Способ получения производных 1,6-нафтиридина в виде рацематов или энантиомеров,или их кислотно-аддитивных солей

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

А3 (Ю 4 С 07 D 471 04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГГИЙ (2!) 3936405/23-04 (22) 15.08.85 (31) Р 3431303.6; Р 3502790.8 (32) 25.08.84; 29.01.85 (33) DK (46) 07 ° 05.88. Бюл. У 17 (7l) Гедеке АГ (Западный Берлин) (72) Герхард Затцингер, Иоганнес

Гартенштейн, Карл Маннхардт, Юрген

Клейншрот, Гартмут Оссвальд, Гюнтер

Вейнгеймер и Эдгар Фричи (M) (53) 547.834,2.97(088..8) (56) Патент ФРГ У 18057149 кл; !2р 4/01, 1972. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,6-НАФТИРИДИНА В ВИДЕ РАЦЕМАТОБ ИЛИ

ЭНАНТИОМЕРОВ, ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ .(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,6-нафтиридина формулы

З Н

) 2 1 где R, — неэамещенный фенил или фе" нил, замещенный галоидом, нитро, циано, дифторметокси, дифторметйлтио, метилендиокси или трифторметилом, или незамещенный тиенил-2; R --- низший алкил или бенэил; R — водород, низший алкил или низший алкоксикарбо" нил; R4 — низший алкил; R - карбоксильная группа или бензилоксиЫарбонил, прямой или разветвленный низший алкоксикарбонил, который может быть замещен низший алкилтиогруппой, ди-низший-алкиламиноГруйпой, бензил-низшийалкиламиногруппой или пиперидиногруппой, в виде рацематов или энантиомеров, или их кислотно-аддитивных со-. лей, обладающих кальцийантагонисти" ческой активностью. Получение целевых соединений ведут из соединения формуВ Н

g где R,, R и R< имеют указанные значения; К имеет указанные значения, кроме карбоксильной группы, или его соли щелочных металлов алкилированием с последующим в случае необходимости гидрированием соединения (Е), где

Б. - бенэилоксикарбонил. Целевой продукт выделяют в виде рацематов или энантиомеров, или их кислотно-аддитивных солей. 1 табл.

1395143

Изобретение относится к области получения новых производных 1.,6-нафтиридина общей формулы

35

ОВ2 В1 где К - незамещенный фенил или фенил, замещенный галоидом, нитро, циано, дифторметокси, дифторметилтио, метилен- 15 диокси или трифторметилом, или незамещенный тиенил-2;

R — низший алкил или бензил;

R — водород, низший алкил или низший алкоксикарбонил; 20

R — - низший алкил;

R — - карбоксильная группа или

5 бенэилоксикарбонил, прямой или разветвленный низший алкоксикарбонил, который мо-25 жет быть замещен низший-алкилтиогруппой, ди-.низшийалкиламиногруппой, бензилнизший-алкиламиногруппой или пиперидиногруппой, 30 в виде рацематов или энантиомеров, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих кальций-антагонисти1еской активностью.

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценной фармакологической активностью при низкой токсичности.

Пример 1 . Сложный метиловый эфир (+)-4-(2"фторфенил)-1,4-дигид40 ро-5-изопропокси-2-метил-l, 6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

1,1 r (37 ммоль) гидрида натрия (80%-ного в парафиновом масле) суспендируют в 70 мл сухого днметилформамида и, перемешивая 1IpH комнатной температуре, каплями добавляют раствор 10 г (32 ммоль) сложного метилового эфира (+)"4-(2-фторфенил)1,4,5,6-тетрагидро-2-метил-5-оксо-

-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 100 мл диметилформамида. После прекращения выделения газа дополнительно перемешивают еще в течение

30 мин при комнатной температуре. 55

Затем добавляют 5,9 r (35 ммоль) изо" пропилисдида в. 30 мл диметилформамида, перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме и маслянистый остаток перемешивают со 100 мл воды. Получаемую светло-коричневую кристалли-. ческую массу отсасывают, промывают водой и сушат.

Сырой продукт очищают кристаллизацией из смеси 400 мл сложного этилового эфира уксусной Кислоты и 50 мл метанола. При этом продукт 0-алкилирования .в вь1сококонцентрированном. виде остается в маточном растворе, который подвергают хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в соотношении 9:1.

