Способ получения 3-(3-пиридил)- 1 @ ,3 @ -пиррол (1,2- @ )- 7-тиазолкарбонилнитрила

 

Изобретение касается Конденсированных гетероциклических соединений, в частности 3-(3 пиридил)-1Н,ЗН-пиррол 1,2-е J-7-тиазолкарбонилнитрила (ТН), которьгй проявЯяет антиагрегатноё действие по отношению к, трсмоцитам и может быть использован в мечдицине. Для выявления активности у соединений указанного класса был получен новый ТН из 2-хлоракрилонитрила и 3-формил-2-(3-пиридил)-4-диазолидинкарбоновой кислоты в среде уксусного ангидрида при 110-117 С, ТН имеет т.пл. . Испытания ТН показывают, что он тормозит агрегацик тромбоцитов, вызванную PAF- Acether, и имеет невысокую токсичность , больпгую 900 мг/кг живой массы.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИ ЕСНИХ

РЕСА ЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

OBH(AHHE H306PETEHHR (21) 3799806/23-04 (62) 3692013/23-04 (22) 17. 10, 84 (23) 12.01.84 (31) 8300453 (32) 13.01.83 (33) FR (46) 15.01.87. Бюл, Р 2 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Луи Фабр, Даниель Фарж, Клод Жамес и Даниель Лаве (FR). (53) 547.789.1.07(088.8) (56) Born С.Ч.R. и сотр., I.Phys1oi, 168, 178, 1963, (54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(3-ПИРИДИЛ)1Н, ЗН-IIHPPOJI (1, 2, -CJ -7-THA30$fKAPBOНИЛНИТРИЛА

Л0„, 1284459 А 3 5П 4 С 07 D 513/04 С 07 Р 213/02 (57) Изобретение касается конденсиро. ванных гетероциклических соединений, в частности 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пиррол (1,2-с)-7-тиазолкарбонилнитрила (ТН), который проявЯяет антиагрегатное действие по отношению q тромоцитам и может быть использован в ме. дицине. Для выявления активности у соединений указанного класса был получен новый ТН из 2-хлоракрилонит" рила и 3-формил-2"(3-пиридил)«4-диазолидинкарбоновой кислоты в среде уксусного ангидрида при 110-117 С, ТН имеет т.пл. 117 С; Испытания ТН показывают, что он тормозит агрегацию,тромбоцитов, вызванную PAF"

Acether, и имеет. невысокую токсичность, большую 900 мг/кг живой массы.

1?8445

N S регяции,, Изобретение относится к получению новых производных IH,3H-пиррол (1,2-c ) тиазола, я именно 3-(3-пиридил)-1Н>ЗН-пиррол (1,2-с)-7-тиазолкарбонитрила формулы 5 обладающего антиагре гатной активностью, Целью изобретения является полую чение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Способ осуществляют следую(ци»1 образом.

Пример. Смесь из 249,4 г 20

3-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты, 457 г 2-хлоракрилонитрила н 0,2 r гидрохинона в

1760 смз уксусного ангидрида нагревают при 110-117(С в течение 70 мин. 25

Затем выпаривают растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 50-80 С. Остаток помещают в 400 см дистиллированной воды; полученную суспензию доводят до 30 величины рН близкой к 10 добавлением водного 5 н. раствора едкого натрия, затем экстрагируют 4 раза 2500 см хлористого метилена. Органические экстракты соединяют, промывают 3 ра- 35 за 1500 см дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате магния, присоединяют 0,5 r отбеливающего угдя, Фильтруют и концентрируют . досуха при понижен»»ом давлении 40 (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 40 С. Полученный остаток растворя»от в смеси из 250 см этилацетата и 560 см водного раствора 1,8 н. соляной кислоты. Органи- .45 ческую фазу отделяют декантацией и экстрагируют 2 раза при помощи

200 см дистиллированной воды. Вод. ные экстракты соединяют, промывают

5 раэ 500 см зтилацетата, добавля- 50 ют 0,5 r отбеливаю»цего угчя и фильтруют, Фильтрат доводят до величины рН 10 присоединением водного 10 и. раствора едкого натрия при температуре около 4 С, затеи зкстрагируют

