соединения, конкретно 5-(3-пиридил)—

IH ЗН-пиррол(1,2-с)!-7-тиазолкарбок— сальдегида формулы

СИО

I обладающего противотромбоксановым действием.

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения нового химического соединения, обладающего выраженной антитромбоксановой активностью и низкой токсичностью.

II p u M e р 1. Добавляют в течение !О мин при температуре около

IO"С 16,4 г хлористого фосфорила к

55 см диметилформамида. Полученный раствор добавляют по капле при перемешивании в течение 25 мин при температуре около 4 С к раствору 14,4 r

5- (3-пиридил) -I Н, ÇH-пиррол (1,, 2-сЗ— тиазол в 130 см диметилформамида.

Полученный раствор перемешивают при температуре около 20 С в течение

16 ч. Появляются кристаллы. Затем добавляют к полученной суспензии

215 см з,двунормального водного раствора едкого натра. Полученный растВор выливают в 2150 см " дистиг!лированной водь! и экстрягируют 3 разя в

1800 см этилацетата. Органические экстракты соединяют, промывают 5 ряз в 2000 см дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате магния„ присоединяют 0,5 г отбеливающего угля, фильтруют и концентрирук>т досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при темпера-.уре окоп(<

60 С. Таким путем получают 13,4 г сырого продукта. Этот продукт растворяют в l?0 см кипящего зтяно>;:я. Iioлученный раствор охлаждают до температуры около 4 С в течение 2 ч. Iioявившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза всего в

20 см э этанола„ охлаждают до температуры около 4 С,, затем 3 разя в

150 cr«> окиси изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20 С в присутствии гидроокиси Kàëïÿ R таблетках.

Таким путем получают 7,4 г продукта с точкой плавления 104 С. Этот продукт соединяют с 3 г гродукта, полу7900 ченного таким же образом в другой предшествующей операции, и растворяют в 60 см кипяшего этаноля. ПолуЛ ченный раствор соединяют с 0,5 г отбеливающего угля и Фильтруют в горячем виде. Фильтрат охла>>дают до тем<> пературы около 4 С в течение ? ч.

Появившиеся кристаллы отде(>яют фильт— рованием, промывают 3 раза в 15 см э этанола, охлажденного до температуры около 4 С, и 3 раза в 75 см" окиси изопропиля, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20 С в TIpH(утствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 7,9 г 5-(3-пиридил)—

lН, 3Н-пиррол LI,2-сj-7 †тиазолкарбоксальдегида в форме светло-бежевых кристаллов с точкой плавления 104 С, Д

5-(Ç-пиридил)-!Н, ÇH-пиррол(1,2-cl fHàçoë полуяяют с. ÷åäóþùèì образом

Смесь 36,9 r 5- 13-пиридил) -IH, 25

ЗН-пиррол 11,?-c )-7-тиязолкарбоновой кислоты и 1,8 г медного порошка нагревают при температуре около 250 С в течение 3О мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры около 20 С, э затем выливают в SOO см хлористого

ЗО метилена. Полученную суспензию промывают 2 разя в 200 см двунормяльного водпого раствора идроокиси натрия и фильтруют. Органическую фазу декянтируют и промывают 3 раза в 300 см

35 дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате м,агния, добавляют

0,5 г отбелива>вще::-о угля, фильтруют и кокцентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 60"С, Таким путем получают 25,3 г сырого продукта.

Этот продукт хромятогряфируют на -;олонне диаметром 4 см, содержащей

250 г двуокиси кремния (0„063-0,2 мм) эл>юируют смеcbK> циклогексяня и этиляцетятя, .>0-50 по об>ьемям), отбирая

/ с

3 фракции 600 см . Первую <1>рякцию удав ляют и две следую(яие соеди><яют и концентрируют дос ."xB пр! поникенном давлении (?О мм p.г-..ст. .) .при -. емпера-гур o:; оло 60 0, аким пу! e:.,;,;тoäi-— чяют 21,.3 г 5-(3-пирип>л, -IН, ÇHпиррол(!.,2-с!тиязола в форме оранже:вых крис-:аллов с "очкой плавления

74ог *

5-(3-пиридил) — IH, ЗН-Il>-ppo.>!1,2-с1

7-тиязолкярбонову><> кислоту по<учак>т следующим образом.

3 )277

Смесь 18,7 г 5- (З-пиридил)-1Н, 3Н-пиррол L),2-с1-7-тиазолкарбонитрила, l 6,,3 г гидроокиси калия в таблетках и 160 см этиленгликоля нагреваз ют при перемешивании при температуре около 155 С в течение 2 ч. После

16 ч перемешивания.при температуре о около 20 С растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 ммрт.ст.) при температуре около 100 С. Остаток !О растворяют в 100 см дистиллированэ ной воды и полученный раствор доводят до величины рН около 5 присоединением водного раствора 2 н. соляной кислоты. Появившиеся кристаллы отделяют !5 фильтрованием, промывают 3 раза в

)50 см дистиллированной воды, затем

3 раза в 150 см ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) о при температуре около 20 С в присут- 20 ствии гидроокиси калия в таблетках.

Таким путем получают 17,7 г сырого продукта с точкой плавления 264 С.

Этот продукт соединяют с 1,3 г продукта, полученного таким же методом в предшествующей операции, и растворяют в смеси 650 смэ 1-бутанола и

150 см диметилформамида, предвариз тельно нагретого до температуры около 115 С. Добавляют 0,5 г отбеливаю- 30 щего угля к полученному раствору и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около о

4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промы- 35 вают 2 раза в 50 см диметилформамида, 3 раза в )50 см этанола,.3 раза в 150 см изопропанола, затем 3 раза в 150 см диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)0 о при температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках.

