Способ получения производных @ -циано-1, @ - дифенилазаалканов или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается замещенных азосоединений, в частности получения производных СО циано-1 ,и-дифенилазаалканов общей формулы С,-С,5-алкил; R - Н, €1, CF,; С4-С4.-алкоксигруппа; R и R-j - Н, С -С -алкоксигруппа или два радикала , находящихся в соседнем положении, могут образовывать этилен-| или метилендиоксильную группу. Alk - С,-С -алкил m и п - 2 или 4, или их кислотно-.аддитивных солей, которые обладают фармакологической активностью и могут быть использованы для лечения заболеваний сердца и нарушений кровообращения. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений ф-л (CNMCH2)n,-Z

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУВЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Ся. (СИИ CH2)m Z 5 6

Y-(СН21„

Ву ск ик

l tllll (621лф

®t

3»

apl

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

flPH ГННТ СССР (21 ) 3550000/23-04 (62) 3419898/23-04 (22) 04.02.83 .(23) 09.04..82 (46) 30.03.89. Бюл. Ф 12 (71) БАСФ АГ (DE) (?2) Оскар Эрманн, Манфред Рашак, Йосеф Гриз, Рольф Кречмар, Ханс Дитер Леманн, Людвиг Фридрих, Дирк Вуппевманн Франк Циммерманн, Вернер ,Сейтц, Ханс Эрг трейбер, Фердинанд ,Денгель,Вольфрам Франк, Ханс-Георг.Курбювейт и Клаус Д.Мюллер (DE) .(53) 547.239.07 (088.8)

;(56) Патент ФРГ Р 1154810 кл. С 2 С опублик. 1970. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

И-ЦИАНО-1,И-ДИФЕНИЛАЗААЛКАНОВ ИЛИ ИХ кислотно-Апдитивных солей (57) Изобретение касается замещенных азосоединений, в частности попученйя производных и -циано-1,Я-дифенилазаапканов общей формулы где К, — Н, С1, Сгзэ С,-С4- лкокси!

Rg u Кз - Н; С;,-С4-алкоксигруппа или два радикала, находящихся в соседнем положении, могут образовывать 1,3-диоксатетраметиленовую группу;Н4 SU „„14?0178 (Я) 4 С 07.С 121 78 120 00 С -Ci5 -алкил; R — Н, Cl, СГу, I

С,-с -алкоксигруппа; К и К вЂ” Н, ; С,-С -алкоксигруппа или два радикала, находявдхся в соседнем положении, могут образовывать этилен- или метилен-1 диоксильную группу; А11с—

С,-С -алкил, m и п - 2 или 4, или их кислотно-,аддитивных солей, которые обладают фармакологической активностью и могут быть использованы для лечения заболеваний сердца и нарушений кровообращения. Цель изобретения — создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений ф-л где R,-R» m и и указаны выше, 2 галоид при Y -Alk-NH 2-Alk-NH npu

Y — галоид. Целевой продукт выделяют либо в виде основания, либо в виде необходимой соли. Новые вещества могут быть использованы для лечения кардиомиопатии и ангиопатии, тахи:кардии и аритмии, спазмов сосудов, бронхов, мочеточников, желудочно-кишечного тракта. Активная доза О, 110 мг/кг. 5 табл.

14701 78

И зобретение относится к способу получения новых производных ы -циано-1фд-дифенилазаалканов общей формулы;

Вг Д ЩР >s S

Ra 1 в

R (caãÜ w-(mãIë,Щ

В

Е4 где R, — водород, хлор, CF

С,-C -алкокси; 10 е и R — водород, С1-С,,-алкокси, (причем два радикала, находящиеся в соседнем

1 положении, могут образовать 1, 3-диоксатет- 15 раметиленовую группу;

R — С -С -алкил

9 t5 Э

R < Boqop og, xn op, СРэ, С, -С -алкокси;

К6 и Кт — водород, С<-С4-алкокси, 20 причем два радикала, находящиеся в соседнем положении, могут образовывать этилендиоксильную или метилендиоксильную группу;

Al4 — С, -С -алкил; шип 2,4, ! или их кислотно-аддитивных солей коЭ торые обладают фармакологической ак- 30 ( тивностью и могут найти применение,в частности для лечения заболеваний сердца и заболеваний, связанных с на рушением кровообращения.

