Способ получения производных пиридазинона или их водорастворимых солей с фармацевтически приемлемой кислотой

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных пиридазинона (ПД) или их водорастворимых солей с фармацевтически приемлемой кислотой, которые обладают кардиотонической активностью и могут найти применение в медицине. Синтез производных ПД общей формулы A-NH-C H -C N - NH-C(0)-C Rj - С R,, где A - 4-пиридил или 2-пиримидил; R, и Rj - независимо друг от друга Hj или С,-Суалкил, пунктирная линия - одинарная или двойная связь, или их солей ведут и А-Х и соединения формулы Ы, - NH-C(0)-C R,, где R,, P.2 A указано выше; X - галоген, в среде полярного растворителя при температуре от 60 С до кипения реакционной среды. Вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде водорастворимой соли с фармацевтически приемлемой кислотой. Новые СПД проявляют активность в дозе 0,01-0,03 мг/кг при токсичности LBjo 97 мг/кг (внутривенно ) и 341 мг/кг (через рот). 2 табл. i W to 4:: 05 CN

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 38261 69/23-04 (22) 13. 12. 84 (3!) 235480/83; 50693/84 (32) 14.12.83; 16.03.84 (33) .ХР (46) 30. 09. 87. Бюл. Р 36 (71) Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед (1Р) (72) Хироми Окусима, Акихиро Нариматсу, Макио Кобаяси, Исао Симоода, Есими Китада и Рикизо Фуруя (JP) (53) 547.852.3(088.8) (56) Вейганд-Хильгетад. Методы эксперимента в органической химии. N.: Химия, 1968, с.427. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИР1ЩАЗИНОНА ИЛИ ИХ ВОДОРАСТВОРИМЫХ СОЛЕЙ С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТОЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных пиридазинона (ПД) или их водорастворимых

„80„„1342416 А 3

{5ц 4 С 07 Р 237/14 // А б ГК ЗТT59 солей с фармацевтически приемлемой кислотой, которые обладают кардиотонической активностью и могут найти применение в медицине. Синтез производных ПД общей формулы А-NH-С,Н4-G=N — NH-С(0)-С R — С R,, где А—

4-пиридил или 2 в ; R u Ri независимо друг от друга Н или С,-C = алкил, пунктирная линия — одинарная или двойная связь, или их солей ведут их А-Х и соединения формулы Н Ч вЂ” С6Н4-С=М вЂ” iЧН-С(О)-С R -С R<, где R „

Р, А указано вьппе; Х вЂ” галоген, в среде полярного растворителя при тема пературе от 60 С до кипения реакционной среды. Выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде водорастворимой соли с фармацевтически приемлемой кислотой. Новые СПЦ проявляют активность в дозе 0,01-0,03 мг/кг при токсичности LT35î — 97 мг/кг (Внутривенно).н 341 мг/кг (через рот).

2 табл.

1 134241

Изобретение относится к способу получения новых произвоцных пиридазинона обшей формулы 1 2 (I) где А — 4-пиридил или 2-пиримидил;

К, и R — независимо друг от друга — атом водорода или С<- С -алкил; пунктирная линия — одинарная или двойная связь, или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой, которые обладают кардиотонической активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получе- 20 ние соединений, обладающих более высокой кардиотонической активностью по сравнению с известными производными

3(2Н)-пиридазинона.

Пример 1. 6- (4-(4 -Пиридил) 25 аминофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридаэинон.

3,89 г хлористоводородного 4-бромпиридина и 3,78 г 6-(4-аминофенил)—

4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона раст- 30 воряют в 50 мл N,N-диметилформамида о и нагревают 2 ч при 105 С в токе газообразного азота. Реакционную смесь выливают в 800 мл воды, содержащей

2,12 г карбоната натрия, отфильтровы- ЗБ вают осажденные кристаллы, промывают водой и сушат при пониженном давлении, получают 4,28 r (70,7X) целевого продукта. Полоса поглощения в ИК-спектре (KBr) при 1642 см . Молекулярная 40 масса, определенная с помощью массспектроскопии, М 266.