3 раза 650 смз этилацетата. Органические . I»ñòðàêòb» соединяя»т, промыва ют 3 раза 450 см дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате

9 2 магния, присоединяют 0,5 г отбеливаю»11сго угля, фильтрук>т и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,; 2,7 кПа) при температуре около 40 С. Таким образом получают 71,2 r сырого продукта. Этот продукт растворяют в

150 см 2-пропанола кипящего, в полученный раствор добавляют 0,5 г отбеливающего угля, затем фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают до температуры около 4 С

4 в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 30 см 2-пропанола, охлажденного до температуры около

44С, 3 раза 60 см окиси изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 ми рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около ?0(»С в присутствии едкого калия в таблетках. Таким образом получают 44 г 3-(3-пиридил)1Н,ЗН-пиррол (1,2-с1-7-тиазолкарбонитрила I(форме кристаллов цвета

oxpb» с точкой плавления 117 0.

Х. Описание используемых тестов. а) Исследование в пробирке торможенил ягрегации тромбоцитов, вызван" ной PAF-Acether (1-о-октадецил-2-о ацетил-nS-З-глицерофосфорилхолин).

Лгрегацию тромбоцитов плазмы, богатой тромбоцитами, у кролика, вызванную PAF-Acether при 374С при перемешивании, измеряют передачей света через смесь.

Пимоннокислую и свежую кровь кролика центрифугируют при 100 С в течение 20 иин при 15(С. Таким образом получают плазму, богатую тромбоцитами, которая содержит минимально

500000 тромбоцитов/ммз .

Вводят 0,2 см полученной плазмы в пробирку из полистирола, содержа1»»ую стержень из мягкого железа, покрытого силиконом, и добавляют

0,025 см 0,05 11 буферного раствора трис-HCI (рН7,4}. Смесь в пробирке переие»пивают и подвергают инкубяции »» течение 10 иин при ЗГС. После этой предварительной инкубации добавляют 0,025 си» раствора PAFAcether при 0,1 мг/л. Передачи светя плазмой измеряют в агрегяметре в течение 5 мин. Вычисляют разность ДТ1» между пер"дачей света плазмы перед началом ягрегяц»п» и передачей света е»лязиы котор-. 1Я няблюл(ял 1(ь за Вре ия макс»му(»а пер(»дя 11» I»я кр» 1»ой аг4459

Пример

Агре гация при PAF-Acether (кролик

С1 (мг/л) ToKcHчность (мышь) И sa (мг/кг, через рот) ) 900

f0 Способ получения 3-(3-пиридил)1Н,ЗН-пиррол (1,2-с)-7-тиаэолкарбо, нилнитрила формулы

CN

t5 у

Ф отличающийся тем, что

2-хлоракрилонитрил подвергают взаимодействию с 3-формил-2-(3-пиридил)3-тиаэояидинкарбоновой кислотой формулы соон

ОНО

25 в среде уксусного ангидрида при

110-117 С.

Редактор А. Лежнина Техред Н.Глущенко

Корректор F.. Сирохман

Заказ 7467/61 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Прочэводственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, уп. Проектная, 4

3 128

Для исследования тормозящей активности продукта по отношению к агрегации тромбоцитов, вызванной PAPAcether, заменяют 0,025 см 0,05 М . буферного раствора трис-HCi (рН7,4) на 0,025 см исследуемого продукта, растворенного в том же буферном растворе. После !О мин предварительной инкубаций при 37 С добавляют раствор PAF-Acether.

Для каждой концентрации с исследуемого продукта вычисляют разности

АТс (передача света перед началом агрегации минус передача света во время t). Затем вычерчивают кривую зависимости АТс от с, выраженную в мг/л реакционной среды. Точка кривой ЬТсЕ (с), ордината которой равна 6TH/2, а обсцисса соответствует с-"Cf, представляет концентрацию продукта, вызывающую торможение 50Х агрегации, вызванной PAF-Acether. б) Токсичность.

0пределяют дозу продукта (DL> ), которая при введении мышам через рот вызывает смерть 507 из них.

EI. Биологические результаты.

Формула изобретения