Способ получения пиридазинаминов, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, или их стереохимических изомеров, или их таутомеров

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3867689/23-04 (22) 22.03.85 (31) 593444; 702772 (32) 26.03.84; 15.02.85 (33) US (46) 23.03.88. Бюл. - 11 (71) Жансен Фармасетика, Н.В. (BE) (72) Раймонд Антуан Стокброекс, Марсель Йозеф Мария ван дер Аа, Йоаннес Иозефус Мария Виллемс и Марсель Геребернус Мария Люикс (ВЕ) (53) 547.852.2.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.-М.:

Химия, 1968, с. 427. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДАЗИНАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ, ИЛИ

ИХ СТЕРЕОХИМИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ

ТАУТОМЕР ОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пиридазинаминов формулы.

R — C = N — N = CHN A — CR = CR

1 3= или их фармацевтическк приемлемых солей присоединения кислот, или их стереохимических изомеров, или их таутомеров, где R, — водород, галоид, низший алкил, 1Н-имидазол-1-ил, низший алкокси, арилокси, низший алкилтио- арилтио, окси, меркапто, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфонил, циано, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил; R и R> независимо друг от друга водород и низший алкил, или R и R> образуют двухвалентный радикал формулы .СН = СН вЂ” СН = СН вЂ ; А — двухвалент„SU „„1384198 А 3 (50 4 С 07 D 403/04 // А 61 К 31 50 ный радикал формулы -CH=N-CH=CH-(а}, -С Н, -N(R )С„Н „- (Ь), — С Н

С(К )К вЂ” С„Н,„(с) или С,„Н,,R,Ñ—

=СЕ -С„Н „- (d), где один из атомов водорода в радикале С Н,, С, Н или С„Н1„может быть замещен низшим алкилом, m и и — независимо друг от друга целые числа от 1 до 4 включительно, причем сумма m и и равна 3,4 или 51 Rg — арил, пиримидинил, хино лин, низший алкилкарбонил, арил-низший алкил, пиридинил, незамещенный или замещенный цианогруппой или низшим алкилом, циклогексил, незамещенный или замещенный цианогруппой или арилом; R, — водород, арил, окси, арилокси, низший алкил, низший алкокси замещенный морфолином, пирролидином или пиперидином, ариламино, (арил) — (низший алкил) -амино, фенилкарбонилокси, арил — низший алкиламино; R< — водород, низший алкил, арил, арил — низший алкил, арилкарбонил — низший алкил, арилкарбонил, арил — низший алкилкарбонил, аминокарбонил, индолил; R, и R — независимо друг от друга Н, низший алкил, арил, арил — низший алкил, где арилфенил, незамещенный или замещенный заместителями числом до 3, каждый из которых может быть галоидом, низшим алкилом, трифторметилом, нитрогруппой, аминогруппо . низшей алкоксигруппой, оксигруппой, низшим алкоксикарбонилом, тиенолом и нафталенилом при условии, что i) если А †. радикал формулы (с), а R является водородом, тогда R< отличен от Н, окси группы или низшего алкила, ii) если

R,, R и R> â€, водород, а А — радикал

1384198 формулы (Ь), тогда R< отличается от

3,3-дифенилпропила, iii) если К и

R.> являются водородом, а А — радикал

Формулы (а), тогда R отличается от галоида, iv) если R,, — Cl, R и R — водород, а А — радикал формулы (Ь), тогда R< отличается от 2-метоксифенила, v) если R, — Cl, а А — радикал формулы (Ь), тогда R отличен от диметоксифенилметила, диметоксифенилэтила, d --метилфенилэтила или (2-ме1

Изобретение относится к способу получения новых пиридазинаминов, которые обладают противовирусной актив.ностью и могут найти применение в медицине. 5

Цель изобретения — способ получения новых пиридазинаминов, обла- дающих противовирусной активностью, которая не..была известна в ряду пиридазинаминов. t0

Пример 1. Смесь 3,1 ч. 3,6-дихлорпиридазина, 3 ч. 1-(2-фторфенил)пиперазина, 3,2 ч карбоната натрия,.0,1 ч. иодида калия и 72 ч.

N9N-диметилформамида перемешивают и 15

О нагревают в течение 2 сут при 60 С.

Реакционную смесь выливают в воду.

Осажденный продукт отфильтровывают и растворяют в трихлорметане. Органический слой осушают, фильтруют и 20 упаривают. Остаток очищают фильтрованием на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2 по объему) в качестве влюента.

Собирают чистые фракции и элюент от- 25 гоняют. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и 2,2-оксибиспропана, получая 4,5 ч. (777) 3-хлор-6-f4-(2-фторфенил)-1-пиперазинил $-пиридазина, т.пл. 148,0 С (соединение 9) . . 30

В табл. 1 приведены обозначения радикалов R R и А в соединениях

1, полученных по методике, описанной . в примере 1, и температуры плавления полученных соединений 1.

II p H м e p 2. Смесь 2,7 i. 3,6- 35

-дифторпиридаэина, 4,6 ч. 1,3-(трифторметил)фенилпиперазина, 3,2 ч. карбоната натрия и 90 ч. N N-диметилформамида перемешивают в течение тилфенил)метила, Цель — разработка способа получения новых соединений указанного класса, которые обладают противовирусной активностью. Получение их ведут алкилированием соответ-. ствующего амина галоидсодержащим пиридазином с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде,. указанных солей, изомера или в виде таутомера. 5 табл.

12 ч. при 60 С. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из 2-пропанола с получением 3 ч, (467) 3-фтор-6-(4-(3-трифторметил)фенил)-1-пиперазинилпиридазина, т.пл.

131 5 Ñ (соединение 24).

Аналогично получают:

3-(4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил )-б-фторпиридазин, т.пл.144,1 С (соединение 25)

3-фтор-6-(4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил)пиридазин; т.пл. 128,1 С (соединение 26);

3- (З,б-дигидро-4-(3-метилфенил)-1(2H)-пиридинил )-б-фторпиридйзин, т,пл, 105,2 С (соединение 27).

Пример 3. Смесь 4,5 ч. 3 6- ихлорпиридазина, 5,2 ч. 1,2,3,6-тетрагидро-4-(3-метилфенил)пиридина, 5,3 ч. карбоната натрия и 72 ч. N,Nдиметилформамида перемешивают и наг ревают в течение,12 ч при 70 С. Реакционную смесь упаривают и к остатку добавляют воду; Продукт экстрагируют трихлорметаном, Экстракт осушают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают фильтрованием на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (98;2 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюант отгоняют. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат, получая 2,1 ч (247)

3-хлор-6- З,б-дигидро-4-(3-метилфенил)-1(2Н)-пиридинил пиридазина; т.пл. 122,2 С (соединение 28).

В табл. 2 приведены обозначения радикалов R,ÿ А в соединениях, полу1384198 ченных по методике, описаннои в примере 3, и температура плавления полученных соединений.

5

Аналогично примеру 3 получают также этиловый эфир 4-(6-хлор-5-метил-3-пиридазинил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты, т.пл. 132,2 С (соединение

135) .

Пример 4. Смесь 5 ч. 1-(3-метилфенил)пиперазина дигидрохлорида, 10,6 ч. карбоната натрия и 180 ч, N,N-диметилформамида перемешивают

1 ч при 65 С. Затем добавляют 7,2 ч.