При этом имеющйеся еще исходные продукты отделяют полностью. В результате дальнейшей хроматографии на сили-. кагеле с использованием.толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3:1 получают чистый сложный метиловый эфир (+)-4†(2-фторфенил)-1,4-дигидро-5-изопро покси-2-метил"l,б-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (К 0,3}, После кристаллизации иэ смеси н-гексана и диизопропилового эфира получают кристаллы с т. пл. 164-165 С.

Используемый в качестве исходного продукта сложный метиловый эфир (+)-4-(2-фторфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-2-медлил-5-оксо-l,á-нафтиридин-3-, .-карбоновой кислоты получают следующим .образом.

К суспенэии 3,8 г (130 ммоль) гидрида натрия (80%-ного в парафиновом масле) .в 60 мл сухого диметилфЬрмамида каплями добавляют в атмосфере азота раствор 31,5 г (120 ммоль) сложного диметилового эфира 4-(2-ф орфе-, нил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5,"дикарбоновой кислоты в 260 мл диметилформамида. При снижении степени выделения газа перемешивают еще в течение 10 мин при комнатной темпера- . туре и затем добавляют каплями 10,0 г (120 ммоль) 8-триазина в 260 мл диме- тилформамида. Реакционную смесь наго ревают до 110 С в течение 16 ч и после охлаждения сгущают в вакууме.

Темный остаток смешивают с 600 мл ацетона, фильтруют и фильтрат сгущают под вакуумом. Сырой продукт кипя" тят вместе с 300 мл метанола, образо"

I вавшиеся после охлаждения Кристаллы фильтруют и перекристаллиэовывают иэ метанола. з .13951

Получают сложный метнловый эфир (+)-4-(2-фторфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-2-метил 5-оксо-1. 6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде слабо-бежевых кристаллов с т. пл. 315-316 С (разложение).

Пример 2. Сложный этиловый эфир (+)-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)10

-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (1).

12,5 r (33 ммоль) сложного эти« лового эфира (+)-1,4,5,6-тетрагидро-2-метил-5-оксо-4-(2-трифторметил15 фенил)-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты порциями добавляют при комнатной температуре к суспенэии 1,3 г (43 ммоль) гидрида натрия (80Ж-ного в масле) в 200 мл сухого диметилформамида. После прекращения выделения водорода перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, затем доФ бавляют 7,2 г (43 ммоль) изопропилиодида и перемешивают в течение .. 2я

3 дней при комнатной температуре.

Упаривают в вакууме, остаток смешива . ют с 500 мл воды и подвергают ультразвуковой обработке в течение 30 мин.

Выпавшие кристаллы фильтруют и сушат при 50 С.

Сырой продукт растворяют s незна. чительном количестве этилацетата и подвергают хроматография на силикагеле с использованием толуола и этил" ацетата в соотношении 3:1. Фракции со значением R<= 0,4 упаривают под вакуумом и остаток смешивают с н-гексаном до кристаллизации. Образовавшийся продукт фильтруют и перекрис" таплиэовывают иэ 60 мл н-гексана.

Получают бесцветные кристаллы с т. пл. 102-103 С.

Используемый в качестве исходного продукта сложный этиловый эфир (+)45

-.),4,5,6"тетрагидро-2-метил-5"оксо- 4-{2-трнфторметилфенил)-1,6-нафтиридин-3"карбонбвой кислотй получают сцедующим,образом., 6,0 r (0,2 ммоль) гидрида натрия (803-ного в масле) суспендируют в .100 мл сухого диметилформамида при комнатной температуре, к суспензии каплями добавляют в атмосфере азота раствор 79,2 г (0,2 моль) сложного диэтилового эфира 1,4-дигидро"2,6 -диметил-.4-(2-трифторметилфенил)пи" ридин-3,5-карбоновой кислоты в 400 мл диметилформамида. После окончания

43

4 выделения водорода перемешивают еще в течение 10 мин при комнатной температуре, затем каплями добавляют

16,2 F (0,2 моль),Я"триазина в

300 мл диметилформамида,и перемешивают о в, течение 16 ч при 110 С. После охлаждения реакционный раствор сгущают под вакуумом, остаток перемешивают с

1,5 л ацетона, нерастворенный компонент удаляют фильтрацией, раствор ацетона упаривают под вакуумом и .остаток подвергают хроматографии на силикагеле с,использованием днхлорметана и метанола в соотношении 9;1.