Цель изобретения — разработка спо- соба получения новых производных u—

-циано-1,и-дифенилаэаалкаHOB,которые по сравнению с соединениями, близкими по структуре к предложенным, обладают более высокой активностью, Пример 1. 1,6-бис-(3,4-Диметоксифенил)-3-этилаэа-6-цианоктадекан.

45, 2 (О, 1 моль) са — (4-додецил)- - (2-бр омэтил) -3, 4-димет оксиф енилацетонитрила (получен в результате кон денсации eL, -додецил-3,4-диметоксифенилацетонитрила с 1, 2-дибромэтаном в толуольном растворе в присутствии диизопропиламида лития) и 41,8 г

1 -(N-этил) -3,4-диметоксифенэтиламина нагревают в течение 2 ч на масляной бане при 150 С. Еще горячую реакционную смесь смешивают с 250 мл то луола и фильтрованием отделяют образовавшийся осадок гидробромида /5 — (N-этил) -3,4-диметоксифенэтиламина.

Фильтрат промывают 2 н. раствором гидроокиси натрия, затем основанием встряхивают с метанольным раствором амидосульфокислоты, после чего несколько раэ производят промывку эфиром.

Основание выделяют в свободном состоянии посредством. добавления раствора углекислого калия, растворяют

его в диэтиловом эфире и раствор сушат безводным углекислым калием.

После отгонки растворителя получают

42 г (72%) вяз кот екучего маслообразного вещества, окрашенного в желтый цвет, которое подвергают очистке с помощью" хроматографии на колонке (силикагель, этиловый эфир уксусной кислоты) .

Рассчитано, X: С 74,4; Н 9, 7, N 4,8.

На щено,X: С 74,3; Н 9,6; N 4,8.

Аналогично получают соединения по примерам 2-11.

Пример 2. 1,7-бис-(3,5-Ди-н-бут оксйф енил ) -3-метила з а-7-циа ннонадекан.

Рассчитано, %: С 76, 9; Н 10,8, И 3,7>

Найдено, %: С 76,9; Н 10,9; 4,0.

Пример 3. 1 7-бис-(3,5-Дииз опр оп оксиф енил ) -3-метила за-7-циа ннонадекан.

Рассчитано, %: С 76,2, Н 10 5

N 4 0

Найдено, %: С 76 3; Н 10 4

N 4,0.

Пример 4. 1,7-бис-(3,5-Дн-и-пр оп о к сиф енил ) -3-метила з а-7-циа ннонадека н.

Рассчитано,X: С 76,3; H 10,5

N 4,0

Найдено, X." С 764, Н 104, И 4,0.

Пример 5. 1-(3-Хлорфенил)-З-метилаза-7-циан-7-(1,3-бенэодиоксанил-б)-нонадекан.

Рассчитано,%: С 73,8; Н 8,9„

N 5,1, С1 6,4

Найдено,%: С 73,7 Н 8,8, Н 5,2, С1 6,4.

Пример б. 1-(3-Трифторметилфенил)-3- метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)",нонадекан.

Рассчитано„%: С 73,0, Н 8,.8

N 5,0

Найдено,%; С 73,2 Н 8,8; N 5,0.

Пример 7. 1-(3-Хлорфенил)-3-метила за-7-циа н-7- (3, 4-ди мет оксифенил)-нонадекан.

Рассчитано,7: С 73,5, Н 9,3, N 5,0; Cl 6,4, 1470178

Найдено .: С 73 7, Н 9 2; N 4 9, Сl 6,5.