З,б-дибромпиридазина и все это перемешивают в течение 12 ч при 65 С.

Реакционную смесь выливают в ледяную воду. Продукт отфильтровывают и растворяют в дихлорметане. Раствор дважды промывают водой, осушают, . фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из этанола. Продукт отфильтровывают и сушат, получая 4 1 ч. (61,57) 3-бром-6-(4-(3-метилфенил) — 25

-1-пиперазинил)пиридазина, т.пл.

145,7 С (соединение 136).

Аналогично примеру 4 получают:

З-бром-б-(4-(2,3-диме гилфенил)-1-пиперазинил1пиридазин, т.пл. 166,7 С (соединение 137)

3-бром-б- (4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил)пиридазин, т.пл. 158,7 С (соединение 138);

3-бром-6-(4-(3-(трифторметил)фенил)-1-пиперазинил пиридазин, т.пл.

154,3 С (соединение 139);

3-бром-6-(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил)пиридазин, т.пл, 164,8 С (соединение 140);

3-бром-б- (4-(3-.(трифторметил)фенил)-1-пиперидинил)пиридазина моногидрохлорид, т. пл. 222,5ОС (соединение 141), 3-бром-6- j3 б-дигидро-4-(3-(триЭ

45 фторметил) фенил)-1 (2H) -пиридинил -пиридазин, т. пл. 130,6 С (соединение 142);

1-(6-бром-3-пиридазинил)-4-(3-хлорфенил)-гексагидро-1Н-1 4-диазепин, т. пл. 148,8 С (соединение 143), 5ц

3-бром-6-(4-(3-бромфенил)-1-пиперазинил)пиридазин, т.пл. 179,8 С (соединение 144);

3-бром-6- !З,б-дигидро-4-(З-метилфенил)-1(2Н)-пиридинил1пиридазин, 55 т.пл. 127, 1 С (соединение 145), Пример 5. Смесь 4,5 ч. 3,6-дихлорпиридазина-, 4,9 ч. N- (3-(три фторметил)фенил)-3-пиперидинамина, 6,4 ч. карбоната натрия и 180 ч.

N N-диметилформамида перемешивают в течение 12 ч при 65 С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и продукт экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт осушают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент отгоняют. Остаток кристаллизуют йз 2-пропанола. Продукт отфильтровывают (фильтрат сохраняют) и сушат, получая 1,2 ч. (16,87) 1-(6-хлор-3-пиридазинил)-N-(3-(трифторметил)фенил1-3-пиперидинамина, т.пл.

92,6 С (соединение 146).

Сохраненнык фильтрат преобразуют в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и сушат, получая 2,6 ч. (32,9Х) 1-(6-хлор-3-пипидазинил)-М-(3-(трифторметил)-фенил)-3-пиперидинамина моногидрохлорида, т.пл. 173,5 С (соединение

147) .

Пример 6. Смесь 3 ч. 3,6-дихлорпиридазина, 6, 1 ч. N-(3-(трифторметил)фенил)-4-пиперидинамина ди гидробромина, 6,4 ч. карбоната натрия и 180 ч. N N-диметилацетамида перемешивают, 24 ч при 60 С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь- выливают на воду, Продукт экстрагируют метилбензолом.

Экстракт промывают водой, осушают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией в колонке на силикагеле и с использованием смеси трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент отгоняют, Остаток кристаллизуют из 2,2-оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат,,получая 2,5 ч, (47X) 1-(6-хлор-3-пиридазинил)-N-(3-(трифторметил)фенил j-4-пиперидинамина, т.пл.

117,9 С (соединение 148).

В соответствии с описанной методикой и при использовании эквивалентных количеств подходящих исходных материалов получают также соединения 1, температура плавления которых и обозначения радикалов приведены в табл. 3.

П р имер 7. Смесь 5,2 ч. 3,6 -дииодпиридазина, 3,5 ч. 1- 3-(три5 13 фторметил)фенил)пиперазина, 3,2 ч. карбоната натрия и 90 ч, N,N-диметилацетамида перемешивают и нагревают в течение 12 ч при 70 С. Реакционную смесь выливают на воду, Осажденный продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола, получая

3,2 ч. (48 ) 3-иод-6- 4-(3-(трифторметил)фенил)-1-пиперазинил)пиридазина, т.пл. 144,6 С (соединение 202) .

Аналогично примеру 7 получают:

3-иод-6- (4-(3-метилфенил) -1-пиперазинил1пиридазин, т.пл, 163,1 С (соединение 203), 3-(4-(3-хлорфенил)- 1-пиперазинил),-6-иодпиридазин, т. пл. 165,0 С (соединение 204);

3-(4-(2,3-диметилфенил)-1-nuned разинил )-6-иодпиридазин, т.пл.179,4 С (соединение 205);

3-иод-6-14-(3-(трифторметил)фенил)-1-пиперидинил пиридазин, т.пл.

106,8 С (соединение 206).

Пример 8. Смесь 4,6 ч. 1— (3-(трифторметил)фенил)пиперазина, 6,4 ч. карбоната натрия и 160 ч, 4-метил-2-пентанона подвергают азеотропной дистилляции для осушения.

Добавляют 3,3 ч. 3,6-дихлорпиридазина и все это перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

48 ч с использованием водяного сепаратора. После охлаждения добавляют воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой осушают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент отгоняют.

Остаток кристалллизуют из 2-пропанола с получением 2,6 ч. (37,9Я) 3-хлор-6-t4-(3-(трифторметил)фенил )-1-пиперазинил пиридазина, т. пл.

149,4 С (соединение 207).

Пример 9. К перемешиваемому раствору 7,5 ч. 3,6-дихлорпиридаэина в 75 ч. N,N-диметилформамида каплями добавляют раствор 8 ч. этилового эфира I-пиперазинкарбоновой кислоты и 5,6 ч. N,N-диэтилэтанамида в 25 ч. N,N-диметилформида. После завершения добавления все это перемешивают в течение 12 ч при температуре около 50 С, После охлаждения реакционную смесь выливают на воду и продукт экстрагируют трихлорметаном.

84198 -дихлорпиридаэина, 3,3 ч. 1-(2-пири40

5

Органический слой осушают, фильтруют и упаривают. Остаток кристйллизуют из 2-пропанола, получая 3,6 ч. этилового эфира 4-(6-хлор-3-пиридазинил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты, т.пл. 123,8 С (соединение 208).

Пример 10. Смесь 3,2 ч, 3-хлор-6-(метилсульфонил)пиридазина,l

3 ч. 1-(3-метилфенил)пиперазина, 2 ч. N,N-диэтилэтанамина и 180 ч. бензола перемешивают 24 ч при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают. К остатку добавляют воду. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой и растворяют в трихлорметане. Раствор осушают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из метанола..

Продукт отфильтровывают и сушат с, получением 5 ч. (897) З-I,4-(З-метилфенил)-1-пиперазинил)-6-(метилсульфонил)пиридазина, т.пл. 201 С (соединение 209).

Аналогично примеру 10 получают:

3 — (4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил)-6-(метилсульфонил)пиридазин, т, пл. 146,9 С (соединение 210);.

