Способ получения оксиметилпиридинов

Авторы патента:

C07D213/02 - с тремя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИ- МЕТШ1ПИРИДИНОВ,о тличающийс я тем, что, с целью упрощения процесса, соответствующие метилпйридин'ы окисляют в водной среде кислородом воздуха в присутствии культур Sporotrichum sulfurescens АТСС 7159, Aspergiilus sclerotiorum IMI 56673, Aspergillus niger NRRL 3228,' Tiegi- mella hyalospora, Absidia. orchidis 6, Rhizopus nigricans ,7, Trichoteciuin roseum 27, Pseudomonas fluorescens при температуре 20 - 35"C, pH среды 3,0-9,5 в присутствии кислого фосфорнокислого натрия в качестве минеральной добавки.2.Способ по "П. 1,отличающ и и с я тем, что в качестве окисляющей культуры используют Sporotrichum sulfutescens АТСС 7159.3.Способ по п. 1и2,'от'личающийся тем, чТо процесс ведут при температуре 28-30''с.4.Способ по пп. 1, 2иЗ, отличающийся тe^^, что процесс ведут при рН 8,0-9,0.(Л00со со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) (51) 4 С 07 D 213 02, I!

Y !

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (д-, Рг Л 11 ф ;;„Щ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2815112/23-04 (22) 13.07.79 (46) 15.05.87. Бюл. Ф 18 (7 1) МГУ им. M.Â.Ëîìîíîñîâà (72) А.Н.Каст, Л.И.Воробьева, О.К.Шибилкина, П.Б.Терентьев, Л.В.Модянова и О.В.Мессинова (53) 547.827.07 (088.8) (56) Von А. К1еевот, Chemiker Zeitung, 1977, т. 101, с. 389.

Protiva М,, Chem Listy 195 1, т. 45, с. 20.

Чумаков Ю.И. Методы получения реактивов и препаратов, 1963 вып.7, М.: ИРЕА, с. 74. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМЕТИЛПИРИДИНОВ,о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса, соответствующие метилпиридины окисляют в водной среде кислородом воздуха в присутствии культур

Sporotrichum sulfurescens АТСС 7159, Aspergillus sclегоtiorum IMI 56673, Aspergillus niger NRRL 3228, Tiegimella hyalospora, АЪsidia. orchidis 6, Rhizopus nigricans,7, Trichotecium

roseum 27, Pseudomonas fluorescens. при температуре 20 вЂ” 35 С, рН среды

3,0-9,5 в присутствии кислого фосфорнокислого натрия в качестве минеральной добавки.

2. Способ о п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве окисляющей культуры используют Sporotrichum sulfurescens АТСС 7159.

3. Способ по и. 1 и 2, о т л ивЂ” ч а ю шийся тем, что процесс ведут при температуре 28-30 С.

4. Способ по пп. f 2 и 3, о тл и ч а ю шийся тем, что процесс ведут при рН 8,0-9,0 °

1 803369

Изобретение относится к органической химии, конкретно к усовершенствованному способу получения оксиметилпиридинов, являющихся физиологически активными соединениями и представляю-5 щими интерес для медицинской промышленности. 1

Известен способ получения 3-оксиметилпиридинов путем окислительного аммонолиза 3-метилпиридина с после- 10 дующим восстановлением образующегося нитрила никотиновой кислоты над палладием на угле до 3-аминометилпиридина, при диазотировании которого и разложении образующегося ди:азосоединения получается 3-оксиметилпиридин с выходом 70-80%.

Этот способ имеет недостатки,связанные с его многостадийностью, использованием дорогих и агрессивных агентов (Рй, H O ) и является малоудобным для промышленности, Наиболее близким.по технической сущности к описываемому является способ получения изомерных оксиметилпиридинов путем восстановления эфиров пиридинкарбоновых кислот алюмогидридом лития в среде абсолютного эфира.

Однако указанный способ требует предварительного получения исходных пиридинкарбоновых эфиров окислением, перманганатом калия соответствующих метилпиридинов.

Кроме того, использование дорого- 35 го и огнеопасного реагента вЂ” алюмогидрида лития вЂ” делает способ неудобным для промышленности. условия проведения процесса позволят значительно сократить количество стадий и повысить выход целевых продуктов. Выходы целевых продуктов, считая на исходный алкилпиридин, приведены в таблице.