Пример 8. 1-(3,5-Диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-трифторметилфенил)-нонадекан.

Рассчитано,X: С 7t,4, И 8,7;

N 4,8, Найдено,X: С 71,6; H 9,0; N 4,8.

Пример 9. 1-(3,4-метилендиойсифенил)-3-метилаза-,?-циан-7†(3,4-диметоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано,Х: С 74,4; Н 9,3, N 5,0, Найдено, ; С 74,6; H 9,2; N 5,1.

Пример 10. 1-(3,4-этилендиоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7— (3-мет оксифенил) -нонадека н.

Рассчитано, .: С 76,6; Н 9,6;

N 5,1, Найдено, : С 76,7 H 9,6; N 5,1.

Пример 11. 1,7-бис-(3,5-диэтоксифенил) -3-метилаза-7-цианнонадекан.

Рассчитано,X: С 75,1, Н 10,1

М 4,4, Найдено,7.: С 75,5; И 10,0;

N 4,4.

Пример 12. 1-(2-Хлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил) -нонадекан.

20,0 r (0,054 моль) N-метил-4-циано-4- (3-метоксифенил) -гексадециламина (гидр охл орид: т . пл . 11 2114 С), 4,7,2-хлорфенэтилхлорида и

0,25 r иодида натрия наrpевают 60 ч при 50-55 С в смеси растворителей, состоящей из 50 мл ацетонитрила и

10 мл диметилсульфоксида. После добавления 100 мп воды реакционный раствор подщелачивают прибавлением аммиака, после чего экстрагируют основание смесью, состоящей из 350 мл н-гексана и 50 мл диэтилового эфира.

После отгонки растворителей основание, полученное в виде маслообразного остатка, хроматографируют на силикагеле при применении в качестве элюирующего средства этилового эфира уксусной кислоты. Выход 52 .

Рассчитано,7.: 75,5; Н 9,4; N 5,3;

Cl 6,8, Найпено, %: С 75,5 Н 9,3 N 5,5, Сl 6,9.

Аналогично получают соединения по примерам 13-82.

П р и.м е р 13. 1 †(2-Хлорфенил)-3-метилаэа-7-циан-7-(3-метоксифенил)-монодекан.

Рассчитано,7 С 75 5 Н 9 4

N 5,3 Cl 6,8,.

Найдено .: С 755, Н 93, N55

Сl 6,9.

Пример 14. Гидрохлорид 1,7-бис-(2-метоксифенил) -3-метилаза-7-нонадекана, т.пл. 60-69,5 С.

Пример 15. Гидроксилат 1,7-бис- (3-мет оксифенил)-3-метила за-7-цианнонадекана, т.пл. 97-98 C. Noногидрат гидрохлорида плавится при

60-60,5 С.

Пример 16. Гидрохлорид 1,7f5 -бис-(4-метоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекана, т.пл. 114-116 С.

Пример t7. Гидрохлорид 1,7-дифенил-3-метилаза-7-цианнонедекана, т.пл . 112-115 С.

20 Пример 18. Гидрооксалат 1,7-f»rc-(3-метоксифенил)-3-метилаза-7-циандокозана, т.пл . 100- t02 С. Пример 19. Гидрооксалат 1-фенил-3-метилаза-7-циан-I-(3-метокси.25 фенил)-нонадекана,т.пл. 9t-93 С.

Пример 20. Гидрооксалат 1- †(3-метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-фенилнонадекана, т.пл. 100-102 С.

Пример 21; Г идрохлорид 1,730 -бис-(3-эт оксифенил) -3-метила за-7-циандокозана, т.пл. 110-! 13 С.

Пример 22. Гидрохлорид 1,7-дифенил-3-метилаза-7-циангексадекана, т.пл. 109-111 С.

Пример 23. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-фенилгексадекан.