3-13,6-дигидро-4-(3-метилфенил)-1(2Н)-пиридинил)-6-(метилсульфонил)пиридазин, т.пл. 179,8 С (соединение

2 l 1), 3-(3,6-дигидро-4-(3-метилфенил)1(2Н)-пиридинил -6-(метилсульфонил)—

0 пиридазин, т.пл. 131,0 С (соединение

212),,Пример 11. Смесь 3,3 ч. 3,6динил)пиперазина, 1,5 ч. бикарбоната натрия и 120 ч. этанола перемешивают и кипяпят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривают. К остатку добавляют воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент отгоняют. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и тетрагидрофурана с получением 2,5 ч. (54,37) 3-хлор-6-(4-(2-пиридинил) — 1—

-пиперазинил, т. пл. 194,7 С (соединение 213) .

Пример 12. Смесь 3,2 ч. 3-хлор-б-(метилтио)пиридазина,З, 14 ч.

1,2,3,6-тетрагидро-4-(З-метилфенил)—

1384198 пиридина гидрохлорида, 5,3 ч. карбоната натрия и 80 ч, 1-бутанола перемешивают 48 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают. Добавляют

5 воду. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2 об объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент отгоняют. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат с получением

0,8 ч. (18%) 3-53,6-дигидро-4-(3-метилфенил) — 1(2Н)-пиридинилJ-6-(метилтио)пиридазина, т.пл. 129,8 С (соединение 214), Пример 13. К перемешиваемому раствору 300 ч. гексагидро-1Í- 1,4-диазепина в 900 ч. метилбензола добавляют 75 ч. 3,6-дихлорпиридазина.

Все это перемешивают и кипятят с обратным холодильником 4 ч, Реакционную смесь упаривают. К остатку добавляют воду. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают. Остаток преобразуют в хлористоводородную соль в 2-пропаноле и этаноле. Соль отфильтровыва-. ют и сушат, получая 28 ч. (22X) 1-(6-хлор-3-пиридазинил)-гексагидро-1H-1,4-диазепина моногидрохлорида (соединение 215).

Пример 14. Смесь 3.9 ч. 3,6-дихло-4,5-диметилпиридазина, 4,2 ч.

1-(2,3-диметилфенил)пиперазина и

2,94 ч. карбоната калия перемешивают и нагревают 4 ч на масляной бане

40 при 190 С. После охлаждения смеси отбирают в воду и трихлорметан. Органический слой отделяют, осушают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт

45 отфильтровывают и сушат с получением

2 ч. (30%) З-хлор-6- 4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил)-4,.5-диметилпиридазина, т.. пл. 194,5 С (соединение

217) .

50. Аналогично примеру 14 получают:

З-хлор-4, 5-диметил-6- (4- (3-метилфенил)-1-пиперазинил1пиридазин,т.пл.

172,9 С (соединение 218);

4-(3-метилфенил)-1-(6-метил-3-пиридазинил)-4-пиперидинол, т.пл.

131,5 С (соединение 219).

Пример 15. Смесь 3,5 ч. N-(б-хлор-3-пиридазинил)ацетамида, 3,6 ч. 1-(3-метилфенил)пиперазина и

2,8 ч. карбоната калия перемешивают

7 ч на масляной бане при 160 С. После охлаждения добавляют трихлорметан и воду. Слои разделяют. Органический слой осушают, фильтруют и упаривают.

Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента.

Собирают вторую фракцию и элюент отгоняют. Остаток преобразуют в хлористоводородную соль в 2-пропаноле и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и сушат с получением 0,5 ч (6,67) 6-t4-(3"метилфенил)-1-пиперазинил)-3-пиридазинамина и дигидрохлорида, т.пл. 178,5 С (соединение 220).

Пример 16. Смесь 4 ч,б-хлор-3-(4-этилфенокси)пиридазина и 6 ч. 1-(3-метилфенил)пиперазина перемешивают и нагревают 3 ч на масляной бане при 110 С. Все это оставляют стоять в течение 12 ч. Добавляют кон центрированную гидроокись аммония и трихлорметан. Осадок отфильтровывают и фильтрат очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюет отгоняют. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат с получением

1,7 ч. (277) 3-(4-этилфенокси)-6-(4-(3-метилфенил) -1-пиперазинил)пиридазина, т.пл. 106,6 С (соединение 221).

Аналогично примеру 16 получают:

3-метил-6- l4 (3-метилфенил)-1-пиперазинил)пиридазин, т.пл. 152,9 С (соединение 222)

3-(4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил

-6-(метилтио)пиридазин, т.пл. 145,0 С (соединение 223).

Пример 17. По способу любого из примеров 1-16, используя соответствующие исходные материалы, получают:

3-(3 5-диметилфенокси)-6-(1Н-имидазол-1-ил)пиридазин, т.пл. 170 С (соединение 2), 3-(1Н-имидазол-1-ил)-6-(4-метилфенокси)пиридазин, т.пл. 146 С (соединение 3) 1384198

3- (! Н-имидаз ол-1-ил) -6- (3-нитрофенокси) пиридазин, т. пл. 172 С (сое— динение 4);

3-(4-хлорфенокси)-6-(1H-имидазоло

-1-ил) пиридазин, т. пл. 165 С (соединение 5);

3-(4-бромфенокси)-б-(1Н-имидазол-1-ил)пиридазин, т.пл. 169 С (соединение б)

1-(4-фторфенил)-4- (4-(3-пиридазинил)-1-пиперазинил)-3-циклогексанкарбонитрил (соединение 7);

1-(4-фторфенил)-4-f4-(3-пиридазинил)- 1-пиперазинил)циклогексанкарбонитрил, т.пл. 189,5 С (соединение

8), 3-хлор-4-метил-6-(1-пиперазинил)пиридазин (соединение 224);

1-(б-хлор-3 ïèðèäàçèíèë)-4-пиперио динамин, т.пл. 260 С с разложением (соединение 225)

3-хлор-6-(4-(3-фенилпропил)-1-пиперазинил пирицазинмоногидрохлорид, т.пл. 206 С (соединение 226), 3-хлор-4-метил-6-!4-(3-фенилпропил)-1-пиперазинил пиридазинмоногидрохлорид t-бутанол (1:1) моногидрат, т.пл. 186 С (соединение 227);

3-метокси-6- (4-(3-фенилпропил)-1о, -пиперазинил)пиридазин, т,пл. 78:С (соединение 228)

3- (4-(3-фенилпропил)-1-пиперазинил )пиридазиндигидрохлорид моногидрат, т.пл. 209,5 L (соединение 229);

1 ацетил-4-(6-хлор-3-пиридазинил)— о пиперазин, т. пл. 155 С (соединение

231);

3- (4-бутил-1-пипераз инил) -6-хлорпиридазин (Е) -2-бутендиоат (1: 1), т. пл. 187 С (соединение 232) -, 3-хлор-6-(4-циклогексил-1-пиперазинил)пиридазин, т.пл. 188 С (соединение 233);

1 †(6-хлор-3-пиридазинил) — 1-фенилметил)-4-пиперидинамин, т,пл. 93 С (соединение 234).З-хлор-б-(3,6-дигидро-4-(3-метоксифенил)-1(2Н)-пиридинил пиридазин, т.пл. 125,5 С (соединение 235);

З-хлор-б-(3,4-дигидро-5-фенил-1(2H)-пиридинил пиридазин, т. пл.