Целевые продукты

Способ предла- протогаемый тип

3-Оксиметилпиридин

42,7 28

2-Оксиметилпиридин

42,7

4-Оксиметилпиридин

44,4

2-Метил-6-оксиме42

86,7

3-Метил-6-оксиметилпиридин

45,3 52 (3 стадии) 2-Метил-5-оксиметилпиридин

40,6

40 (З.стадии) 4-Метил-5-оксиметилпиридин

81,7 51

Целью изобретения является упрощение процесса получения оксиметилпиридинов.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения оксиметилпиридинов окислением соответствующих метилпиридинов в водной среде кислородом воздуха в присутствии культур Яporotrichum sulfurescens

АТСС 7159, Асретя 11из sclегоtiorum ПП 56673, Aspergillus niger

NRRL 3228, Tiegimella hyalospora, Absidia orchidis 6, Rhizopus nigricans 7 Trichotecium roseum 27, Pseudomonas fluorescens при температуре 20-35 С, рН среды 3,0-9,5 в присутствии фосфорнокислого натрия как минеральной добавки. Предпочтительной температурой процесса является 28-30 С и рН 8,0-9,0. Указанные о

Пример 1. 3-Оксиметилпиридин.

Культуру Sporotrichum sulfurescens

АТСС 7159 выращивают на качалке при

28-30 С в конических колбах на 800 мл, о содержащих по 250 мл среды состава, г/л: кукурузный экстракт 10, пептон

10, глюкоза 10, вода водопроводная, рН среды 5,0. Среду стернлизуют при

0,5 атм 30 мин. Исходный 3-метилпирндин добавляют стерильно одновременно с 5% инокулята в концентрации

10 мг/л, Мицелий 3-4-суточной культуры отделяют на бумажных фильтрах и нестерильно вносят в колбы с 250 мл водного раствора исходного 3-метилпиридина следующего состава: 0,1 н. раствор кислого фосфорнокислого нат1 рия, доведенный до рН 8,0-9,0 кон803369 4

Аналогично примеру 1 из 9 мг

4-метилпиридина получают 4 мг (44,4%)

4-оксиметилпиридина. R< на силуфоле

0,3, R свидетеля 0,3, R на окиси алюминия (хлороформ/метанол 20: 1)

0,6, Ry свидетеля 0,6. Масс-спектр:

M+ 109(97), 108(100), 80(63), 78(18), 53(35), 51(24). Пикрат плавится при

161 вЂ 1 С. По литературным данным о т.пл. 162 .С. он не дает депрессии температуры плавления с заведомым образцом.

Пример 4. 2-Метил-6-оксиметидпиридин.

Аналогично примеру 1 из 18,6 мг

2,6-диметилпиридина получают 15,6 мг (86,7X) .2-метил-6-оксиметилпиридина в виде густого масла. R на силуфоле 0,4, Rg свидетеля 0,4. Масс20 спектр: M+ 123(53, 122/ 100), 108(15), 94(85),93(50),92(45),78(21),66(45), 65 (50) . Пикрат плавится при 30-131 С. л Политературнымданным, т.пл. 130вЂ” о

131 С. Пикрат не дает депрессии темпе25. ратур плавления с заведомым образцом.

° центрированным раствором едкого нат ра, 3-метилпиридин в концентрации

10 мг/л. Культивирование ведут на качалке.24 ч при 28-30 С. Иицелий отделяют на бумажных фильтрах.Фильт рат подкисляют концентрированной сер ной кислотой до рН 2 и упаривают в вакууме при 50 С 1/10 объема. Упаренную культуральную жидкость доводят до рН 9, добавляя 40%=ный раствор едкого натра и экстрагируют в жидкостном экстракторе горячим хлороформом в течение 12 ч (экстрагиро вать можно и неупаренную культураль ную жидкость). Хлороформенный экстракт упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в небольшом количестве метанола. Метальный раствор хроматографируют препаративно на силикагеле Silufol UV-254 в сис° теме хлороформ вЂ” метанол 20:3. Полосу с R, равной R> свидетеля, вы резают и элюируют метанолом. Метано упаривают в вакууме и из 9 мг 3-ме тилпиридина получают 3,86 мг (42,7%)

3-оксиметилпиридина в виде густого масла. Rg на силуфоле 0,3, R 3-оксиметилпиридина вЂ” образца заведомого строения вЂ” 0,3.