Фракцию со значением R = 0,45 переме1 шивают с 200 мл хлороформа и нерастворенные светло" бежевые, кристаллы удаляют фильтрацией. Далее очищают путем перекристаллиэации из этанола.

Получают бесцветные кристаллы с т. пл. 261 С.

Используемый в качестве исходного продукта сложный диэтиловый эфир

1,4"дигидро-2,6-диметил- 4-(2-трифторметилфенил)-пиридин-3,5- карбоновой кислоты получают следующим образом.

50 г (0,29.моль) 2-трифторметилбензальдегида, 76 r (0,58 моль) сложного этилового эфира ацетуксусной кислоты и 30 мл концентрированного раствора аммиака растворяют в

200 мл этанола и нагревают до кипения в течение 16 ч. Выпавший после охлаждения продукт фильтруют и дополниг тельно промывают холодным этанолом.

Получают светло-желтые кристаллы с т. пл. 142-1 43 С.

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения: сложный метиловый эфир (+)-4-(2-бромфенил)-1,4"дигидро-5-изопропокси-2-метил-1;6-нафтиридий-3-карбоновой кислоты (2}, т. пл. 201-202 С из простого диизопропилового эфира; сложный метиловый эфир (+)-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-{2-нитрофенил)-1,6-нафтиридин-3"

-карбоновой кислоты (3), т. пл. о

170 С из простого диизопропилового эфира и метанола; сложный метиловый эфир (+)-!,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4"фенил-1,6-нафтиридин-3-карболовой кислоты (4), т. пл. 132-133 С из н-гексана; сложный метиловый эфир (+)-4†(3-хлор-2-фторфенил)"1,4-дигилро5-изопропокси-2-метил-1,6-нафтири5 дин-3 "карбоновой кислоты (5), т. пл. 166-167 С из н-гексана; и сложный метиловый эфир (+)-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(3"иитрофенил)-1,6-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (6), т. пл. 174о

175 С из н-гексана; сложный метиловый эфир (+)-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4", "(2-трифторметилфенил)-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (7), т. пл.

199-200 С из простого диизопропиловоо, го эфира; сложный метиловый эфир (+)-4-(2"хлор-б-фторфенил)-1,4-дигидро-5-изопропокси"2"метил-l,б-.нафтиридин-3-карбоновой кислоты (8), т, пл. 194"

195 С из простого диизопропилового эфира; сложный метийовый эфир (+)-1,4-дигидро"2-метил-5-пропокси-4-(2-трифторметилфенил)-l,á-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (9), т. пл. 151-152 С из н-гексана и простого диизопропилового эфира; сложный метиловый эфир (+)-4-(2-бромфенил)-5»этокси-1,4-дигидро-2.-метил"1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (10), т. пл. 203-204 С из толуола и этилацетата; сложный этиловый эфир (+)-5-бутокси-1,4-дигидро-2-метил"4-(2-трифторметилфенил)-1 6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (11), т. пл. 107-109 С из н-гексана; сложный 2-метоксиэтиловый эфир (+)-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил"4-(3-нитрофенил)-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (12), т. пл.

174-175 С из простого диизопропилового эфира; сложный изопропиловый эфир (+), -1,4-дигидро-5-иэопропокси-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (13), т. пл . 111 -11 2 С из н-гексана; сложный изобутиловый эфир (+)- 1,4-дигидро-5-иэопропокси-2-метил-4-(2-трифторметил)-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (14), т. пл, 11 5116 С из н-гексана; сложный этиловый эфир (+)-4" {2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-5"изопропокси"2-метил-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (15), т. пл.

272-273 С из простого диизопропилового эфира; гидрохлорид сложного этилового эфира (+)-5-втор-бутокси-l,4-дигид5143 6 ро-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)-1, 6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (16), т. пл. 148-150 С из простого диизопропилового эфира и этилацетата;: сложный этиловый эфир (+)-1,4-дигидро-5-изобутоски-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)-l,á-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (17), т.пл.