147 С (соединение 237);

3-хлор-б-(4-(3-хлорфенил)-3,6-дигидро- 1(2Н)-пиридинил пиридазин, т.пл. 135 С (соединение 236), З-хлор-б-(3,4-дигидро-S-(3-метилфенил)-1(2Н)-пиридииил пиридазин, т.пл. 160,5 С (соединение 238);

З-хлор-б-(4-(3-фторфенил)-3,6-дигидро-1(2Н) -пиридинил пиридазин, т. пл. 124 С (соединение 239);

3-хлор-6-(4-(2 3-диметилфенил)t

-3, 6-дигидро-1 (2Н) -пиридинил) пиридазин, т.пл. 145 С (соединение 240);

3-хлор-6-!4-(3-хлорфенил)-3,6дигидро-5-метил-1(2Н)-пиридинил)пири1р дазин, т. пл. 89,5.С (соединение

241 );

З-хлор-б-(3, 4-дигидро-S- f 3- (трифторметил)фенил )-1-(2Н)-пиридинил)пиридазин, т. пл. 164 С (соединение

242);

З-хлор-б-(3.б-дигидро-5-(3-(трифторметил)фенил)- 1(2Н)-пиридинил пи ридазин, т, пл. 112 С (соединение

243)

20 3-хлор-6-! 5-(3-фторфенил)-3,6-дигидро-1(2H)-пиридинил)пиридазин, т. пл, 134 С (соединение 244);

3-хлор-6-(3 4-дигидро-5-(3-метоксифенил)-1(2Н)-пиридинил)пиридазин, т. пл. 128 С (соединение 245);

З-хлор-б-(5-(2,3-диметилфенил)-, 3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)пиридазин, т. пл. 147,5 С (соединение 246), З-хлор-б-(3,6-дигидро-4-(2-нафта30 ленил) -1 (2Н) -пиридинил пиридазинмоногидрохлорид, т.пл. 187 С (соединение

247);

3-хлор-6- (3-(3-метилфенил)-2Н-пиррол-1(5Н)-ил1пиридазин, т. пл. 199 С

35 (соединение 248), 3-хлор-6- f3,6-дигидро-4-(2-фенилэтил)-1(2Н)-пиридинил)пиридазин, т,пл. 104 С (соединение 250), 40 З-хлор-б-(2,3-дигидро-4-(3-метилфенил)-1Н-пиррол-1-ил)пиридазин, т.пл. 194 С (соединение 249);

3-хлор-6-(5- (4-хлор-3-(трифторметил)фенил)3,4-дигидро-1(2Н)-пириди45 нил}пиридазин, т. пл. 141,5 С .(соединение 251),;

З-хлор-б-(3-(3-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пиридазин, т. пл. 214 С (соединение 252);

5Р З-хлор-б-(3-(3-фторфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)пиридазин, т. пл. 229 С (соединение $53);

3- f3 6-дигидро-4-(3-метилфенил)-1(2Н)-пиридинил1-б-метилпиридазин, 55 т. пл. 124 С (соединение 254);

3-(3,6-дигидро-4-(3-метилфенил)-1(2Í)-пиридинил)-б-метоксипиридазин, т. пл, 115 С (соединение 255);

1384

198

25

11

З-бутокси-б-(3,6-дигидро-4-(3-ме- тилфенил)-1(2Н)-пиридинил пиридазин, т. пл. 97 С (соединение 256);

3-бутокси-6-(4-(3-метилфенил)-15

-пиперазинил)пиридазин, т.пл. 104,5 С (соединение 257);

3-метокси-6-(4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил)пиридазин, т.пл.. 136 С (соединение 258); 10

3-(4-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-1(2Н)-пиридинил)-6-метоксипиридазин, т.пл. 84 С (соединение 259).

3-(3,6-дигидро-4-(2,3-диметилфенил)-1(2Н)-пиридинил)-6-метоксипиридазин, т.пл. 110 С (соединение 260), 1-(6-метокси-3-пиридазинил)-4-(3-метилфенил)-4-пиперидинол, т. пл.

126 С (соединение 261);

3-(3,4-дигидро-4-(3-метилфенил) — 2p

-1(2Н)-пиридинил)-б-этоксипиридазин, т.пл. 85 С (соединение 262)

1-(6-бутокси-3-пиридазинил)-4-(3-метилфенил)-4-пиперидинол, т, пл.

106 С (соединение 263);

3-(4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил)-6-феноксипиридазин, т. пл.

123 С (соединение 264), 3- 14-хлорфенокси-б-(4-.(3-метилфенил)-1-пиперазинил)1пиридазин, т.пл. 3р

131 С (соединение 265);

3-(4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил)-6-(фенилтио)пиридазин, т.пл. 135 С (соединение 266)

3-(4-(3 -метилфенил)-1-пиперазинил)-6-(фенилметокси)пиридазин,т.пл.

158,5 С (соединение 267), 4-(3-метилфенил)-1-(6-(фенилметокси)-3-пиридазинил)-4-пиперидинол, т.пл. 125 С (соединение 268);

6-(4-окси-4-(3-метилфенил)-1-пиперидинил)-3-пиридазинол, т.пл. 264 С (соединение 269);

6-(3.6-дигидро-4-(3-метилфенил)-1(2Н)-пиридинил)-3-пиридазинол, 45 т. пл. 178 С (соединение 270), 6-(4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил)-3(2Н)-пиридазинон, т. пл. 210 С . (соединение 271);

3-(4-(4-метоксифенил)-1-пиперази- 50 нил)пиридазин, т.пл. 134 С (соединение 272 ), 6-(4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил)-3-пиридазинтиол, т.пл. 175 С (соединение 273), 55

1- 6-(4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил)-3-пиридазинил1этанон;. т.пл.

135 С (соединение 274) и

1-(6- t3,6-дигидро-4-(3-метилфенил)-1(2Н)-пиридинил)-3-пиридазинил)этанон, т. пл. 114,5 С (соединение 275).

В табл. 4 приведены данные элементного анализа синтезированных соединений.

Для иллюстрации полезных противовирусных свойств ряд таких соединений был испытан на определение цитопатического эффекта риновирусов. Соединения обладают приемлемо .низкой степенью токсичности для клеток в сочетании с необходимой противовирусной активностью при малой дозировке.

Методика испытания на определение цитопатического эффекта риновируса, Чувствительные к риновирусу Не1аклетки высевают в минимальную питательную среду (МПС) с добавлением

5Х инактивированной сыворотки коровьих плодов и неосновных аминокис лот. Высеянные клетки инкубируют на протяжении ночи при 37 С в атмосфере

57 СО . Спустя 24 ч клетки обрабатывают растворами испытуемых соединений в растворителе, содержащем

1 об ч. ДМСО и 7 об ч, МПС, с добавлением 10Х инактивированной телячей сыворотки или же указанным растворителем. Обработанные растворителем и препаратом клетки инкубируют 3 ч при

37 С и впоследствии добавляют стано дартизованный инокулят человеческого риновируса. На протяжении последующего периода инкубирования при о

33 С риновирусу дают возможность расти в Не1а-клетках. Выставление результата задерживают до тех пор, пока не будет достигнут полный (100X) цитопатический эффект в вирусном контроле (клетки, обработанные растворителем и вирусом). Противовирусную активность оценивают как наинизшую концентрацию испытуемого препарата, ингибирующую не менее

753 цитопатического эффекта, наблюдаемого в вирусном .контроле. В табл. 5 приведены результаты ис пытания противовирусной активности со един ен ий.