Таким путем получают 16,1 r продукта

d с точкой плавления 266 С. Этот продукт суспендируют в 250 смэ дистиллированной воды и перемешивают сусо пензию при температуре около 20 С в течение 2 ч. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 раз в

150 см дистиллированной воды, 3 ра- 50 за в 90 см этанола, 3 раза в 90 смэ изопропанола, затем 3 раза в 90 см з диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при

0 температуре около 100 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках.

Таким путем получают 15,5 r 5 †(3-пиридил)-)Н, ЗН-пиррол(1,2-с}-7-тиаэол900 4 карбоновой кислоты в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 266 С.

5-(3-пиридил) †)Н, ЗН-пиррол!1,2 — ф

7-тиазолкарбонитрил получают следующим образом.

Суспензию 403 г М -4-никотиноилтиазолидинкарбоновой кислоты в смеси

1350 см 2-хлоракрилонитрила и

1750 см-э уксусного ангидрида нагревают при 90 С в течение 2 ч 40 мин.

3а этот период наблюдают прохождение через прозрачную однородную фазу в течение 30 мин, сопровождаемое осаждением через 10 мин. После охлаждения до температуры около 4 С в течение 16 ч появившиеся кристаллы отде ляют фильтрованием, промывают 2 раза в 200 см уксусного ангидрида, 3 ра з за в 300 см З ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Полученный таким путем продукт суспендируют в 2400 см двунормального водного раствора гидроокиси натрия.

После перемешивания при температуре около 20 С в течение 1 ч 30 мин появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 4 раза в 1250 см дистиллированной воды, 3 раза в

1200 см этанола, 3 раза в 900 см диэтилового простогэ эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках.

Таким путем получают 159,7 r 5-(3-пиридил )-1H, 3Н-пиррол (),2-с) -7- тиазолкарбонитрила в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления

170 С.

N-никотиноил-4-тиазолидинкарбоновую кислоту получают следующим образом.

К раствору 400 r 5-тиазолидинкар— боновой кислоты и 613 г триэтиламина в 4500 см хлороформа добавляют в течсние 1 ч при температуре 30-52 С

534 r хлоргидрата хлористого никотиноила. Полученный раствор нагревают при температуре около 64 С в течение

4 ч. После перемешивания при температуре около 20 С в течение !6 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза в 1500 смз хлороформа, затем 3 раза в 1500 см диэтилового простого эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст ) 77900 6

0,025 см исследуемого продукта, з растворенного в том же буфере. После предварительной инкубации в течение

10 мин при 37 С добавляют суспензию коллагена.

Для каждой концентрации с исследуемого продукта рассчитывают различия AT, (пропускание до начала агрегирования минус пропускание во

10 время t). Рисуют кривую, дающую Тс в зависимости от с, выраженной в мг/л реакционной среды. Точке кривой АТ с f (с), ордината которой равна лТИ/2, соответствует абсцисса с= .15 = Сl, которая означает по определению концентрацию продукта, вызывающую ингибирование 50Х агрегации, вызванной коллагеном.

Токсичность.

20 Определяют дозу продукта (LD, ), яб которая при введении мышам перрорально вызывает гибель 507 их.

Получены следующие результаты.

Токсичность (мыши) LDryp мг/кг п.о.

300-900. Агрегация в коллагене (кролик) СУ 2,8 мг/л. эо

Формула изобретения

СНО отличающийся тем, что формилируют продукт формулы

Составитель B. Горин

Техред И.Попович

Редактор Е. Копча

Корректор Е. Рошко

Заказ 6766/60

Тираж 379

ВНИИПИ Государственного кбмитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное. Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 12 при температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках.

Таким путем получают 403 г "J--никотиноил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в форме белых кристаллов с точкой плавления 190 С.

Формакологическое испытание. Описание тестов.

Изучение ин витро ингибирования тромбоционой агрегации, вызванной коллагеном.

Агрегирование тромбоцитов богатой тромбоцитами плазмы кролика, вызванное суспензией коллагена при 37 С при перемешивании, измеряется по увеличению светопропускания через смесь.

Свежую и цитратированную кровь кролика центрифугируют при IOO G в течение 20 мин при температуре 15"С.

Таким образом получают обогащенную тромбоцитами плазму (Р R Р), которая содержит минимально 500000 тромбоцитов/мм з

Вводят 0,2 см 3 P R P в трубку из полистирола, содержащую силиконизированный стержень иэ мягкого железа, з и добавляют 0,25 см буфера трис-HCI

0,05 М (рН=7,4). Содержание трубки интенсивно перемешивают и инк убируют в течение 10 мин при 37 С. После этой предварительной инкубации добавляют 0,025 см суспензии коллагез на концентрации 25 мг/мл. Светопропускание P R P измеряется в агрегометре в течение 10 мин. Рассчитывают разницу Д ТМ между пропусканием плазмы до начала агрегирования и пропусканием плазмы, которое наблюдают во время t максимума пропускания кривой агрегирования.

Для изучения ингибирующей активности продукта по отношению к агрегированию тромбоцитов вызванному коллагеном, 0,025 см буфера трис1

ИС1 0,05 11 (pH 7,4) заменяют на

Способ получения 5-(3-пиридил)IН, 3Н-пиррол (I,2-c) -7-тиазолкарбоксальдегида формулы посредством смеси хлористого фосфорила и диметилформамида при темпера45 туре 0-20 С.