118-119 С из бензина; сложный трет-бутиловый эфир (+)-1,4-дигидро-5-нэопропокси-2-метил-4"(2-трифторметилфенил)-1,6-нафти15 . о ридин-3-карбоновой кислоты (18), т. пл. 209 С из н-гексана и простого диизопропилового эфира; сложный этиловый эфир (+)-2-этил-1,4-дигидро-5-изопропокси-8-метил20 о

-4-фенил- I 6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (19) „т. пл, 176-177 С из н-гексана и: простого диизопропилового эфира; дигидрохлорид сложного 2-(N-бен25 зил-N-метиламино) этилового эфира (+)-1,4-дигидро-5-изопропок си-2-метил-4- (3-нит роф е нил) -1, 6- нафт ир идин-3-карбоновой кислоты (20), т. пл.

148-150 С из этилацетата и ацетонит30 рила; дигидрохлорид сложного 2-диметиламиноэтилового эфира (+)-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(3-нитрофенил)-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (21), т. пл. 148-150 С из

35 простого диизопропилового эфира; сложный 2-метилтиоэтилэфир (+)- l 4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(3-нитрофенил)-l,б-нафтиридин-3"

-карбоновой кислоты (22), т. пл. 154о

40 155 С иэ простого диизопропилового эфира и этилацетата; дигидрохлорид сложного 2-(N-бензил-N-метиламино)этилового эфира (+)-1,4-дигидро-5.-изопропокси-2-ме45 тил-4-(2-трифторметилфенил)-lj6

-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (23), т. пл. 163-165 С (разложение) из ацетонитрила; сложный диэтиловый эфир (+)-1,450 -дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-{2-трифторметилфенил)-l,б-нафтиридин-3,8 дикарбоновой кислоты (24), т. пл. 140-141 С из н-гексана; гидрохлорид сложного этилового

55 эфира (+)-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)-l,б-нафтиридин-3-карбоиовой кислоты (25), т. пл. 137 С из этилаце т" та

1395143

7 сложный этиловый эфир (+ )-1, 4-дигидро-5-изопропокси-4-(2-метоксифенил)-2-метил-l,б-нафтиридин-Э-карбо— новой кислоты (26), т. пл. 145-146 С из н-гексана и простого диизопропилового эфира; сложный этиловый эфир (+)-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(2-тиенил)-1,6-нафтириднн-3-карбоновой о

10 кислоты (27), т. пл. 110" 111 С из н-гексана сложный этиловый эфир ()-4-(2-цианофенил)-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-l,á-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (28), т.,пл. !82-183 С о 15 из н-гексана и простого диизопропилового эфира; сложный этиловый эфир (+)-5-бензилокси-1 4-дигидро-2-метил-4-(2-триУ 20 фторметилфенил) —.1, 6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (29), т. пл.

142-143. C из н-гексана и простого диизопропилового эфира; сложный этиловый эфир (+)-2-этил25

-1,4-дигидро-5-изопропокси-8-метил-4-(2-трифторметилфенил)-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (30), т. пл. о

112-113 С из н-гексана; сложный бензиловый эфир (+)-1,430

-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)-l,б-нафтири" дин-3-карбоновой кислоты (31), т.пл.

126-127 С из н-гексана; сложный 2-диметиламиновый эфир (+)-1,4-.дигидро-5-изо-пропокси-2-ме- 35 тил"4-(2-трифторметилфеннл)-l,б-нафтиридин-Э-карбоновой кислоты (32), т. пл. 104-105 С из н-гексана; сложный 3-диметиламинопропиловый эфир (+)-1,4-дигидро-5-изо-пропокси- 40

-2-метил-4-(3-нитрофенил)-1,6-наф-. тиридин-3-карбоновой кислоты (ЭЭ) о

1 . т. пл. 134-136 С из н-гексана и прос" того диизопропилового эфира; сложйый этиловый эфир (+)-4-(2-ди- 5 фторометоксифенил)-1,4-дигидро-5"изопропокси-2-метил-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (34), т. пл. о

1 45-1 47 С из г ек сана и дииз опропилового эфира; 50 сложный 2-дибензиламиноэтиловый эфир (+) -1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)—

-l,б-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (35), т. пл. 132-133 С в виде . 55 сесквифосфата) из изопропанола; сложный этиловый эфир (+)"1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(2-ме8 тилфенил) -l,á-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (36), т. пл, 122-124 С из н-гексана и простого диизопропилового эфира; сложный 2-диметиламиноэтиловый эфир (+)-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(3-нитрофенил)-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (37), т. пл. 91-93 С из н-гексана и простого диизопропилового эфира.