Рассчитано,X: С 71,3, Н 8,6", N 5,2, 49 Найдено,X: С 71,1, Н 8,6, N 5,2.

Пример 24. 1-Фенил-3-метилаэа-7-,циан-7-(3-метоксифенил)-гексацекан.

Рассчитано, .: С 71,3 Н 8,6

45 0 5,2, Найдено, .: С 71,0; Н 8,6; N 5,3.

Пример 25. 1,7-бис-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циангексадекан.

Рассчитано,X: С 69,7 Н 8,5;

N 4,9, Найдено,7: С 69,7 Н 8 5; N 5 0.

Пример 26. Моногидрат гидрохлорида 1-(3-хлорфенил)-3-метилаза 7-циан-7-(3-метоксифенил)-нона55 о декана, т,пл. 68-71 С.

Пример 27. 1-(3-Метоксифенил ) -3-метила за- 7- циа н- 7- (4-хлорфенил)-нонадекан.

I4 70178

Рассчитано, : С 75,5; Н 9,4;

N 5,3, Cl 6,8, На щено,%; С 75,5; Н 9,4; N 5,3„;

Cl 6,6.

Пример 28..1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(1,3-бензодиоксанил-5)-нонадекан.

Рассчитано,%: С 76,6; Н 9,6;

N 5,1, Надело,X: С 76,6; Н,б; N 5,2.

Пример 29. 1-Фенил-3-метила,за-7- циан-7- (1, 3-бензодиоксанил-6) -нонедекан.

Рассчитано, .: С 78,7, Н 9,7;

N 5,4, Найдено, : С 78,4; Н 9,7; N 5,5„

Пример 30. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-(3-трифторметилфенил)-нонадекан.

Рассчитано, .: С 73,0; Н 8,8, N 5,0, Найдено,X С 73,1; Н 8,8; N 5,0.

Пример 31. Гидрохлорид 1.- (3-меток сиф е нил ) -3-метила за-7-циа н-7- (3,4-диметоксифенил) -нонадекана, т. пл. 9,6-98 С.

Пример 32. Гидрохлорид 1(- (3-мет оксиф е нил ) -3-мет ил аз а- 7-циа н-7-(3,4,5-триметоксифенил) -нонадекана, т.пл. 93-95 С.

Пример 33, 1,7"-бис-(3-Хлорфени) -3-метила за — 7- циа н-н онад ека н .

Рассчитано,%: С 72,6; Н 8,8;

М 5,3, Cl 13,4, Найдено,7: С 72,8; Н 8,6, N 5,5;

Cl 13,4.

Пример 34 ° 1-(3-Метоксифенил) -3-метилаза-7-циан-7- (3-хлорфенил) -нонадекан.

Рассчитано,X: С 75,5; Н 9,4;

N 5,,3 С1 6,8, Найдено,7.: С 75,6; Н 9,4; И 5,3;

С1 6 8.

Пример 35, 1 — (3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7- (3,4-этилендиоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано,7: С 76,6„ Н 9,6;

N 5,1.

На щено,%: С 76,4; Н 9,3, N 5,

Пример 36, 1 †(3-Метоксифенил)-3-метилазя-7-циан-7-(3-толил)-нонедекан.

Рассчитано,X: С 80,9;, Н 10,4;

N 5,5, Найдено, : С 80,6; Н 10,1, N 5,5.

Пример 37. 1,7-.-бис-(3-Метоксифенил) -3-метилаза-7-цианоктаде— кан.

Рассчитано, .: С 78,2; Н 9,9

N 5,5.

Найдено,X: С 78,1; H 9,8; N 5,5.

Пример 38. 1,7-бис-(З-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-8-(н-бутил)-додекан.

Рассчитано,7: С 77,8; Н 9,7;N 5,9, Найдено, : С 77,8, Н 9,7; N 5,9.