Таким образом, предлагаемые соединения при достаточно низкой токсич ности показали высокую протнвовирусную активность, неизвестную ранее в ряду производных пиридазина и могут быть использованы в медицине.

13841 98

N — Я

В1

R2 R

А — -CH=N-СН=СНТаблица 1

N N г-

R / 2

Rg

Т. пл., ос

Соединение (СН2) 2 — М-(2-С2Н5-C6ÍI1 (СНг1

107, 9

Cl Н

10 (СН,1;)Я-(3-СН;С,Я 1 (сн,, 177,7 где R„R и R имеют укаэанные значения, W — галоид, с выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислот, или в виде стереометрическог го изомера, или в виде туатомера.

Приоритет по признакам: 26.03. 84 при R - водород, галоид, 1Нимидазо-1-ил, низший алкокси, арилокси

R g H R 3 — водород, HH3mHH RHKHJI или -CH=CH-СН=СН-;.

BI, — с н — м — с„н

R5 R6

-CIIIH2III С-С„Н

2N-1 11 2 ш и и равны от 1 до 4, причем m + n

4 или 5; R4 — арил, пиримидинил, низший алкилкарбонил, арил-НН3ший алкил, пиридинил, незамещенный или замещенный цианогруппой или низшим алкилом, циклогексил, незамещенный или замещенный цианогруппой или арилом, R — водород, арил, окси, низший алкил, низший алкокси, замещенный морфолином, пирролидином или пиперидином, ариламино, (арил)-(низ- ший алкил)-амино,фенилкарбонилокси, арил-низший алкиламино, R — водород, низший алкил, арил, арил-низший алкил, аминокарбонил, R, и R< — водород, низший алкил, арил, где арил представляет собой фенил, незамещен-. ный или замещенный заместителями чис лом до З,каждый. из которых может быть галоидом, низшим алкилом, трифторметилом, нитрогруппой, аминогруппой,,низшей, алкоксигруппой, оксигруппой, низшим алкоксикарбонилом.

15.02.85 при R„ — низший алкилтпо, .арилтио, окси, меркапто, низший ал25 килсуль инил, низший алкилсульфонил, циано, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил, низший алкил, R4 — хинолинил, R, — арилокси, R < — арилкарбонил-низший алкил, арилкарбонил, арил-низший алкилкарбонил, индолил, R u R — независимо друг от друга арил-низший алкил, арил *вляется тиенилом или нафталенилом.

1384198

N-В г, А 2 R3

10 где R

R7

R2 и

20

25 (а) -CH=N-СН=СН30

4

-С Н,„,-N

С„Н (Ь) К5

/ Н е С ь 1

35 i i i) (с) iv) v) 45 отл амин о

HN А

Формула изобретения

Способ получения пиридазинаминов общей формулы водород, галоид, низший алкил, 1Н-имидазол-1-ил; низший алкокси, арилокси, низший алкилтио, арилтио, окси, меркапто, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил, циано, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил; независимо друг от друга водород и низший алкил или

R и R вместе образуют двухвалентный радикал формулы -СН=СН-CH=GHдвухвалентный радикал формулы к, к

1, / или С Н „, С=С С Н „(с1) 40 где один из атомов водорода в радикале С,„Н„, С„,,Н „, или C H может быть замещен низшим алкилом

m u и — независимо друг от друга целые числа от 1 до 4 включительно, причем m + n - =3, 4 или 5;

К 1 — арил, пиримидинил, х инолинил, низший алкилкарбонил, арил-низший алкил, пиридинил, незамещенный или замещенный цианогруппой или низшим алкилом, циклогексил,незамещенный или замещенный цианогруппои или арилом;

R< — водород, арал, окси. арилокси, низший алкил, низший алкокси, замещенный морфолином, пирролидоном или пиперидином, ариламино, (арил) †(низший алкил)-амино, фенилкарбонилокси,арил-низший алкиламино, водород, низший алкил,арил, арил-низший алкил, арилкарбонил-низший алкил, арилкарбонил, арил-низший алкилкарбонил, аминокарбонил, индолил; — независимо друг от друга водород, низший алкил, арил, арил-низший алкил, где арил представляет собой фенил,не замещенный или замещенный заместителями числом до 3, каждый из которых может быть галоидом, низшим алкилом, трифторметилом,нитрогруппой, аминогруппой, низшей алкоксигруппой, оксигруппой, низшим алкоксикарбонилом, тиенилом и нафталенилом при условии, что если А — радикал формулы с,. а К вЂ” водород, тогда R отличен от водорода, оксигруппы или низшего алкила; если R,, R и К вЂ” водород,а А — радикал формулы Ь, тогда

R 4 отличается от 3,3-дифенилпропила; если R u R з — водород, а А— радикал формулы а, тогда R, отличается от галоида если R, — хлор, R < и R g — водород, а А — радикал формулы

Ь, тогда R отличается от 2-

4.

-метоксифенила; если R — хлор, а А — радикал формулы Ь тогда R4 отличен от диметоксифенилметила, диметоксифенилэтила, 4 -метилфенилэтила или (2-метилфенил)--метила,-или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, или их стереохимических изомеров, или их туатомеров, и .ч а ю шийся тем, что бщей формулы где А имеет указанные значения, подвергают алкилированию пиридазином общей формулы

13841 98

1 2 3 4

Cl Н

119,8 с1

226,2

152,7

149,8

15 Cl

163,5 с1

191,4

17 с1

156,8 с1 н

160,6

19 Cl

176,6 го

122,7 г1 сl

22 Cl

10715

69,8

23 С1

18

Продолжение табл. (СНг) — Х-(3-C2Í -СбН 1 (СН2) г

Н (СН2) -N-(5-СН -2-ПИРИДИНИЛ)

2. (.СН2)2 с1 . сн (СН2)2-N-(3 — СН вЂ” C6H ) (Сн,), (СН2)2-Ni (2„1,6-(СН3)3 С6Н2,3 (СН,), сна (СН2) -N-(3-С1 — С6Н )

2 .6 (СНУ, (СН2)2 — Ж-(2 — Bi" СбН ) (снг), (СН2)2 — СН вЂ” МН вЂ” (СН2) 2 (СН2)2 (CHg)g-Ì-(2,3-С12- С 6НЗ

1 (СН,), Cl CH а (СН2)2-N-(3 СГ3 — С6Н ) (СНг)2 (СН2) 2-СН вЂ” С6Н5 (СН2)г (СН2)2-СН вЂ” (3-СН - СБИ ) (СНг,)г (СН2)2 СН-(3-СГ3 С6Н ) (СН,), 1384198

19

Таблица 2

ОC (CH2)2 N-(4-СН О-С6Н ) Основание (СН2)2

29

183,3

Cl

133,5

221,9

Cl

146,6

Cl

172,0

ФВ

144,5

35

188,6 (СН -К-(3,Ъ-(СЩ -СБН ) Основание (СН2)2

162, 6

Cl

207,7

164,6

Cl

Соединение

5— - Я

Rg -Х А

СН2-СН(СН3)-Х (4 СНБО С6Н4 (СН2)2 (CHg)2-N- (2-ТИАЗОЛИЛ)

1 (СН2)2 (СН2)2-N-(Sn-C6HP

I (СН2)2 (СН2) 2- -С8Н (CH2)2 (СН2)2 — Ж-(2-СН30-СБН ) (СН2), (СН2)2 Ю (4 СНЗ С6Н%) (СН2)2 (СН2)2-5-(2-ПИ ИИИДИНИА)

{СК2), (СН2)2 -(2,3-(СН ) .-С6Н 1 (СН2)2

Соль или основание

1384198

1 2

Cl!