Пример 3. Сложный метиловый эфир (+)-1,4-дигидро-5-метокси-2-метил-4-фенил-l,б-нафтиридин-Э-карбоно" вой кислоты, 5 г (17 ммоль) сложного метилового эфира (+)-1,4,5,6-тетрагидро-2-метил-5-оксо-4-фенил-l,б-нафтиридин-Э-карбоновой кислоты и 5 r (34 ммоль) тетрафторбората триметилоксония в

200 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают в течение !,5 ч при комнатной температуре. Встряхивают с 50 мл воды, органическую фазу отделяют и упаривают. Путем перекристаллизации остатка из изопропанола получают тетрафторборат целевого соединения. Era перемешивают с насыщенным раствором гидрогенкарбоната калия и простым эфиром, эфирный раствор отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Путем кристаллизации свободного основания из 50 мл смеси н-гексана и простого диизопропилового эфира в соотношении 2:1 получают .бесцветные кристаллы с т. пл. 210-212 С.

Используемый.в качестве исходного продукта сложный метиловый эфир (+)-1,4,5,6-тетрагидро-2"метил-5-оксо-4-феннл-),б-нафтиридин-Э-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 1 с использованием сложного диметилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-фенилпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.

Аналогично получают следующие соединения: сложный этиловый эфир (+)-4-(2-хпорфенил)-1,4-дигидро-5-метокси-2-метил-l,б-нафтиридин-Э-карбоновой кислоты (38), т. пл. 173-174 С из н-гексана и простого диизопропилового эфира; сложный этиловый эфир (+)-1,4-дигидро-5-метокси-2-метил-4-(3-нитрофенил)-l,б-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (39), т. пл. !84-186 С из простого диизопропилового эфира и этанола;

1395)43

9 сложный этиловый эфир (+)-4-(2--фторфенил)-1,4-дигидро-5-метокси-2"метил-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (40), т. пл..148-150 С из н-гексана; сложный этиловый эфир (+)-1,4-дигидро"5-метокси-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)-l,б-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (41), т. пл. 118-120 С из н-гексана, сложный метиловый эфир (+)-4-(3-хлор-2-фторфенил)-1,4-дигидро-5-.метокси-2-метил-1,6"нафтиридин-3-карбоновой кислоты (42), т. пл. 214-216 С из простого диизопропилового эфира и метанола; сложный метиловый эфир (+)-4-(2-бромфенил)-1,4-дигидро 5-метокси-2метил-l,б-нафтиридин-3-карбоновой > кислоты.(43), т. пл. 204"205 С из, простого дииэопропилового эфира и метанола.

Пример 4. (+)-1,4-Дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(2-трифтор25 метилфенил)-l,б-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

3,0.r (6,2 ммоль) сложного бензилового эфира (+)"1,4"дигидро-5"изопропокси-2-метил-4-(2-трнфторме30 тилфенил)-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидрируют 1,5, r 10X-ного палладия на активном угле при нормальном давлении и комнатной температуре. По истечении 30 мин поглощение водорода заканчивается. Катализа- 35 тор фильтруют, растворитель отгоняют под -вакуумом и бесцветный кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси простого диизопропилового эфира и этилацетата. Получают (+)- 40

-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)-l,б-нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов с т. йл. 164166 С (разложение).

Используемый в качестве исходного продукта сложный бензиловый эфир (+)".1,4-дигидро-5-изопропокси-2-.метил-4-(2-трифторметилфенил)-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты пблуча- ют аналогично примеру 1 с. использованием сложного днбензилового эфира

l,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-трифторметилфеннл)-пиридин-3,5-дикарбоновФ 55 кислоты

Аналогично примерам 1 и 2 получены следуюшие соединения:

10 сложный (2-аминоэтил)эфир (+).-t ;4-дигидро-5-изопропокси-2-.метил-4-(2-трифторметилфенил)-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (44), т. пл.