Масс-спектр: M+ 109(59), 108(100),30

80(98,8), 78(20), 53(79), 51(57).

Здесь и далее даны m/e (интенсивность в % от максимального). Время удерживания 5,25 мин, время удерживания свидетеля 5,20 мин. Хромато-массспектральный анализ проводили на приборе Varian MAT-111 в режиме проо граммирования 20 в мин. Пикрат плавится при 162-163 С..По литературным о данным пикрат плавится при 162 вЂ” 40

162,7 С. Соединение не дает депрессии температуры плавления с заведомым образцом.

Пример 2. 2-Оксиметилпиридин. 45

Аналогично примеру 1 из 9 мг

2-метилпиридина получают 3,85 мг (42,7X) 2-оксиметилпиридина в виде густого масла, R< на силуфоле 0,4, Ry свидетеля 0,4. Масс-спектр: М+

109(95), 108(100), 80(20), 78(18), 53(34), 51(24). Пикрат плавится при

158-160 С. По литературным данным о пикрат плавится при 157-158 С. Пикрат не дает депрессии температуры плавления с заведомым образцом.

Пример 3. 4-Оксиметилпиридин, Пример 5. 2-Метил-5-оксиметилпиридин.

В условиях примера 1 иэ 18,6 мг

2, 5-диметилпиридина получают 6, 12 мг,, (40,6X) 2-метил-5-оксиметилпиридина.

R на силуфоле 0,4. Пикрат плавится при 158-160 С.

Найдено, X: С 44,76, Н 3,58, C) Н„ 1,0, Вычислено, % . С 44,32, Н 3,43.

Масс-спектр: М+ 123(68), 122(100), 108(1), 94(61), 93(21), 92(22), 78(7), 66(60), 65(35). IIMP-спектр: синглет 9с 4 2,37 м.д., синглет сн р 4,46 M ä., синглет Он р 5, 76

5, 76 м,д., дублет 6 > =6, 96 (I p g

8 гц), дублет дублетов b öó. 7,50 м.д. (I yy 8 мг, Igg 2 гц), дублет З

8, 16 (Iyg 2 гц), соотношение интенсивностей пиков равно 3:2:1:1:1:1 соответственно. Спектр снят для 10%ного раствора в СС14, стандарт - ТМС.

Пример 6. 3-Метил-6- оксиметилпиридин.

В условиях примера 1 из 18,8 мг

2,5-диметилпиридина получают 6,82 мг (45,3X) 3-метил-6-оксиметилпиридина. Ry на силуфоле 0,5. Пикрат плавится при 170-173 С. По литературным о данным панкрат плавится при 171-172 С.

Найдено, Ж: .С 44,42, Н 3,50.

13 И 4

803369

Вычислено, : С 44,32, Н 3,43.

Масс-спектр: М 123(57), 122(100), 108(6), 94(61), 93(19), 92(2t),78(2), 66(8), 65(14). ПМР-спектр:синглет

5 сн, 2,20 м.д., синглет 1г,, 4,56 м.д., синглет Fp> 5,26 м.д,, дублет S<@ 7,20 м.д. (I p y 8 гц), дублет дуЬлетов E>g 7,40 м.д. (Ió р

8 гц, Ig 2 гц), дублет 8gg 8,18 (I+ и 2 гц) . Соотношение интенсив1О ностей пиков равно: 3:2: 1: 1: 1: 1.

Спектр снят для 10%-ного раствора в СС14, стандаРт ТМС.

П р и м.е р 7. 4-Метил-5-оксометилпиридин.

Аналогично примеру 1 из 18,6мг

3,4-диметилпиридина получают 14,6 мг (8 1,7 ) 4-метил-5-оксиметилпиридина в виде густого масла. Rg на силуфоле 0,5. Пикрат, плавится при 156вЂ”

158 С.

Найдено, 7: С 44,59, H 3,64.

С„Н

Вычислено, : С 44,32, Н 3,43.

Масс-спектр: М 123(100), 122(53), 108(10), 94(47), 93(18), 92(10), 78(17), бб(9), 65(15). IINP-спектр: синглет сц у 2,20 м.д., синглет

3сн,р 4,51 м.д., синглет Fsq p

5,83 м.д., дублет RH р 6,96 м.д. (Ig

4 гц), дублет Egg 8,18 м.д. (Ig p

4 гц), синглет Ен 8,28 м.д. Соотношение интенсивностей пиков равно

3:2:i:i:1:1 соответственно. Спектр снят для 107-.ного раствора в четырех- 35 хлористом углероде, стандарт TNC внутренний.