40, !

Cl

1!8 2

200,6 (СН2l2 — N — (2, Ъ-(CHg)2 CgHg) — "— ! (СН2)2

Cl

155,8

Cl

124,4

160 0

Cl

45.

156 4

СН2 СН(СНЯ-И (3 «СН -СБН4) Основание (СН2) г

Cl

114,8

47

153,1

Cl

177,3

262,5

50 С1

161,3

1 ) (СН2112--М вЂ” (3 — CH; C6Н(1

I (СН212

СН2- CH(CH ) — М-(2-С1 — СБН(1 з (CH2)2 (СН2) -((-(4-C2HgOC(0)-С6Н(22 (Снг (2

СН2-СН(СН3(-М-(4-СН вЂ” С6Н 1 - "—

1 (СН212 (СН212 N-(2 — СНЗО, 5-СР3-С Н ° "— (" (СИ,), (CH2)2 N — CH(Cog)2 (СН2), (СНгl2 N (Ъ-Г-С6Н 1 (СН 212 (Снг) -N- Сбн(.,— С(0)-(4-С1-С6Н(1 (СН2), СН2 СН(СН3) Ъ (% С1 С6Н(1 (СН212

Продолжение табл, 2

) 5

I 384198

51 Cl

149,5

52 Cl

115,9

53 Cl

203, 5

54 С1

149,6

55 Cl

167,2

56 Cl

164,7

Основание

СН2 — СН вЂ” БН вЂ” (2,3 — (СН3) — С6НЯ НС1

I (СЮ

57 Cl

218,0

58 Cl

161,9

Основание

59 Cl

НС1

142,2

60 Cl

Основание

123,0

61 Cl

НС1

176,5.2 Cl

185,2

Основание

1 ) 2 ) (СН2)2-М- 3) Ъ-(СНБО) 2 — C6HQ

I (СН,), СН2-СН(СН3) -N-C6Н

I (сн,), (СН ) -Ж-(S-ОН-С Н ) гг (СНг)Z (СН2) 2- CH — МН-С6Н5 (СН2) 2 (СН2) 2 N- (3,5 — 012-С6Н )

I СНг)2 (СН2)2 N-(3,5-(СН ) 2 — С6Н3) (CH2)> (СН2)3-М-(3-С1-С6Н )

1 (CH2)г

СН2-CH-NH-(3 — CH — С6Н, )

3 (СН2)з (СН2) 2 — g — (2, %-С1 С6Н g (СН2)2

Продолжение табл. 2

4 1 5

1 3841 98

118,8

63 С1

64 Cl

174,9

65 С1

224,4

66 Cl

Основание!

36,5

67 Cl

172,9

68, Сl

147,6

69 Cl

НС1

194,5

70 Cl

71 Cl

95,2

199,6

72 С1

1)2 ( (СЩ3 — Ы вЂ” (2,3 — (СН3 1 г-Сбыла ! (СНг12

1 (СНг13 Ы ГЗ Ь С1г С6Щ (Снг, С6Н5

l (СН2)2 — С- С(0) — ЖН вЂ” СбН5 (Снг)г (СН1 ;t(H — Õ(ÑÍ,Ä(Ç-СН,С,Н 41 (Снг 1г

Он (СН,Д, g — CÍ;(Ü-С1-С6Н() (СНг)г

ОСН3 (СН2)2- С вЂ” С6Н 5 (СЖ3

ОН

1 (СН2 — С- (3-СР3- С6И(1 (СНУг

СНг- Н-С(Ж .СНз

1 (сйг )г — с- (Ъ вЂ” СН3 — сбНг (СН,, СНЗ

1 (СНг 1 — СИ вЂ” N — CH — СН=СН-С6Н

2 5 (СНг)г

ОН (снг1г — с — (э-Я вЂ” -с1 сбн31 (сн,, Продолжение табл. 2

Основание 221,8

13841 98

27

1 2

73 Сl

167,9

74 Cl

120, 9

Основание

80,4

75 Cl

119,0

76 Cl

120,8

77 Сl

178,7 78 Cl

140,4

79 Cl

163,2

80 Cl

148,0

81 Cl

23738

82 Cl

СН2 СН-МН-С6Н5

I (СН2) 2 (ch ) — СН вЂ” О-c(oj — С6Н5

2 2. (СН2

СН3

I (СН212 С СНЬ СН3 (сн, c(5-Оснз

I (сн, -с-ън-(з-сг;с,н, 2. (СН2, С6Н5 (СН712 С-С6Н5

1 (СН

ОК ! (СНА 2- С- (3-СН3-С6Н q j (Сн,, СН2- СН- ЮН вЂ” (2,3-@НЗ СБНЯ

1 (СН ) g (СН2Д Р-М- (2-СН3- С Н q3 (СН2.

С(01-МН2

I (CH2)2-С-(З-СН, С,Н„ (СН1)2

Продолжение табл. 2

) 4

13841 98

83 Cl

84 Cl

НС1

173,8

127,9

85 Сl

86 Cl

163,8

162,7

87 Сl э!

152,0

88 Сl

207,7

89 Cl

Ф!

156,4

90 Cl

118,9

91 Сl

92 С1.147,0

93 С1

137,5

94 Сl,1 (2 (СН,); СН-СО-(3- СР; С,Н )

I (СНг)2 (СН2),-Ъ-(З-СН,О-С„Н )

l (СН2) 2 (СН,) 2- СН-(4-СН,-С,Н,)

I (Снг)2

ОН

СН2-СН(СНЗ)-С-(3 — СГЗ вЂ” С6Н q)! (СН2)2 (Н (СН ) — С-(2 — тиенил)

22 (СН2) 2

GH2 СН вЂ” NH-(3 — CFg-C6H )

1 (СН2)2 (СН2)2-Х- (2-ХИНОЛИНИЛ)

I (СН2) 2 (CH ) — С вЂ” (2-тиенил) гг „

СН-СН2

СН2 — СН вЂ” (% — С1 — СБН g) ! (СНг)ъ

0Н, 1 (СН2)2 — $ — (3 — С1 — СбН! ) (СН2)2 (СН2) — СН вЂ” О- (1-à — С6Нц)

" (Сн,), (СН2)2 — С вЂ”.(4 — С1, 3-Сà — СБНД

Il

Сн — СИ

Продолжение табл. 2

Основание 126,0

Основание 206,0

13841 98

4 5

95 Cl

134, 7

96 Cl

134,7

97 Cl

154,0

98 Cl

153,3

99 Cl

160,5

100 С1 101 Cl

182, 7

102 Cl

Ъ56, 8

103 Cl

175,0

104 Cl

201,8

105 С1

НС1

200

OH

1 (СНг)2 С вЂ” (3 — СН30 — С Нц)

l (сНг)г (СН2)2 — N-СН2 (2-СНЗ СбН ) (СН2) 2

СНг СН(СН 3) С- (3 СН3 С бН ) 1 1 (снг)г (СН ) -СН NH-(З-С1-Сбн )

22, (CH2

ОН

СН2- СН(СНЗ)- C- (Ъ вЂ” F- С Н ) б (2)2

ОН

СН2-СН(СНЗ)-С- { 2-ТИЕНИЛ) (СН2)2 (СН2} -СН- (1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)