166-167 С из диизопропилового эфира и этилацетата; сложный, этиловый эфир (+)-4-(2-дифторметилтиофенил) -1, 4-дигндро-5-изопропокси-2-метил-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (45), т. пл. 124-125 С иэ н-гексана и диизопропилового эфира; сложный этиловый эфир (+)-!,4-диrидро-5-иэопропокси-2-метил-4-(2,3-метилендиоксифенил) -1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (46), т. пл.

156-158 С из простого диизопропило» вого эфира и этилацетата; сложный (2-пиперидиноэтил) эфир (+)-1,4"дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)-1,6-нафтиридин-3"карбоновой кислоты (47}, т. пл. 118-1 20 С из н-гексана; сложный этиловый эфир (+)-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-l,б-нафтиридин"3-карбоновой кислоты (48), т. пл. 135-136 С из гексана; сложный этиловый эфир (+)-1,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-фенил-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (49), т. пл. 136-137 С из н-гексана; дигидрохлорид сложногб f 3-(N-бензил-Н-метиламино)пропил1-эфира, (+)"

"!,4-дигидро-5-изопропокси-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (50), т. пл. 143-144 С из диоксанаинацетонитрила; сложный (R)-2"бутиловый эфир (4RS)- 1,4-дигидро-5-изопропокси-2метил-4-(2"трифторметилфенил}-1,6нафтиридин-3 -карбоновой кислоты (51), т. пл. 100 С из гексана;, дигидрохлорид сложного f2-(И-бензил-М-метиламино)этил) -эфира (4RS)-5-(R-втор-бутокси-1,4-дигидро-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (52), т. пл. 149-152 С из ацетонитрила; сложный (2-диметиламиноэтил)эфир(+)"l,д-дигидро-5-метокси-2-метил-4-(2"трифторметнлфенил) -l,á-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (53), т. пл. 137-138 С из Ьтилацетата; сложный этиловый эфир (+)-4-(2-цианофенил)-),4"дигидро-5-изопропокси-2 метил-1,6 нафгиридин-З-карбоll 13951 новой кислоты (54), т. пл.. 182-183 С из н-гексана и диизопропилового эфира;, сложный этиловый эфир (+) -4" (ди5 фторме ток сифенил) - l, 4 "диг идро-5-изои ропох си.-2-ме тил1; 6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (55), т. пл.

145-147 С из н-.гексана и диизопропилового эфира; 10 сложный этиловый эфир (+)-4-(2-дифторметилтиофенил)-1,4"дигидро-5-изопропокси-2-метил-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (56), т. пл. 124-125 С из н-гексана и диизопропилового эфира; сложный (2-диметиламиноэтил) эфир (+)-1,4-дигидро-5-метокси-2-метил-4†(2-трифторметилфенил)-1,6"нафтиридин-3"карбоновой кислоты (57), т.пл. 1

137-138 С из этилацетата; . дигидрохлорид сложного (2-N-бензил-N-метиламино)этилового эфира (4RS)-5- ((КЯ)-втор-бутокси)-1,4"ди . гидро-2-метил-4-(2-трифторметипфе" нил)-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (58), т. пл. 149-152 С из ацетонитрила, дигидрохлорид сложного (3"{N-бенэил-N-метиламино)пропил)-эфира (+)30

-1, 4-диг идро-5-из оп ропок с и-2-м е тил-4-{2-трифторметилфенил)-l,б-нафтирйдин-3-карбоновой кислоты (59), т. пл. 143-144 С из диоксана и ацетонитрила; дигидрохлорид сложного (2-(N-6eH 35 зил-N-метиламино)этил)-эфир1 (RS)-5-,((RS)"изопропокси1-1,4-дигидро-2 метил-4-(2-хлор-3-трифторметилфенил)-l,б-нафтиридин-3-карбонавой кислоты (60), т. пл. 165 С (разложение) из изопропанола; дигидрохлорид сложного (2-(N-бен. зил-N-метиламино)этил)-эфира (4RS)-5- ((RS)-изобутокси -1,4-дигидро-2-метил-4-(2-трифторметилфенил)-1,6- 45

"нафтиридин-3-карбоновой кислоты (61), т. пл. 148-150 С из ацетонитрила.

Улучшение фармакологической активности соединений общей формулы (Т) 50 по сравнению с дильтиаземом иллюстрируется следующим сравнительным опытом.

Изолированные гладкие мышцы кроликов (сосудистые кольца, основная ар- 55 терия, правая венечная артерия, скрытая артерия, средний диаметр 0 51,0 мм) зажимают в ванне,так, что

l2

Формула изобретения

Способ получения производных 1,6нафтиридина общей формулы

032 .В (z) где R незамещенный фенил или фенил, замещенный галоидом, нитро, циано, дифторметокси, дифторметилтио, метилендиокси или трифторметилом, или незамещенный тиенил-2; низший алкил или бензип; водород, низший алкил или низший алкоксикарбонил; низший алкил; карбоксильная группа или бензилоксикарбонил, прямой или разветвленный низший алкоксикарбонил, который может быть замешен низшийалкилтиогруппой, ди-низшийалкиламиногруппой, бензилR г

Ъ

4

5 можно измерять изотермические контракции. Контракция вызывается деполярнзацией калия в растворе Тироде.

Такой метод .является известной стандартной моделью для испытания веществ, способных к блокировке открытых деполяризацией калия кальциевых каналов.

В таблице указаны концентрации исследуемых соединений, при которых достигается 507-ная задержка контракции у сосудистых колец, вызываемых деполяризацией калия.

Как показывают данные, йриведенные в таблице, новые соединения вызывают

507-ную задержку при более низкой концентрации, чем дильтиазем, что свидетельствует о лучшей активности новых соединений. Токсичность (ЛД ) дильтиазема составляет 690 мг/кг (орально; мыши). Соединения, *риведенные в таблице, имеют следующую дозу ЛД, мг/кг:)700 — соединения по примерам 1-3 и соединения 2, 4, 8, 9, 16, 17 и 38; 400 — соединение 3;

600 - соединение 39. Ввиду того, что терапевтически активная доза соединений 3 и 39 значительно меньше терапевтически активной дозы дильтиазема, нх более высокая токсичность практически не имеет значения.

1395143

З Н о я

Концентрация соединения, моль/л

Исследуемое соединение

Основная Правая ве- Скрытая артерия . нечная ар- артерия терия

По примеру 1

5 10

2,4.10

3 10

2,7 10

7 )0

8 --)O

1,5 ° 10

7,5 10

1 10

3,4 1О

3 10

6,6-10

1,5 10

5,9 10

6,5 10

3,2 IO

1 10

7,4 ° 10

1,6 10

3,9 ° 10

3,1 )0

5,3 10

По примеру 2

1,9 10

2,3 ° )О

3 5 10

2,5 10

9 10

По примеру 3

6.10

1,8-10

1 10

6 10

)-)0

1,2" 10 а

39

Диль тиаэем (из вестное) -Т

1,7 10 2,9" IO

BHHH)IH Заказ 2243/59 Тираж 370 Подпис но е

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 низший-алкиламиногруппой или пиперидиногруппой, в виде рацематов или энантиомеров, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы где К,, R и R< указаны выше„

R:; . — указаны вышее, кроме карбоксильной группы, или его соль щелочных металлов подвергают алкилирбванию с последующим в случае необходимости гидрированием соединения общей формулы (I), где

R — бензилоксикарбонил, и выделением целевого продукта в виде рацематов 25 или энантиомеров или в виде кислотно-аддитивных солей.

Приоритет по признакам:

25.08.84 при R, — незамещенный фенил .или фенил, замещенный галоидом, нитро, циано, дифторметокси, дифторметилтио, метилендиокси или трифторметилом, или незамещенный тиенил-2;

R прямой или разветвленный С,—

С -алкил; R — водород; R< - неразветвленный С -С4-алкил; R - карбоксильная группа, прямой или разветвленный низший алкоксикарбонильный радикал.

29.01.85 при R - прямой или раз" ветвленный С,-С -алкил, низший алкоксикарбонильный радикал; R " прямой или разветвленный низший алкоксикарбонильный радикал, замещенный низший-алкилтиогруппой или ди-низшийалкиламиногруппой; гидрогенолитическое расщепление соединения формулы (I) где К вЂ” бензилоксикарбонильный радикал.