Пример 8. 3-Оксиметилпиридин, Аналогично примеру 1 используя 40 культуру Tiegimella hyalospora, из 9 мг 3-метилпиридина получают

0,2 мг (2,2X) 3-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в 45 примере 1.

Пример 9, 2-Оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 8 и 9 мг 2метилпиридина получают 0,2 мг (2,27)

2-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 2.

Пример ридин, Аналогично примеру 8 из 9 мг 4-метилпиридина получают 0,22 мг (2,2X) 55

10. 4-Оксиметилпи6

4-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 3.

Пример 11. 2-Метил-6-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 8 из 18 6 мг

2,6-диметилпиридина получают 0,4 мг (2,1X) 2-метил-б-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4.

Пример 12. 2-Метил-5-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 8 из 18,6 мг

2,5-диметилпиридина получают 0,38 мг (2X) 2-метил-5-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5.

Пример 13. 3-Метил-6-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 8 из 18,6 мг

2,5-диметилпиридина получают 0,35 мг (1,9X) З-метил-б-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 6.

Пример 14. 4-Метил-5-окси-. метилпиридин.

Аналогично примеру .8 из 18,6 мг

3,4-диметилпиридина получают 0,3 мг (1,6X) 4-метил-5-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 7.

Пример 15. 3-Оксиметилпи- . ридин.

Аналогично примеру 1, используя культуру Absidia orchidis 6, из 9 мг

3-метилпиридина получают 0,4 мг (2,27) 3-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.

Пример 16. 2-Оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 15 .из 9 мг 2-метилпиридина получают 0,35 мг (2,5X)

2-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 2.

Пример 17. 4-Оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 15 из 9 мг

4-метилпиридина получают 0,39 мг (2,37) 4-оксиметилпиридина.

803369

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 3.

Пример 18. 2-Метил-6-оксиметилпиридин, 5

Аналогично примеру 15 из 18,6 мг

2,6-диметилпиридина получают 0,5мг (2,7%) 2-метил-б-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в при- 10 мере 4.

Пример 19. 2-Метил-5-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 15 из 18,6 мг .2,5-диметилпиридина получают О, 37 мг 15 (2,0%) 2-метил-5-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5.

Пример 20. 3-Метил-6-окси- 20 метилпиридин.

Аналогично примеру 15 из 18,6 мг

2,5-диметилпиридина получают 0,43 г (2, 1X) З-метил-б-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны кон- 25 стантам образца, полученного в примере 6.

Пример 21. 4-Метил-5-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру- 15 из 18,6 мг 30

3,4-диметилпиридина получают 0,42 мг (2,2X) 4-метил-5-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны констан" там образца, полученного в примере 7.

Пример 22. 3-Оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 1, используя культуру Rhiropus nigricans 7, из

9 мг 3-метилпиридина получают О, Iмг (1,1X) З-оксиметилпиридина. 40

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.

Приме р ридин.

Аналогично примеру 22 из 9 мг

2-метилпиридина получают О, 15 мг (1,6%) 2-оксиметилпиридина. Констан-. ты соединения идентичны константам образца, полученного в примере 2. 50

Пример 24. 4»0ксиметилпиридин, Аналогично примеру 22 из 9 мг

4-метилпиридина получают 0,13 мг (1,4X) 4-оксиметилпиридина. 55

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 3.

23. 2-Оксиметилпи45

Пример 25. 2-Метил-6-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 22 из 18,6 мг

2,6-диметилпиридина получают 0,3 мг (1,6X) 2-метил-б-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4.

Пример 26. 2-Метил-5-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 22 из 18,6 мг

2,5-диметилпиридина получают О, 28 мг (1,5%) 2-метил-5-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны констанФам образца, полученного в примере 5.

Пример 27. 3-Метил-6-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 22 из 18,6 мг

2,5-диметилпиридина получают 0,32 мг (1,72X) 3 вЂ мет-б-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 6.

Пример 28. 4-Метил-5-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 22 из 18,6 мг

3,4-диметилпиридина получают 0>4 мг (2, 12X) 4-метил-5-оксиметилпиридина, Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 7.

Пример 29. 3-Оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 1, используя культуру Trichotecium roseum 27, из 9 мг 3-метилпиридина получают

О, 09 мг 3-оксиметилпиридина (1%) .

