Способ получения производных пурина или их солей

 

Союэ Советских

Социалистических

Республик

О П И С А Н И Е «ii686618

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 24 01 77 (21) 2169001/2442252/23-04 а (51) М. Кл.

С 07 0 473/18

С 07 D 473/16//

А 61 К 31/505 (23) Приоритет 02.09.75 (32) 02.09.74

Гооудеротеенный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 38278/74 (ЗЗ) Великобритания

Опубликовано 15.09.79 Бюллетень № 34 (53) УДК 547.457.7...07 (088.8) Дата опубликования описания 20.09.79

Иностранец

Ховард Джон Шаффер (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Дзе Веллкам Фаундейцпт Лимитед," (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где Ri

Вг

Rs или, Изобретение относится к способу получения новых производных пурнна, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных азотсодержащйх гетероциклических соединений с использованием триметилсилильных защитных групп и последующим снятием этих групп сольволиэом или алкоголизом (1).

Целью изобретения является способ получения новых биологически активных производных пурин а.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных пурина общей формулы I — окси- или аминогруппа; 20 — аминогруппа; — окси, Ст — C4-оксиалкнл, бенэоилоксинли бенэоилоксиметилгруппа, их солей.

Способ заключается в том, тто в соединении формулы 1, где Ят и/или R2 защищен триметилсилильной группой, Яэ бензоилокси- или бензоилоксиметильная группа, триметилсилильную группу или группы удаляют сольволизом - или алкоголизом с последующим выделением целевого продукта, или последующим гидролиэом бензоилокси- или бенэоилоксиметнлъной группы в случае, когда получают соединение формулы l, где Вэ — окси- или окснмептльная группа.

Целевые продукты выделяют в виде основания или соли.

Пример 1. 9- (2-Оксиэтоксиметнл) гуанин. (Ri — О1 1. Вг — нг).

Смесь 2 r гуанина, 1,5 г сульфата аммония и 126 г гексаметилднсилазана нагревают при а температуре дефлегмации в атмосфере азота до утра. Избыток гексаметилдисилазана отгоняют под вакуумом. В оставшееся масло приливают

10 мл сухого бензола, отфильтровывают, от оставшегося сульфата аммония. В этот раствор вносят 4 мл триэтнламина и раствор 2,8 r 2-бензоилоксиэтоксиметилхлорида в 15 мл сухого бензола, а смесь нагревают при температуре

Й ОСХРЕ СЕрХ, где Вт - окси или аминогруппа;

Н вЂ” аминогруппа;

R3 — окси, Ст — С„-оксиалкил, бензоилокси или бензоилоксиметилгруппа, или их солей, отличающийся тем, что в соединении : триметилсилильной группой R — бензоипоксиили бензоилоксметильная группа формулы 1, где Rq и/или R> защищены триметилсилильной группой, Яз-бензоилокси- или бензоилоксиме тильная группа, триметилсилильную группу или группы удаляют сольволизом или алкоголизом с последующим выделением целевого продукта, или последующим гидролизом бензоилокси- или бензоилоксиметильной группы в случае, когда

3 68661 дефлегмации до утра в атмосфере азота. Растворитель отгоняют под вакуумом в ротационном испарителе и оставшееся в остатке растворяют в 95%-ном этаноле. Раствор нагревают полчаса на паровой бане для проведения гидролиза силильных групп. Этанол отгоняют, оставшееся твердое вещество тщательно промывают водой, фильтруют, сушат, перекристаллизовывают из метанола.

Пример 2. 2,6-,Пиамино-9- (2-бензоилокси- 10 этоксиметил) пурин.

Смесь 2 r 2,6-диаминопурина-моногидрата, 1,32 г сульфата аммония и 100 г гексаметилдисилазана нагревают 18 ч в атмосфере азота при температуре дефлегмации. Растворитель- 15 отгоняют под вакуумом и полученное в остатке масло растворяют в минимальном количе.стве бензола. В бензольный раствор вносят

2,56 г 2-бензоилоксиэтоксиметилхлорида, 2 мл триэтиламина и продолжают еще 6 ч нагревать при температуре дефлегмацин. Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток обрабатывают

30 мин на паровой бане 40 мл 95%-ного этанола. Растворитель отгоняют, смолистый остаток перекристаллизовывают из этанола, дважды из .25 метанола и наконец из воды и получают с 7,5% выходом 2,6-диамино-9- (2-бензоилоксиэтоксиметил)пурин в виде желтого твердого вещества, т, пл. 205 С.

Пример 3. 9- (3-Оксипропоксиметил) гуанин.

З0

Раствор 96,32 г бензоата натрия в 690 мл диметилформамида нагревают до 80 С и в тече.ние 15 мин вносят 63,06 г 1-хлор-3-оксипропана. Температуру поднимают до 135 С и реакционную смесь нагревают 3 ч при 135 — 137 С. Приэ5 фильтрации удаляют 38 r хлористого натра (97% от теории). Филырат частично упаривают под вакуумом при температуре ниже .40 С. Упаренный фильтрат выливают в ледяную воду и

40 тщательно экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, сушат .над безводным сульфатом натрия, упаривают.

Полученное в остатке масло дистиллируют через колонну Vigreux и получают 85,2 г 3-бензоо 45 илоксипропанола-1, т. кип. 124 — 132 С/0,55 мм рт.ст. Через раствор 15,02 r 3-бензоилоксипропанола-1 и 2,49 r параформальдегида в 35 мл дно хлорметана пропускают в течение 1 ч при 0 С

50 (барботажем) безводный хлористый водород.

Растворитель отгоняют под вакуумом при температуре ниже 40 С, получают с 92%-ным выходом неочищенный 3-бензоилоксипропоксиметилхлорид, который далее используют без (доi5 полнительной) очистки.

Полученный описанным в примере 2 способом раствор триметилсилилгуанина в бензоле (25 мл) (из 2 г гуанина), содержащий триэтил8 4 амин, нагревают при температуре дефлегмации и в течение 3 ч приливают раствор 2,96 r 3-бензоилоксипропоксиметилхлорида в 15 мл бензола.

Реакционную смесь продолжают нагревать до утра при температуре дефлегмации в атмосфере азота. Растворитель отгоняют под вакуумом и к оставшемуся маслу приливают 95%-ный зтанол и метанол. Смесь нагревают на паровой бане несколько. минут и затем растворитель отгоняют под вакуумом. Приливают 200 мл хлороформа, выпавший осадок отфильтровывают. Твердое ве— щество растворяют в минимальном количестве диметилформамида, фильтруют (для удаления содержащегося гуанина) и переосаждают добавлением воды. Перекристаллизовывают на метаноле (с активированным утлем) и получают

0,94 г - соломенно-желтого 9- (3-бензоилоксипропоксиметил) гуанина, т. пл. 198 —.201 С.

Смесь 0,5-r 0-(3-бензоилоксипропоксиметил) гуанина и 10 мл 45 o-ного водного метиламина перемешивают до утра при комнатной температуре, Избыток метиламина и воду отгоняют о под вакуумом при температуре ниже 30 С,по лученный остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 0,24 г 9-(3-оксипропоксиметил)гуанина, т. пл. 223 С (при возвращении в твердое состояние) в виде полугидрата.

Формула изобретения

Способ -получения производных пурина общей формулы I получают соединение формулы I, где Яз — оксиили оксиметильная группа, и выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Составитель В. Назина

Редактор Т. Девятко Техред С.Мигай

Корректор М. Пожо

Заказ 5363/57 Тираж 513 . Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Приоритет по признакам:

02.09.74 прн R> — окси- или аминогрупла;

R — аминогруппа;

686618 6

Вз — оксигруппа;

02.09.75 — по остальным признакам, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Novacek А. и др. "Acylation of 6 — azauracil, Uracil and fheir 5 — methyl derlvadives. C4tection

Creeh. Chem. Commun. 30(G) 1890 (1965) .