Способ получения производных 4-фенилхиназолина или их солей

 

Изобретение касается производных 4-фенилхиназолина (ФХ), в частности соединений общей формулы I : где R 1 а) 6)-N-CH2-(R5)-(CH2)v в )-NCH2 CHiN(CH7.CH20HVCH2-CH2 к o-R,j-r, Rj галоген или водород, если Ri - NCH2CH2CH(OH)CH2CH2 . R Н или (CH,j)OH; п 2,3 или 4; R (СН,)ОН; Rg (СН)ОН; м 0,1 или 2 и находится в метаили пара-положении, которые обладают антиэпилептическим и снотворньм действием. Цель - создание соединений указанного класса с лучшей активностью. ФХ получают из 4-фенил-6-хлорхиназ олона-2 и POCt, при кипении реакционной смеси с последующей обработкой полученного продукта соответствующим амином, взятым с 3-кратным молярным избытком , в с;еде этанола при кипении. Выделение ведут в свободном виде или в виде соли. Испытания ФХ показывают антисудорожную активность, снотворное действие и малую токсичность (500 мг/кг). 2 табл. i СО ND СО ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ в)R1

rR, N где R = а) 1РзРя, б)—

И2 1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3502049/23-04 (22) 20.10.82 (31) 8119767 (32) 21.10.81 (33) FR (46) 23.03.87. Бюл,М ll (71) Санофи (ГР)

;(72) Андре Алло и Катлин Бизьер (FR) (53) 547.856,07(088,8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.—

M,: Химия, 1968, с.413-414. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4-ФЕНИЛХИНАЗОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных 4-фенилхиназолина (ФХ), в частности соединений общей формулы I:

„SU ÄÄ 1299511 А 3 (51)4 С 07 О 403/04// А 61 К 31/435, 31/495, 31/505 (С 07 0 403/04, 211:14 241:04 239:84

К = о Р -Сь H; R = галоген или водород, если

Rз= Н или (СН, )„ОН; и

=23или4; р = (СН) 0Н; р — (CH )„0H; и = 0,1 или 2 и находится в мета- или пара-положении, которые обладают антиэпилептическим и снотворным дейс вием. Цель — создание соединений укаэанного класса с лучшей активностью, ФХ получают иэ

4-фенил-6-хлорхинаэолона-2 и РОС з при кипении реакционной смеси с последующей обработкой полученного продукта соответствующим амином, взятым с 3-кратным молярным избытком, в с; еде этанола при кипении, Выделение ведут в свободном виде или в виде соли, Испытания ФХ показывают антисудорожную активность, снотворное действие и малую токсичность (500 мг/кг), 2 табл, Таблица 1 нование или соль, пл., С (растногель перекристалзации) R

2 40 332

Хлоргидрат, 176-8 (изопропанол) 3 40 411

Основание, 144-6 (метанол)

Хлоргидрат, 194-6 (изопропанол}

4 40 416

5 40 451

1 I2995

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-фенилхинаэолчна или их солей, которые проявляют антиэпилептическую активность и могут найти применение в

5 медицине.

Целью изобретения является получение н ряду производных 4-фенилхиназолина новых соединений, обладающих анксиолитическим снотворным дей= 10 ствием и противоэпилептическим действием. Пример 1, Получение 6-хлор

4-(2-хлорфенил)-2-(4-гидроксипиперидинил-1)хиназолина хлоргидрата 15 (СМ 40 331) .

A. 2,6-Дихлор-4-(2-хлорфенил)хиназолин.

Нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч при перемеш .ванин 20 смесь 11,8 r 6-хлор-4-(2-хлорфенил)

: -4-хиназолона-2 и 59 мл оксихлорида фосфора. Выпаривают под вакуумом досуха избыток оксихлорида фосфора и выливают остаток в смесь льда и но- 25 ды, Высушивают отделившееся твердое вещество, промывают водой, затем под— вергают перекристаллиэации в этаноле. Получают 11,7 r целевого продукта с т,пл. 175-6 С. 30

Б. СМ 40 331, Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч смесь 13,1 r полученного продукта и 12,8 r 4-гидроксипиперидинила в 68 мл этанола. ВыпаIl 2 ринают растворитель и извлекают оста— ток водой, а затем экстрагируют этил— ацетатом. Высушивают органический раствор на сульфате натрия и выпаривают растворитель досуха ° Остаток растворяют в кипящем изопропилоном эфире и оставляют для кристаллизации при охлаждении, Получают таким образом 10,5 r основания с т,пл, 129131 С, Хлоргидрат.

Растноряют полученное основание (10,5 г) в 70 мл абсолютного этанола и добавляют газообразную соляную кислоту до получения кислого рН, Высушивают образовавшиеся кристаллы и подвергают перекристаллизации н абсолютном этаноле.,Вес 10,6 г, т,пл.

212-4 С, Пример ы 2-11, А, 2,6-Дихлор-4-(R -2-фенил)хиназолин.

Проводя реакцию по примеру IA, но изменяя исходный хиназолон, получают таким же образом 2,6-дихлоро-4-(2фторфенил)-хинаэолин с т.пл. 208о

210 С (ацетонитрил), -2,6-дихлор-4фенилхиназолин с т,пл. 159-160 С (этилацетат).

Б. Исходя из различных указанных хларпроизнодных и изменяя используемый амин R

F Основание, 188-190 (метанол)

Cf Основание, 144-6 (этилацетат) 129951!

Продолжение табл. 1

Основание, 124-6 (эфир) 40 62 -МЯ-СН2СН2 СН ОИ

/ 1

4Р 669 — Ж,,Х вЂ” СН СН ОН С1

Основание, 118-120 (иэопропиловый эфир) 8 40 744 (2)3 Н2 Е С! Основание, 126-8 (этилацетат) 40 785 — СИ СН ОИ

Cf Хлоргидрат, 192-5 (изопропанол) С Хлоргидрат, 210-2 (изопропанол) I0 40 788

11 40 854 -Я ОН

Н Хлоргидрат, 260-2 (967-ный этанол) Продукты по предлагаемому способу Z5 подверглись фармакологическим испытаниям, цель которых заключалась в с. определении их воздействия на центральную нервную систему.

Противосудорожное действие предла- Зр гаемых продуктов изучалось посредством теста на антагонизм по отношению к судорогам, вызванным пентетразолом, Этот тест осуществлялся на сахКах простых мышей CFI (Иффа Кредо, 35

Франция), весящих 18 — 23 r, Накануне эксперимента животных пометили„ взвесили, разместили по десять в клетках из макролона (30» «19 12 см) и держали в помещении для 4О животных с кондиционированием воздуха до дня эксперимента. Пищу и питье животные получали по желанию. В день эксперимента животных поместили в лабораторию, где должен был прохо- 45 дить эксперимент.

Исследуемые продукты суспендировались в воде, смешанной с 5% смолы, и вводились перорально дозой

200 мг/кг (в пересчете на соль)

50 группам по десять мышей .при объеме

20 мл/кг. Контрольные животные получали только воду, смешанную со смолой.

Через час после введения исследу- 55 емых продуктов ввели растворенный в дистиллированной воде пентетразол внутрибрюшинно дозой 125 мг/кг при . объеме 20 мл/кг, Сразу же после введения вещества, вызывающего ci дорогу, мышей.поместйли в отдельные сосуды (10 10.15 см), Через час после введения пентетразола была измерена смертность, Результаты выражены в процентном количестве выживших животных, т,е, в выраженном в процентах количестве животных, которые были защищены от действия пентетразола.

Потенциализация наркоза, вызванного пентобарбиталом, проводилась на самках простых мышей OFI (Иффа

Кредо, Франция) весом )8 — 23 г. Накануне эксперимента животных пометили, взвесили, поместили по десять в клетки из макролона (30"19*12 см) и выдерживали в помещении для животных с кондиционированием воздуха до дня проведения эксперимента, Количество пищи и питья произвольное, по желанию, В день эксперимента животных поместили в лабораторию, где должен проходить эксперимент.

Исследуемые продукты были суспендированы в воде, смешанной с 5Х смолы, и введены перорально дозой

120 мг/кг (в пересчете на соль) группам из десяти мышей при объеме

20 мл/кг, Контрольные животные получили просто воду, смешанную со смолой, Через час после введения исследуемых продуктов был введен пенто1299511

5 барбитал (б ный натрийсодержащий пентобарбитал) дозой 20 мг/кг при объеме 20 мл/кг, Отмечают количество животных, потерявших так называемый рефлекс выпрямления (rigllting reflex"), Результат выражается в проценте спящих животных. Реэульта— ты, полученные в ходе этих двух тестов на предлагаемых продуктах, пред- . ставлены в табл.2. t0

Таблица 2 где К вЂ” группа д.) ц

Наркоз (Х спящих животных)

Шифр Антагонизм продукта (Ж защищен ных животных) 100

100

100

80

25

50

30

М ОН

40

30

20

40 669

50

40 411

20

40 621

40 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с оксихло-, ридом фосфора при температуре кипения реакционной смеси и полученное соответствующее производное 4-фенил-2,6дихлорхиназолина подвергают взаимодействию с амином общей формулы

Р Н, 1 где R имеет указанные значения, 1 взятом в соотношении 3 моль на 1 моль производного 4-фенил-2,6-дихлорхиназолина, в этаноле при температуре кипения этанола и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, Кроме того, предлагаемые продукты обладают малой токсичностью, Все испытанные продукты полностью нетоксичны при дозе, равной 500 мг/кг, поэтому могут использоваться для лечения человека в качестве анксиолитических, гипнотических и антиэпилептических средств, Ф о,м у л а и э о б р е т е н и я

Способ получения производных 4-фенилхинаэолина общей формулы

ВНИИПИ Заказ 906/64 Тираж 372 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

40 331

40 788

40 332

40 451

40 785

40 744

40 854

40 416 где — водород или группа -(СН1 ОН и Р— группа — (СН ) ОН, где n — целое число, равное 3, 3 и 4; б)

Rg где R — группа — (СН ) ОН, где m— целое число, равное от 0 до 2 в м- или и-положении;

-) = и-си,сн,он, .Г

К вЂ”. атом галогена, или R< — водород, если R означает

I или их солей, отличающийся тем, что производные 4-фенил-б-хлорхиназолона-2 общей формулы