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере

Пример 30, 2-Оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 29 из 9 мг

2-метилпиридина получают О, 15 мг (1,6X) 2-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 2.

Пример 31. 4-Оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 29 из 9 мг

4-метилпиридина получают 0,085 мг (0,95X) 4-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 3.

Пример 32. 2-Метил-6-оксиметилпиридин.

Аналогичнб примеру 29 из 18,6 мг

2,6-диметилпиридина получают 1,2 мг

35. 4-Метил-5-окси9 80336 (0,65%) 2-метил-б-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4.

Пример 33. 2-Метил-5-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 29 из 18,6 мг

2,5-диметилпиридина получают 1,4 мг (0,75X) 2-метил-5-оксиметилпиридина, Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5.

Пример 34. 3-Метил-6-оксиметилпиридин. f5

Аналогично примеру 29 из 18,6 мг

2,5-диметилпиридина получают 1,35 мг (0,73%) З-метил-б-оксиметилпиридина.

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в при- 20 мере 6.

Пример метилпиридин.

Аналогично примеру 29 из 18,6 мг

3,4-диметилпиридина получают 1,4 мг

4-метил-5-оксиметилпиридина (0,75X).

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 7.

Пример 36. 3-Оксиметилпиридин.

Культуру Aspergillus sclегоtiorum IMI,56673 выращивают на среде состава, г/л: соевая мука 20, глюкоза 40, натрий хлористый 5, калий 35 фосфорнокислый двузамещенный 20, дрожжевой экстракт 5, вода водопроводная, рН среды 5,0-6,0. Условия стерилизации среды, выращивания культуры, получения и выделения продукта реакции аналогичны условиям, описанным .в примере 1.

Таким образом из 9 мг 3-метилпиридина получают О, 12 мг 3-оксиметилпиридина (1,33%). Константы соединения идентичны константам образца,полученного в примере 1.

Пример 37. 2-Оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 36 из 9 мг 2-метилпиридина получают 0 11 мг 2-оксиметилпиридина (1,22X). Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 2.

Пример 38. 4-Оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 37 из 9 мг

4-метилпиридина получают 1,2 мг 49 10

-оксиметилпиридина (1,33X).Êîíñòàíты соединения идентичны константам образца,,полученного в примере 3.

Пример 39 ° 2-Метил-6-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 37 из 18,6 мг

2,6-диметилпиридина получают 1,8 мг

2-метил-6-оксиметилпиридина (0,98%).

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4.

Пример 40. 2-Метил-5-окси- метилпиридин.

Аналогично примеру 37 из 18,6 мг

2,5-диметилпиридина получают 2,0 мг

2-метил-5-оксиметилпиридина (1,07%).

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5.

Пример 41. 3-Метил-6-оксиметилпиридин. . Аналогично примеру 37 из 18,6 мг .2,5-диметилпиридина получают 1,5 мг

3-метил-6-оксиметилпиридина (0,81%) .

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 6.

Пример 42. 4-Метил-5-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 37 из 18,6 мг

3,4-диметилпиридина получают 1,95 мг

4-метил-5-оксиметилпиридина (1,05%).

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 7.

Пример 43. 3-Оксиметилпиридин.

Культуру Aspergillus niger NRRL

3228 выращивают на среде состава, г/л: глюкоза 20, гидролизат казеина 1 0 глютаминовая кислота 0 5 дрожжевой экстракт 0,5, калий фосфорнокислый однозамещенный 1,5, NgS0 7 Н О 1,5, азотнокислый аммоний 1,0, кукурузный экстракт 1,0, вода водопроводная, рН среды 6,8.

Условия стерилизации среды, выращивания культуры, получения и выделения 3-оксиметилпиридина аналогичны описанным в примере 1.

Таким образом, из 9 мг 3-метилпиридина получают О, 15 мг (1,66X)

3-оксиметилпиридина. Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 1.

Пример 44. 2-Оксиметилпиридин.

803369

Аналогично примеру 43 из 9 мг 2-метилпиридина получают 0,12 мг 2-оксиметилпиридина (1,347.). Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 2.

Пример 45. 4-Оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 43 из 9 мг 4-метилпиридина получают О, 10 мг 4-оксиметилпиридина (1,11X). Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 3.