Ф

Полученное основание растворяют в метиловом спирте при нагревании, добавляют этанол, насыщенный НС1 и сер- 4 ным эфиром осаждают хлористоводородную соль полученного основания.

Пример 2. 6- (4-(2 -Пиримидинил)аминофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)пиридазинон. 50

Смесь, состоящую из 2 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона и 1,22 r 2-хлорпиримидина нагревают с обратным холодильником в 10мл диметилформамида в течение 4 ч и охлаждают для осаждения кристаллического вещества. Осажденное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают диметилформамидом и тетрагидро6

2 фураном, сушат и получают 1,2 г (42,57) целевого продукта. Полоса поглощения в ИК-.спектре (КВг) при

1670 см

Пример 3. 6- (4-(4 — Пиридил) аминофенил)-4-метил-4,5-дигидро-3(2Н)пиридазинона гидрохлорид.

1,02 г 6-(4-аминофенил)-4-метил4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона растворяют в 5 мл Ч-метилпирролидона, в этот раствор добавляют 0 35 мл триэтиламина, нагревают до 90 С, добавляют 0,75 г хлористоводородного 4хлорпиридина и продолжают нагревание в течение 2 ч при 90 C. Реакционную смесь охлаждают на льду и добавляют

50 мл ацетона. Осажденное кристаллическое вещество отфильтровывают и растворяют в 50 мл воды. Водный раствор доводят примерно до рН 9 при помощи 1 н. раствора Na0H. Осажденное кристаллическое вещество собирают посредством декантации и промывают смесью ацетона и н-гексана. Полученный кристаллический продукт растворяют в 10 мл ДМФА и хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюентов хлороформа и метанола.

Фракцию продукта концентрируют и сушат, твердый остаток растворяют в этаноле и смешивают с 1 н. раствором

НС1 в этаноле и получают хлористоводородную соль, которую осаждают добавлением бензола, гексана и этилацетата, отфильтровывают, сушат и получают 0,98 г (61,8%) гидрохлорида, т.пл. 24,1-244 С.

Пример 4. 6- (4-(4 -Пиридил)

/ аминофенил) -5-метил-4,5-дигидро-3(2Н)пиридазинона гидрохлорид.

0,81 г 6-(4-аминофенил)-5-метил4,5-дигидро-3(2Н)пиридазинона растворяют .в 4 мл N-метилпирролидона, смешивают с 0,28 мл триэтиламина, а затем нагревают до 90 С. Добавляют

0,60 r хлористоводородного 4-хлорпиридина и продолжают нагревание в тео чение 2 ч при 90 С. Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане и смешивают с 50 мл ацетона для осаждения кристаллического вещества. Кристаллическое вещество растворяют в воде и подщелачивают 1 н. раствором NaOH до выпадения осадка, который хроматографируют на силикагеле с использованием смеси хлороформа и метанола. Нужные фракции концентрируют, сушат и переводят в хлористоводородную соль, как

1342416 описано в примере 1, получают 0,863 г (68,3X) гидрохлорида, т.пл. 249252 C.

Пример 5. 6- (4-(4 -Пиридил)

5 аминофенил)-3(2Н)-пиридазинона гидрохлорид.

Смесь, состоящую иэ 2,33 r хлористоводородного 4-бромпиридина и 1,87 r

6-(4-аминофенил)-3(2Н)-пиридазинона, подвергают взаимодействию в 30 мл

N,N-диметилформамида в течение 4 ч о при 110 С в токе газообразного азота.

