Способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина или его солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (и) 799664

{61) Дополнительный к патенту (51)М К 3

С 07 0 473/18 (22) Заявлено 18.10.79 (2 ) 2169001/

2833104/23-04 (23) Приоритет 02. 09. 75 (32) 02 . 09. 74

Государственный комитет

СССР ло делам изобретений и открытий (31) 38278/74 (ЗЗ) Великобритани

Опубликовано 23.0181, Бюллетень Мо 3

Дата опубликования описания 2601.81 (53) УДК 547.857 (088.8) Иностранец

Ховард Джон Шаффер (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед" (Великобритания) {71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-(2-ОКСИЭТОКСИИЕТИЛ)—

ГУАНИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕИ сН,O СН.СН,ОН

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к гетероциклическим соединениям, к способу получения замещенных пуриновых соединений и в частности 9-(2оксиэтоксиметил) гуанина формулы Х или его солей 15

Соединение 1 представляет интерес как фармакологически активное соединение и может быть использовано з лекарственных препаратах. В частности, соединение активно против цитомегаловируса, аденозируса, как например аденозируса 5, инфекционного моноуклеоза, риновируса, вируса Иенго и вируса Синдбиса. Особенную активность проявляет против коровьей 25 оспы и вирусов пузырчатого лишая, включая простейший зостер и варицеллу у млекопитающих, которые вызывают также заболевания,как гирпетический кератит у кроликов и гипертический энцефалит у мышей. Ее соли, особенно удобные для терапевтического применения, представляют собой соли органических кислот(молочная, уксусная, яблочная или н-.толуолсульфоновая кислота),а также соли минеральных кислот (соляная илч серная кислота).

Известен синтез нескольких пуриновых ациклических нуклеозидов при исследовании энзиматического взаимодействия аденозин-деаминазы с субстратом. В частности, описан 9-(2окси-этоксиметил) аденин и измерена его субстратная активность с аденоэиндеаминазой f1 .

Цель изобретения — получение новых замещенных гуанина, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения 9- (2-оксч-этоксиметил) гуанина формулы 1 или его солей, заключающимся в том, что 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил) аденин подвергают взаимодействию с энзимам диаминазы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или з виде соли.

Процесс проводят в водной сус,пензии при 37 С и начальном рН 7,0. о

799664

Кроме того, получение фармацевтических составов или препаратов, соцержащих соединение формулы Т, или их фармацевтически приемлемых солей осуществляют вместе с фармацевтически приемлемым носителем для них.

В отдельном виде фармацевтический

=остав содержит соединение формулы

I в эффективной единице дозированной

Рормы.

Термин "эффективная единица дозировки" или "эффективная единица дозы" 0 зэначает заранее определенное протизовирусное количество соединения, цостаточное для того, чтобы быть эффективным против вирусных микрозрганизмов in vivio, Фармацевтически приемлемыми носителями являются зещества, пригодные для приема ле<арства, они могут быть твердыми, кидкими или газообразными вещестзами, которые должны быть инерт..ыми, 20 применяться в медицине и быть сов4естимыми с активными составными властями.

Эти фармацевтические составы моут назначаться парентерально и орально, использоваться в виде суппо иторий или пессарий, применяться аружно в виде мази, крема, аэрозоля, юрошка, или назначаться в виде глаз ых или носовых капель и др., в зави.имости от того,используется ли пре:арат для лечения внутренних или аружных вирусных инфекций.

Для орального назначения тонкоазмельченные порошки или гран лы мо- 35 ут содержать разбавляющие, дисперирующие и/или поверхностно-активные генты и могут находиться в дозе жидого лекарства, в воде или в сиропе

I капсулах или мешочках в сухом сотоянии или в не водном растворе или 40 успензии, в которую могут быть вклюены связывающие и смазочные вещестI а, или в суспензии в воде или сиропе. огут быть включены, где это желаельно или необходимо, ароматизирую- 45 ие, консервирующие, суспендирующие, агущающие или эмульгирующие агенты. аблетки и гранулы являются предпочительными, они не могут быть покрыты болачкой. 50

5,0

20,0

4,0

2,0

4,0

5,0

0,1

100

Для парентерального назначения или яя,.назначения в виде капель при, разных инфекциях, соединения могут ахЪдиться в водном растворе при кон- 55 знтрации от 0,1 до 10Ъ, более предэчтительно от 0,1 дс 7Ъ, наиболее эедпочтительно 0,2 вес./обЪ. Раствор зжет содержать антиокислители, бу рные вещества и т.д.

Пример 3. Таблетки (общии

60 ;.вес 359 мг) мг, 9- (2-оксиэтоксиметил)гуанин. Лактоза

Крахмал

Поличими п, с, С другой стороны, при инфекциойm болезнях глаз или других наружm болезнях, например рта и кожи, на инфицированную часть тела пациента в виде наружной мази или крема.

Соединения могут находиться в мази, например, C водорастворимой основой для мази, или в креме, например, маслом в водной основе для крема, при концентрации от 0,1 до 7Ъ, более предпочтительно 1 вес/об.Ъ.

Кроме того, предлагается способ лечения вирусных инфекций у млекопитающих, который включает назначение эффективного противовирусного количества замещенного пурина формулы или его фармацевтически приемлемой соли. Назначение является предпочтительным для наружного применения или для орального или перентерального использования.

Изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1. 9 †(2-оксиэтоксиметил) гуанин..

В раствор 0,22 г 2-амино-. 9. †(2оксиэтоксиметил) аденина в 30 мл воды вводят суспензию диаминазы аденозина в водном растворе сульфата аммония (0,44 мл, содержащих 4,4 мг Фермента).

Реакционную смесь с первоначальным рН 7,0 нагревают 18 часов при 37 С, после чего рН и тонкослойная хроматограмма (пластины силикагеля, проявляемые системой из метанола-хлороформа 15-85Ъ) указывают на единственный продукт, отличающийся оТ исходных. Реакционную смесь постепенно охлаждают на ледяной бане, образовавшийся белый осадок отфильтровывают и тщательно промывают холодной водой.

Продукт сушат при 100 ", 0,1 мм рт.ст. в течение 16 ч и получают 0,20 г

9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина, содержащего 1/4 Н О, структура которого подтверждается температурой плавления, тонкослойной хроматограммой, УФ-, ЯМР- и масс-спектрами. После перекристаллизации из метанола получают, безводный 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанин с т.пл. 256,5-257 С.

Пример 2. Кремовая основа (масло в воде), г;

9-(2-оксиэтоксиметил) гуанин

Ланолин, безводный

Полисорбат 60

Монопальмитат сорбитана

Светлый жидкий парафин Пропиленгликоль

Метилоксибензоат

Очищенная вода До

799664

Формула изобретения

НЯ О СН2 СН2 0Н

Составитель В.Полетаев

Редактор Г.Кацалап Техред Ж.Кастелевич Корректор С.Шекмар

Заказ 10106/87 Тираж 454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва. Ж-35. Pev.srêý и л л /с

Способ получения 9-(2-оксиэтоксияетил) гуанина формулы или его солей,з а к л ю ч а ю щ и йс я в том,что 2-амино-9-(2-оксиэток-.. симетил)аденин подвергают взаимодействию с энзимом диаминазы с последукщим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Howard J. Schaffer идр."Novel

Substrate of Adenosine 0eaminase".

10 J. Hed. Chem. 197, iV, р. 367