Пример 46. 2-Метил-6-оксиметилпиридин., Аналогично примеру 43 из 18,6 мг

2,6-диметилпиридина получают 0,18 мг

2-метил-6-оксиметилпиридина (0,987).

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 4.

Пример 47. 2-Метил-5-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 43 иэ 18,6 мг

2,5-диметилпиридина получают О, 22 мг

2-метил-5-оксиметилпиридина (1,187).

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5.

Пример 48. 3-Метил-6-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 43 из 18,6 мг

2,5-диметилпиридина получают 0,20 мг

3-метил-6-оксиметилпиридина (1,07X) °

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 6 °

Пример 49. 4-Метил-5-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 43 из 18,6 мг

3, 4-диметилпиридина получают О, 17 мг

4-метил-5-оксиметилпиридина (0,927).

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 7.

Пример 50. 3-Оксиметилпиридин.

Культуру Pseudomonas fluorescens выращивают на среде состава, г/л: калий фосфорнокислый однозамещенный

10, калий фосфорнокислый двузамещенный 10, нафталин 10, вода водопроводная, рН среды 7,0.

Среду стерилизуют при 1 атм 20 мин без нафталина. Нестерильный нафталин добавляют стерильно после стерилизации. Культуру выращивают на качалке при 28-30 С в колбах, на 800 мп, со;, о держащих по 100 мл среды в каждой, в течение 3-4 суток. Затем нафталин отфильтровывают через бумажный фильтр, клетки отделяют от культуральной жидкости центрифугированием при.

6000 об/мин и нестерильно вносят в колбы со 100 мл водного раствора ис.вЂ” ходного 3-метилпиридина состава, описанного в примере 1. Получение и выделение 3-оксиметилпиридина проводят

f0 аналогично описанному в примере 1;

Таким образом.из 9 мг 3-метилпиридина получают 0,5 мг 3-оксиметилпиридина (5,517).. Константы соедине15 ния йдентичны константам образца, полученного в примере 1.

Пример 51. 2-Оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 50 из 9 мг

20 2-метилпиридина получают 0,52 мг 2-оксиметилпиридина (5,87). Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 2.

25 Пример 52 ° 4 вЂ” Оксиметилпиридин, Аналогично примеру 50 из 9 мг

4-метилпиридина получают 0,49 мг 4-оксиметилпиридина (5,457).

30 Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 3.

П р и м .е р 53. 2-Метил-6-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 50 из 18,6 мг

2,6-диметилпиридина получают 0,8 мг

2-метил-6-оксиметилпиридина (4,3X) . .Константы соединения идентичны константам образца, полученного в при40 мере 4.

Пример 54. 2-Метил-5-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 50 из 18,6 мг

45 2,5-диметилпиридина получают 0,88 мг

2-метил-5-оксиметилпиридина (4,8X) .

Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 5.

Пример 55. 3-Метил-6-оксиметилпиридин.

Аналогично примеру 50 из 18,6 мг

2,5-диметилпиридина получают 0,9 мг

3-метил-5-оксиметилпиридина (4,83X).

55 Константы соединения идентичны константам образца, полученного в примере 6 .

Пример, 56. 4-Метил-5-окси- метилпиридин.

Редактор О.Филиппова Техред Л.Сердюкова

Корректор А.Тяско

Заказ 1909/2 Тираж 372

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4.

13 803369 !4

Аналогично примеру 50 из 18,6 мг Константы соединения идентичны кон3,4-диметилпиридина получают 0,78 мг стантам образца, полученного в при4-метил-5-оксиметилпиридина (4,2X) . мере 7.

Способ выделения легких пиридиновых оснований // 785308

Способ выделения легких пиридиновых оснований // 664961

Способ получения пиридинкарбоновых кислот // 568642

Способ получения производных 2-оксиметилз-3-окси-6-/1-окси2 аминоэтилпиридина или их солей // 519130

Способ получения ариламинопиридина // 508188

Способ получения производных 5-бензил-3-оксипиридина // 503861

Способ получения -оксидов -адамантиламидов пиридинкарбоновых кислот // 498297

Способ получения n-алкилпроизводных третичных циклических аминов // 429056

Патент 162848 // 162848

Производные имидазопиридина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении гистамина (h1) // 2114845

Изобретение относится к имидазопиридинам, в частности к некоторым производным 4-замещенным-1-/2-метилимидазо [4,5-с]пирид-1-ил/-бензола и алкилбензола