После охлаждения реакционной смеси в нее добавляют 75 мл воды. Реакционную смесь нейтрализуют при помощи 2 н. раствора гидроокиси натрия с последующей фильтрацией осажденного кристаллического вещества. Сырое кристаллическое вещество перекристаллизо- 0 вывают из смеси этанола и воды, тщательно очищают посредством хроматографии на силикагеле с целью удаления следов загрязняющих примесей, нужные фракции концентрируют, сушат и пере- 25 водят в хлористоводородную соль, как описано в примере 1, получают 0,23 r гидрохлорида. Полоса поглощения в

ИК-спектре (KBr) при 1650 см

Пример 6. Смесь 2,5 г 4-хлор- 30 пиридина гидрохлорида и 3, 15 г 6-(4аминофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона подвергают взаимодействию в течение 7 ч при 60 С. Затем смесь охлаждают, добавляют 200 мл ацетона и перемешивают на ледяной бане до выпадения кристаллов. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат, получают 3,49 г

6- (4-(4 — пиридил)аминофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона гидрохлори- 40 да (идентифицировано как соединение примера 1). фармакологические и токсикологические исследования новых производных пиридазинана l на их пригодность 45 в качестве сердечных средств выполнены с применением следующих методов.

Влияние на сокращение препарата выделенной папиллярной мышцы с перекрестным кровообращением у собаки.

Препарат выделенной папиллярной мышцы с перекрестным кровообращением у собаки готовили в соответствии с методом Эндо и Хашимото (Американ джорнал ов физиолоджи, 1970, 218, 1459-1463). Воздействие соединения измеряли посредством внутриартериального впрыскивания соединения, растворенного в растворителе, в папиллярную мышцу с целью определения его влияHHH H OK eHHe H HO i MbllIIUbI.

Степень увеличения сокращения папиллярной мышцы показана в табл.1.

Влияние на сокращение выделенного левого предсердия у морской свинки.

Левое предсердие выделяли у самца морской свинки с весом тела 200—

300 r вскоре после нанесения удара в заднюю часть его головы. Отверстие митрального клапана сердца закрепляли у основания ванны для органов, заполненной 30 мл раствора Кребса-Хенселейта с температурой 35 С. Через раствор Кребса-Хенселейта в ванне для органов пропускали газовую смесь, содержащую 957. 0z и 57. COz Изометрическое напряжение измеряли посредством присоединения левого предсердия к датчику с помощью нити. Предсердию было сообщено напряжение покоя, равное 0,5 г, после чего его возбуждали с помощью прямоугольных импульсов длительностью 1 мс и напряжения, в 1,5 раза превышающего пороговое значение при частоте 2 Гц, с использованием биполярных платиновых электродов.

После стабилизации предсердия в течение 30 мин с момента его приготовления в ванну для органов добавляли исследуемое соединение в растворителе с целью измерения его действия.

Степень увеличения сокращения левого предсердия показана в табл.1.

Влияние на сокращение миокарда у анестезированных собак.

Использовали самцов и самок нечистокровных собак с весом тела 8-15,кг.

Собаку анестезировали посредством внутривенной инъекции пентабарбитала натрия в расчете 30 мг/кг веса тела и создавали у нее искусственное дыхание. У собаки вскрывали грудную клетку между четвертым и пятым ребром, которое выпиливали. Перикардий надрезали с целью обнажения сердца. Кровоток через аорту, который измеряли с помощью электромагнитного расходомера крови, датчик которого прикрепляли к восходящей части дуги аорты, использовали в качестве приблизительного индекса работы сердца (СО). Давление в левом желудочке (LVP) измеряли с помощью катетерного датчика давления Миллера, а первое производное

LVP (спад/наполнение) измеряли при помощи дифференциатора. Сокращение

13424 мышцы правого желудочка измеряли с помощью тензодатчика, прикрепленного к стенке. Кровяное давление во всем организме измеряли у левой бедренной

5 артерии. Частоту сердцебиений измеряли с помощью электрокардиограммы (отведение II) и кардиотахометра, Раствор соединения вводили внутривенно через левую бедренную вену.

Максимальное значение спада (наполнение/спад), максимальное наполнение и степень увеличения сокращения мышцы правого желудочка и работы сердца показаны в табл.1.

Острая токсичность.

Острая токсичность (199 ) в случае внутривенного введения и введения через рот у самцов мышей определяли по методу Ричфилда и Вилкоксона (Джорнал 211 ов фармаколоджи энд экспериментал терапетикс, 1949, 96, 99-113). Результат показан в табл.1. (16

Н где А — 4-пиридил или 2-пиримидил;

В.1и R — независимо друг от друга водород или С,-С -алкил;

10 пунктирная линия — одиНарная или двойная связь, или их водорастворимых солей с фармацевтически приемлемой кислотой, отличающийся тем, что соединение обшей формулы

H2N

Н

Из табл. 2 видно, что предлагаемые соединения I обладают преимуществами по сравнению с известными пиридазинонами и могут быть использованы в медицине.

Способ получения производных пиридазинона общей формулы

Таблица 1

Сокращение папиллярной мыщцы собаки

Соеди" нение по примеру

Сокоащеиие левого предсердия морской свинки

Увеличение спада/максимального. наполнения, Х

Увеличение сок" ращения мншцы правого яелудочка, Х

Усиление Внутри- Через работы земно рот сердца,X

Доза, мкг/кг внутривенно

Доза г/мл величение, Х

Доза,мкг Увеличевнутри- ние, Х артериально

l l 5

10 45 гЭ

1о 13, г 1о-

13

97 341 г8

30 93

2 30 5,7 10

3 10 22 6 IO

8,6

30 29,1 21,6

100 64,7 64,0

85,9

26,7

В табл.2 приведены данные кардиотонической активности для известных соединений ряда пиридазинона II в сравнении с предлагаемым соединени-, ем I.

Формула изобретения

30 15,4 3 х 1(Г 138

100 15,9 .Э х 14Ã 66

30 500 Эх 10 1093 где R, и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

А — Х, O где Х вЂ” галоген;

А имеет укаэанные значения, в среде полярного растворителя при температуре от 60 С до температуры кипения реакционной среды и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде водорастворимой соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

Приоритет по признакам:

14.12.83 — при А — 4-пиридил и 2пиримидил;

R, и .R — водброд; — -- — — одинарная связь.

16.03.84 — при А — 4-пиридил;

R и R2 — водород;---- — двойная связь °

Анестезия собаки LD >мг/кг

1342416

LD,мг/кг

Анестезия собакя

Сокращение левого сердия морской св

Усиление Внутрнрабаты венно сердпа,Z

Черен

pot еличее сокЛова г/мл ння

e„ ашы прегоо келучка, Х

4 3 28,6 1О 86,6

l4 4

3 14,4

10 73,8

30 64

13,3

3 х 10 97 ° 9

75,9

26,7

38,7

1Э

Э!

1ОЭ

163

12,4

100 08 39

Таблица 2

Соединение

Ок01 по примеру 1

0,03

26

54""

Известное соединение II 0,01 где А — СНВСО; R, и R — H; 0 03

81 двойная связь

0,3

0,01 одинарная связь

0,03

130

0,1

120

0,3

1,0

Известное соединение II, где 0,01

ANH — I-имидазолил; К, и К -Н

0,03

Саед неяи по примеруу охранение папиляриой мыющы собаки

osa,ìêã Увелич нутри- we 2 ртериалъно

Лова, мкг/кг нутриенно ув вличение спада/максимального наполнения, 2

Доза,мг/кг внутривенноПродолжение табл.1

Увеличениек% спада/наполнения макс.

1342416

Продолжение табл. 2

57

0,1 одинарная связь

0,3 двойная связь

0,03

0,1

0,3

Соль, например, гидрохлорид растворимый в воде, дающий возможность для назначений

Соединения не образуют водорастворимых. солей.

Кардиотоническая активность при тех же дозах много ниже, чем у предлагаемый соединений.

+4 «

Хотя соединение растворимо в подкисленноы воде, кардиотоническая активность много ниже, чем у предлагаемых соединений

Составитель Г.Жукова

Редактор И.Рыбченко Техред И.Попович Корректор N.Ïîæo

Заказ 4447/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4