2 (СН2)2. OH

1 (СН2); С вЂ” (3-F-СбН ) (СН2)2

ОН

1 (CH2)2 С-(213-(СНЗ)2-СбНЯ (СН,), 0Н (СН2)2-С- (1-НАФТА1ИНИЛ) ! (СН2)2

ОН

СНг — СН(СНЗ) — С-(3-С1-С Н } б (СН2), Продолжение табл. 2

Основание 148,1

5 384198

106 С1

107 Cl

108 Cl

105, 1

109 Cl

161,5

123,1

Основание

110 С1

111 С1

156,6

138,4

112 Cl

185,5

136,5

114 С1

106,2

Основание

115 Cl

1 ) 2 ) О

П

113 СН30- С

Pl (СН2 2-$- (l-С1, 3-СГ -С Н31 (СН 212

OH (СН2) — С вЂ” (% — Br — С6Н )

2. (СНг)2

0Н (СНД2 С (СН213 СБН (СН 212

ОН (снг) г — с — (4-с1-с6Н q )

1 (СН2 2

ОН

1 (СН212 — С- (4-CH3WSHy) (СН,12 н (СН212 С-(%Х С6Н

"(СН,1, (СН2)2- С-(1-НЛФтЛЛЕНИЛ)

11

СН-СН, (СН2)2 1!-(3 — СН -С5Н ) (сйг12

ОН

1 (CH )2 — С вЂ” (Ь-СН(СНЗ)2 СбНЦ (СН21, 0Н (СН2)2 — С-(СН2) - C6H, (СН2У2

Продожкение табл. 2

) ) Основание 208,4

Основание 169,4

35

1 3841 98

4 5

147,3

116 Cl

117 Cl

196, 1

НС1 "i /2Н О

118 С1

266,7

119 Cl

173, 7

Основание

120 NC

179,8 1 21 Cl

204,5

196,1

НС1

122 Cl

125, 1

Основание

123 Cl

159,6

Основание

164,8

156,6

126 С1

ОН

l (СН2) 2 — С- (СН2) 2-С6Н5 (сн,), ОН

1 (сН2) 2 2— с — (2-нАФтАленил) (СН,), (СН2) 2 — Х вЂ” (4 — ХО 2 — СбН() ((H2) 2, ОН

1 (СН2)2 — С-(4 — СН О вЂ” СБН() (СН2) (3 СНЗ (СЮ2 (СН2)2-С вЂ” (4 — С1-С6Н ) СН-СН2

СН2 СН(СНЗ)-СН(3 — ОСНЗ С6Н ) (СН2)2

ОН! (СН2)2- С-СНЗ (СН2)2

124 СНз 00С (CH2)2-Ñ- (3-СИ вЂ” СБН )

СН-СН, N

125 QN-S (CH2(2-С-(2-СН2-С1Н 11

СН-СН2 (СН2) z-N-(1-Нлфтлленил): (1Н2) 2

Продолжение табл. 2

13841 98

128 Cl

210,7

129 С1

145,4

130 СМ

138,0

131 Cl

132 Cl

133 С1

134 Cl

Основание

Рис — Форма

Таблица 3

СОль или T + KI „ основание С

Соеди- К„ нение

Основание 209,7

Н

184,7

ОН

127 CH) ООС (CH2)2- С- (Э-Сн -С6Нс ) (СН212

Сн -С- (z-тиеник)

П сн-сн (СН2 ) 2- С-(3-СНЗ-СБН

П сн-сн СМ2 Сп (CHÇ С6М

СН-СН2 (0HZ)2 — СН(2 — IIMPNGHH HA ! (CH2) (СН2)2 — С вЂ” (2-ПИИИДИНИЛ

П

СН-СН2 (СН2,— С вЂ” СН, СН вЂ” СН

2 (СН2 12 — С-(CH2)g — СН

СН-СН

Н (

2 (СН2)2

Н (СН21 -N-(2-С -С я ) (СЖг

I ПРодолжение табл.2

13841 98

Продолжение табл. Э

1 1

6 7

Н (СН2)2-М-(З-СН,О-.С,Н )

" (СН2)2

151

127,0

Н (СН2)2 — X — (4 — F- С6Н )! (СН2) 2

152

197,4

Н (СН2)2-М-(З,<-С1;С,Н,1 (СН2)2

153

Основание 160,5

124,4

154

Cl —.Cl

155

-СН= Н вЂ” СН=СН209,2

-СН=СН вЂ” СН=СН- (СН2) 2- .Я вЂ” (2- СНБО- CJHII.) ! (СН2)2

156

178,6

-СН=СН вЂ” СН=СН- (Снг) 2 — N — С6Н

I (СНг)2

157

170,2

167,2

Cl -СН=СН -СН=СН- (СН2)2 М (3 — СГ3 — СбН )

22 (H2) 2.1 58

Cl -СН=СН вЂ” СН=СН- (СН2) — М-(Э вЂ” С1 — Cog)

22

©Мг

159

167,0

Сl -СН=СН вЂ” СН=СН- (СН2) 2-Х-(3 — СН вЂ” С6Н ) I (СН2)>

135,6

160

225,6

161

-СН=СН-СН=СН162 Cl

Н!

96,3

-H (г (з ) àj (СН2!2 — NI — 2!6-(СН )2 — CgH g (СНг)г (CH2)2 N- t.2t3 (СН,);С6Н,1 (СНг)2 (СН2) 2 -(3! 5-С12-СБНЗ) (СН2)2

ОН

I (cog С I3 Ъ (СН!}ГСбнз) > (сЩ, 41

1384) 98

Продолжение табл. 3

6 7

C(0) 0-СнгСН3

l (снг) г-$ — (3-С1 — С6Н ) (СНг)г

163 Cl

Основание 155 5

С(0) -NH2 .! (СЩг — С вЂ” ЪН вЂ” (3 — СН3-С6Н ) ° (cH>), 164 CI

195,1 (СН г) г — Ю вЂ” (3 — В1" — С Н ) (СНг)г

157, 1

165 С1

0-(CH2)3-(пиперидинил)

1 (СНг) г — С- с6Н5 (СНг)г

166 Cl

137,1 (СН2)2 СН3 (.СНг) 2 — С вЂ” С6Н 5 (СНг) г

167 С1

136,8

СНг — CH — (3-CF3- СбН ) (сн,), 1/2(СООН) 155,2

168 Cl

-сн=сн — сн-сн- (СНг)г-N-(2,3-С1г — С6Н3)

I (СН,), Cl

Основание 218,5

169 (снг) 3 — N- С6Н5 (СНг) г

132,7

170 Cl

171 Cl

130,2 (СНг)3 СН (Э СГ3 С6Н )

СН, Основание 121,7

172 Cl

Н (СНг) — СН вЂ” СНг-СО-(3 — F-Сбнy) — " 156,2 (СМг

173 Cl

ОН (снг) 2 ((-(3 — C1 — С6Н )

СНг

170,4

174 Cl ((1 Г 3 ) 1 I

44!

384! 98

1 2

144, 7

138, О

176 Сl

177 Сl

95,0

Н! (СН2) 3-С вЂ” С6Н5

СН2

107,5

178 Cl

Н!

Н (СН2)Н-у-(3 — СНЗ вЂ” С4Н4

СН2

193,0 нвг

179 Cl

1/2СН -СНОН-СН

Основание 104,4

180 Cl

Основание 154,0

181 Сl

121,7

182 Сl

91,5

183 Cl

119,3

184 Cl

185 Br!

43 (3 ) 4

175 Сl Н Н (СН2) 3 — М вЂ” (3 — СГ3 — С8Н! ) (СН2)2 н

СН2 — С вЂ” С6Н5 ! (Снг)3

ОН

СН вЂ” С вЂ” (3-СГ3 — СбН ) г (СН2)3 н (СЩ3-С- (3-СН3 С6Н4) !

СН2

0Н (CH2) -С вЂ” (2 — тИеНИ!0

СН2

ОН ! (СН2)3 С вЂ” (3 — С1 — СбН )

СН2

Н ! (СН2) -С-(3 — Г-С Н )

СН2 н (CH2)3 C-(о F- @4) !

СН2 (СН2) 2-N — (СН2) 3- С6Н (СН2) 2 Продолжение табл. 3

НС-СООН 197,3

ЕСООС-СН

13841 98

ОН

I (СН2) 3 — С вЂ” (2,3 — (CH3)2— - СбН33 Основание 183, 7 сн, 186 Cl

H !

Н (СН2)3 — С вЂ” (2, h-(СНЗ)2-С6Н Я вЂ” " — 115,7

СН, . 187 Cl

164,4

188 С1

Основание 94,6

189 Cl

127,0

190 Cl

193,8

HCl

191 Cl

Н

Основание 102 1

192 С1

ОН (СН2)3-С -(4 — C1 3-Сà — С6Н ) - "—

СН

129,8

193 cl

Н (СН2)3 — СН=С вЂ” (3-Г- С6Н ) — " — 121, 5

СВ>

194 Cl

° 138,4

195 С1

196 Cl

74,7

Н

ОН (СН 2-$-(3-СН,-С Н j

" СН, (СН2) — CH=C-(3-СН вЂ” С6Н ) 1н, (CH2) >- СН вЂ” (2-тиенил

I (СН2)2

0Н .. (СН2)3 — С .-(3-ОСНЗ-С6Н )

СН2 (СН2) g — СН вЂ” (3-ОСНОВ СБН )

СН н (СНУ)2 С (3 Z-C6H )

СН2 (СН ) 2- СН-(3-СН -С6Н )

СН2

46

Продолжение табл. 3

47! 384198

Продолжение табл. 3

6 т!

97 С1

168,0

198 С1

115,1

ОН !

I (СН212 С .-(2 — ТИСНУТО ! сн2 (СН2)g — CH NH — СООС2НБ (СН2 2

199 Cl

179,5

200 С1

Н

157,9

119,3 (CHg) — СН вЂ” (2-Т ИЮНИЛ )

2 сн

201 Cl

Н

ОН (СН, 1,-с -(Ф-С1,3-СР;С Н,1 -— г сн2

ОН ! (СН2!2 С .-(3 — ОСН ;СбН ) Основание ! сн2

50 г

1 3841 98

1 о о л о

О сЧ л о

+ о л о

>О о

>х х

Cd 0> х ц с(!

I р,о

1 м О л

О 1 О СЧ сЧ л л

О > О >

oг= м О л сс> л

СЧ л

СО

1 cd

1 >с

1 >о 1

1 о

I- — 4 о со м o o л л

o o o

1 I 1 О 00 о — о л л л о î о

+ I I О С 4 о о о л л л

o o o

+ 1 +

СО о л.о

I 1

1 м л л о о

1 I

О1 Л сЧ СЧ л л ° л о л uD о о л л л со с" >

5 О1 00 л м м л л л м л

00 м л

Щ.О м л л л

° — 4 о с о сГ> л л л м

O О О л л л л

Ch - -4 м

О> С> СО л л л о л о о м

О 1 СО л л

00 с"1

Я\ о л л

o o

I 1 о

A о

СЧ 5 о л л

o o

1 I

СО о л

С>

1 см о л о о

+ 1

СЧ о о о л л л

o o o

1 +

СЧ л о

1 о а

Ch О СЧ л A л

Г> Л л со

О сО О л л л

СС О > о х х с6 0> х

СЧ О о л л л

Ñ 4 0О

О\ С 4 л

О> О

0О

Ch 1 л

1 1

1

Ь вЂ” ——

1 о х о

К х д 0>

I СО 1".

Г о л л л

o o

1 о о с > . л л л

o o

I I I

Ch м о

I а

1 л о

1 1 л о

СЧ вЂ” СЧ л л л о о о

I 1 1

О> О о л л

o o

1 I о сч м л л м О О

Ch О> О в о л л сЧ л

О О О>

CO О \ г О> л ° I л с 1 О О1

СО Гм м о л л о .Сс> м

О И О>

О1 л с/Ъ О о х х

1 63 0>! хц л о

1 1

I и 1 ж О

Э 1 ! Сс> Ц 1

СО СЧ л л л л с> . О сс1 о . o м> м л ° О л О О О О

О сс>

CV СЧ . СЧ л л л л

О О О> сс> л

СЧ л л л м О О

О> - Л

Г- О л л л

О> -ф О О> Л

I х

k(0> о

С) С> О 00 л СО M 00 О>

О О С> О.> Л СО СО О1 С> Л

1 » ч:> с 4 cv w с 4 - сч сч

I

1 сс! I

Х 1

1 х о

Е са о

>х х

0> х

1 1

> о х о

К

О > О - Ch М -0 СЧ Л W СЧ Ch Ch О О1 - О С 4 О М Ch Ю СЧ л л л л л л л л л л

О1 О1 r СС О Л О1 - Ю Ю

51

13841 98

Таблица 5 токсичность, мкг/мл

10

625

0,4

250

0,4

207

625

250

250!

0,4

625

213

3125

0,08

250

0,4

625

250

250

0,016

15625

0,4

625

250

0,4

625

250

10

) 16667,136

О, 003

)50

0,4

250

625

15

10

625

0,4

250

21

Соединение

Наинизшая концентрация, мкг/мл

Клеточная

Надежность

13841 98

2 j 3 I 4

0,4

250

625

) 250

75

57

0,016

250

15625

257

0,08

24

0,4

250

625

146

15625

250

250

15625

3125

0,08

250

3125

0,08

250

148

0,016

0,4

203

0,003 1 61

66

10

250

0,4

250

625

0,4

218

165

3125

250

0,08 .10

166

250

3125

0,08

168

83333

250

0,003

170

625

0,4

250

0,016

0,016

54

Продолжение табл,5

1 3841 98

204

0,003

266

83

171

202

250

15625

172

173

258

142

143

174

10

175

0,4

250

625

0,016

91

0,4

625

250

236

0,016

0,08

0,4

250 с

625

238

0,4

625

250

101

104

250 .

0,08

3125

222

250

3125

0,08, 223

1 ) 2

0,016

0,016

0,0006

0,016 .0,0006

0,0006

0,0006

0,003

Продолжение табл. 5

1384198

Продолжение табл,5

241

145 зззз

231

3125

112

0,08

250

164

1О

250

210

250

125

11З

10. 209

250

247

0,4

625

274

1О

120

250

0,4

250

625

273

0,08

250

3125

0,08

269

625

126

212

275

Составитель Г.Жукова

Техред М.Дидык Корректор М.Пожо

Редактор В.Петраш

Заказ 1355/57

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1 ) 2

0,016

0,ООЗ