Замещенные производные циклогексана // 2126378

Моносульфат азапептидного производного и содержащая его фармацевтическая композиция, ингибирующая вич-протеазу // 2186070

Производные бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов, способ их получения (варианты) и применение их в качестве веществ, проявляющих антибактериальную и антивирусную активность // 2323928

Изобретение относится к новым производным бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1) где X - липофильным анион, выбранный из группы: трииодид I3, иодат IO3, перхлорат ClO4; Y - линейная или разветвленная алкиленовая группа, содержащая от 4 до 18 атомов углерода; R - линейная или разветвленная алкильная, циклоалкильная или арилалкильная группа, содержащая от 5 до 18 атомов углерода, к способам их получения и применению их в качестве веществ, проявляющих антибактериальную и антивирусную активность

Способ получения бис(4-алкиламинопиридиний-1)алканов // 2332402

Изобретение относится к способу получения бис(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы I где R1 - линейные или разветвленные алкильные, циклоалкильные или арилалкильные группы, содержащие от 4 до 18 атомов углерода, лучше от 8 до 12 атомов углерода, а оптимально - нормальный октил, R2 - линейные или разветвленные алкиленовые группы, содержащие от 4 до 18 атомов углерода, лучше от 8 до 14 атомов углерода, а оптимально - 1,10-декандиил, X1, X 2 - галогенанионы (одинаковые или разные): фторид-, хлорид-, бромид-, иодиданионы, а оптимально - хлориданионы, взаимодейвием 4-алкиламинопиридина формула II с дизамещенными алкиленами формулы III в растворителе при повышенной температуре при мольном соотношении соединения формулы II к соединению формулы III, составляющем 2:1 соответственно, в котором процесс ведут в бескислородной среде, а в качестве растворителя берут уксусную кислоту или ее смесь с водой, при этом соединение формулы II обрабатывают соединением формулы III постепенно - непрерывно или порциями, обеспечивая протекание реакции в температурных пределах от 90 до 130°С, а оптимально от 100 до 105°С

Способ получения сульфата атазанавира // 2385325

Изобретение относится к способу получения ингибитора ВИЧ-протеазы сульфата атазанавира в виде кристаллов Формы А, который включает взаимодействие раствора свободного основания атазанавира в органическом растворителе, в котором сульфат атазанавира практически не растворяется, при температуре от 35°С до 55°С с первой порцией концентрированной серной кислоты в количестве, достаточном для реакции с менее, чем примерно 15 вес.% свободного основания атазанавира, добавление зародышей кристаллов Формы А сульфата атазанавира к реакционной смеси в качестве кристаллов сульфата атазанавира, добавление дополнительного количества концентрированной серной кислоты в несколько стадий, где кислота добавляется со все возрастающей скоростью, с образованием кристаллов сульфата атазанавира и сушку сульфата атазанавира с образованием кристаллов Формы А

Циклопропилпиперидиновые ингибиторы транспортера глицина // 2387644

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где R2 выбирается из группы, состоящей из (1) фенила, который является замещенным R2a , R2b и R2c, (2) фуранил, (3) С3-6 циклоалкила; R2a, R2b и R2c являются независимо выбранными из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) -C1-6алкила, который является незамещенным или замещенным (а) 1-6 атомами галогена, (4) -NR10 R11, где R10 и R11 являются водородом; R3 представляет собой C1-6алкил или С3-6циклоалкил, который является независимо незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена; R4 и R5 являются водородом и m равно нулю, R2 присоединяется непосредственно к карбонилу и к его фармацевтически приемлемым солям

2,6-диазидо-3,5-дицианопиридин и способ его получения // 2423350

Изобретение относится к 2,6-диазидо-3,5-дицианопиридину формулы (I) ,а также к способу его получения, который включает взаимодействие хлорзамещенного производного 3,5-дицианопиридина с азидирующим агентом в среде водного ацетона с последующим выделением целевого продукта

Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида // 2429230

Изобретение относится к органической химии и фармакологии, а именно к способу получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида (МБИ), который используется в качестве субстанции лекарственных средств, включающему взаимодействие изоникотиновой кислоты с бензиламином при температуре 160-185°С и мольном соотношении 1,0:1,2 и алкилирование полученного бензиламида изоникотиновой кислоты йодистым метилом при 40-50°С и мольном соотношении 1,0:1,2

Производное пиримидина в качестве ингибитора pi3k и его применение // 2448109

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям