Способ получения 6-арил-4-окси-2,3-дигидропиридазин-3-онов

 

Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности получения 6-арш1-4-окси-2,3- -дигидропиридазин-3-онов (АП) общей формулы n-R -С;бЧ гС С ) -С(ОН) tH, в которых R,-Н,СН3,обладающих против эсудорожной активностью, что может быть использовано в медитщце. Цель - создан ие способа получения новых биологически активных веществ. Процесс ведут гидролизом бензилиденшш дифенилметиленгидразидов ароилпировиноградной кислоты общей формулы n-R,-C6H4-C(0)(OH)-C(0)NH-N CR-CgHy, где R, имеет вышеуказанные значения; или CgHj, смесью 10- 15%--ной НС1 и при 100-105 с. Выход %:, т.пл.°С, брутто-ф-ла: а) 52-86; 268-269; ) /1-97; 279-280i C,,H,oN20j. Испытания пока- . зывают, что острая токсичность АП(а) Ы)5.д 200 мг/кг, в дозе 10-30 мг/кг удлиняет гексенаповый сон и обеспечивает 16%-ную защиту мышей от электрошока. а iS

„„SU„„144 l?35

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСГ1УБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ;-Н А ВТОРСНОМЪ/ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTFT СССР

QO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (46) 07.06.91. Бюл. P- 21 (21) 4206839/28-04 (22) 06.03.87 (71) Пермский государственный фармацевтический институт (72) lO.Ñ.Aíäðåé÷èêoâ, В.О.-Козьминых и А.Е.Люц (53) 547.852.3(088.8) (Sá) Патент цвейцарии В 639958,,кл. С 07 D 237/14,,опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ б-АРИЛ-4-ОКСИ«2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-З-ОНОВ

:(57) Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности получения б-арил-4-окси-2,3 -дигидропиридазин-3-онов (АП) общей формулы и-R -СьН - =N-ИН-С(О -С(ОН)= Н, в которых К;Н,СН„обладающих противосудорожной активностью, что может

{51)5 С 07 D 237/14//А 61 К 31/50

1 быть использовано в медицине. Цель создание способа получения новых биологически активных веществ. Процесс ведут гидролизом бензилиден- или дифенилметиленгидразидов ароилпировиноградной кислоты общей формулы п-R, — Ñ Н -С(О)-CH=C(0H)-С(0)NH-Я=CR-С Н, где R имеет вышеуказанные

6 з значения ) R Н или С6П, смесью 101

° У

15Х-ной НС1 и СН СООН при 100-105 С.

Выход F.: т.пл. С, брутто-ф-ла:

a) 52-86; 268-269; С «На 19 Ог б) 71-97;

279-280, С«Н, И О . Испытания показывают, что острая токсичность АП(а)

ЬВ = 200 мг(кг, в дозе 10-30 мг/кг удлйняет гексеналовый сон и обеспе чивает 167-ную защиту мышей от электрошока.

1441735 стве лекарственных препаратов с противосудорожным действием.

Целью изобретения является новый пособ получения новых производных пиридазин-З-она, обладающих высокой противосудорожной активностью.

Цель изобретения достигается гидролизом бензилиден- или дифенил10 метиленг щраэидов ароилпировнноградных кислот II смесью 10-15% соляной кислоты и уксусной кислоты при 100105 С.

Ниже для наглядности приведена схема предложенного способа получения.

> о

+ GGR2+N O,. 30

HNeIoT вышеуказа

R = Н(а)C,11 (6), Пример 1. 4"Окси-б-фенил-2,3-дигидропиридазин-З-он(1а).

Растворяют 5,0 г (0,017 г моль) бензилидеигидразиида бензоилпировиноградной кислоты ХХ (R -Н) или 5,0 r (0,0135 г моль) дифенилметиленгидразнда бензоилпировиноградной кисло- . ты ХХ (R - С Н ) в смеси 100 мл . 15%-нои соляной кислоты и 50 мл уксусной кислоты при нагревании до 100 С, продолжают нагревание нри темпера. туре кипения раствора (100-105 С) в течение 6 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и выливают при перемешивании в 500 мп холодной воды.

Через 1 ч выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта. Налучают 2,75 г (86%) (при использовании II с В-Н), или 1,83 r (72%) (при использовании

II с К вЂ” С Н ) кристаллического соединения Ia т.пл. 268-269 С.

Найдено„ %: С 63,90, Н 4,37, N 14,96.

С ю НзМ 0 ь, Вычисленоь %Ф С 63рЗЗр Н 4р29ь

N 14,89.

Изобретение относится к новому способу получения неизвестных ранее

6-арил-4- окси-,2,3-дигидропиридазин-3-онов общей формулы I

1 где R Н(а), СН (б), которые могут найти применение в медицине в качеI

Пример 2. Реакцию проводят стаким же количеством исходного соединения II (R -Н), как в примере 1, но

2 в течение 8 часов. Выход 2,5 г (78%}.

Пример 3. Реакцию проводят с таким же количеством исходного соединения II (R2 — Н), как в примере 1, но в ечение 4 ч.

Выход 1,65 r (52%).

Пример 4, Реакцию проводят с таким же количеством исходного соединения II (R -Н), как в примере 1, но с.использованием 10% соляной кислоты и в течение 7 ч. Выход 2,6 r (80%).

ИК-спектр соединения Ia (в пасте ваз.масла), см :3560-3520 (ОН), 3342 (NH) 1683 (CONH) 1630-1615 (С-N, © = ). Спектр ПИР, h

В м д. (INC) ° 7,,24 (c. 1И, СН), 7,60 (м. 6Н р С6Ну и NHCO), 13, 15 (ушир °, с ь

1Н, ОН).

Масс-спектр, m/7, (ннтенсивностьь% по отношению к макс. пику): 188 (100) HJ, 160 (12,0) (И-С<1), 131 (19,3) И-2СО-Н.1,, 103(23,6) (С Нр-СМ), I02 (12,6) (С,Н,С.-СН)", П(6,2)QC Н,1.

1441735 мьппей от электрошока. Острая токсичность соединения Ia AD „200 мг /кг ..

Заявляемый способ получения 6-арнл

-4-окси-2 3-дигидропнридазин-3-онов

% может найти применение как в лабораторных, так и промышленных условиях для синтеза биологически активных веществ.

10 формула изобретения

Найдено, %:С 65,47, Н 4,85, N 13,80 °

С, Hi,N,0, Вычислено, %; С 65,34, Н 4,98, N 13,85.

Соединен е Та и ?б представлят собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в уксусной кислоте, диметилсульфоксиде, трудно растворимые в спирте, ацетоне и нерастворимые в бензоле и воде.

Синтезированные соединения Ia и Тб обладают противосудорожным действием (текст максимального электрошо- 20 ка) при внутрибрюшинном введении белым мышам. Как показали предварительные исследования, соединение Ia в дозах 10-30 мг/кг удлиняет гексеначовый сон и обеспечивает .защиту 16%

1. Способ получения б-арил-4-окси-.

-2, 3-дигидропнридазин-3-онов общей

15 формулы н р сосн=с- сомн-м= с-©

I . 1

ОН R соляной кислоты и уксусной кислоты при 100-105 С.

Составитель Г.Жукова

Техред М.Ходанич Корректор Э.Лончакова

-Редактор Л.Герасимова

Тираж 246 : Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5. Заказ 2564

Производственно.-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4

Аналогично получают соединения

I6. Выход 97% (с использованием II (К вЂ” H) или 71% (с использованием П

i (К С Н ) т.пл. 279-280 С. где R — Н, С Н, К имеет нышеуказанные значения, подвергают гидролиэу смесью 10-15% где R=Н, СН отличающийся тем, что бенэилнден- или дифеннлметиленгидраэиды ароиппировиноградных кислот общей формулы