10 II р и м е р 39. 1,7-бис-(3 Мет оксиф енил) -3-метил а за-7-циа н-8- (н-пентил)-тридекан.

Рассчитано,%:. С 78,2; Н 9,9;

N 5,5, 15 Найдено,X: С 78,2, Н 10,0; N 5,4.

Пример 40. 1,7-бис-(З-Метоксифенил)-3-метилаэа-7-циан-8-(н-гексил)-тетрадекан.

Рассчитано,7: С 78,6; Н 10,2;

20 N 5,2, Найдено,%: С 78, 7; Н 9,8, N 5, 2.

Пример 41., 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-н-бутоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано,% С 78,9; Н 10,4, .N 5,0

Найдено, : С 78,8 „Н 10,5; N 5,2 °

Пример 42. 1-(3-н-Бутоксифени) -3-метила за-7-циа н-7- (3-мет ок30 сифенил)-нонадекан.

Рассчитано,X: С 78,9 Н 10,4;N 5,0, Найдено,%: С 78,8; Н 10,3 ; N 5, 1.

Пример 43. Гидрохлорид 1,7"

35 -бис-(3-н-бутоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонедекана, т.пл. 127-129 C.

Пример 44. 1,7-бис-(3 Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-17-октадекан.

Рассчитано,X С 78,5, Н 9,6;

N 5,5, На щено, %: ?8,7; Н 9,6 N 5,4 °

Пример 45. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаэа-7-циан-7-(3-фторфе45 нил)-нонадекан.

Рассчитано,X; С 77,9; Н 9,7

N 5 5

Найдено,X: С 78,0;" Н 9,7; N 5,5.

Пример 46. 1-(3-Фторфенил)50 -3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано, ; С 77,9; Н 9,7;

N 5,5, Найдено, : С 78,0;" Н 9,6, N 5,4.

Пример 47. 1,7-бис-(З-Фтор-, фенил) -З-метилаза-7-цианнонадекан.

Рассчитано,X: С 77,4, Н 9,3;

N 5,6, 14701 78

Найдено,X: С 77,2; Н 9,3; N 5,6.

Пример 48. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-трет-бутоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано,X: С 79,0; Н 10,4, N 5,0, Найдено,X: С 78,8; Н 10,3; N 4,9.

Пример 49. 1-(3-Трет-буток; сифенил)-3-метилаэа-7-цнан-7-(3-ме- 1р токсифенил)-нонадекан.

Рассчитано,Х: С 79,0; Н 10,4;

N 5,0;

Найдено,Х: С 78,9; Н 10,5; N 5,0.

Пример 50. 1,7-бис-(Э-Трет- 15

-бутоксифенил) -3-метилаэа-7-цианнонадекан. Выход 48Х.

Рассчитано,X: С 79,4; Н 10,7;

N 4,6, Найдено,X: С 79,5 Н 10,6; N 4,7. 20

Пример 51. 1-(4-Трет-бутилфенил)-3-метилаэа-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан. Выход 45Х.

Рассчитано,X: С 81,3 Н 10,7;

N 5,1, 25

Найдено,X: С 81,1; Н 10,6; N 5,2.

Пример 52. 1-(4-Фторфенил)-Э-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан. Выход 50Х.

Рассчитано,X: С 77,9; Н 9,7, . 3p

N 5,5, Найдено,X: С 77, 1; Н 9,6 N 5,4.

Пример 53. 1-(3,4-Диметоксифенил) -3"метилаза-7-циан-7- (4-бромфенил)-эйкозан, выход 48Х.

Рассчитано,Х: С 68,4, Н 8,5, Br 13,2, N 4,7, Найдено,X: С 68,5; Н 8,7, Вг 13,0;

N 4,6.

Пример 54. 1-(4-Этилмеркан- 40 тофенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан, выход 52Х.

Рассчитано,X: С 76,3 Н 9,9;

S 5,1 N 5,8, Найдено,X: С 76,4; Н 10,0; S. 5,0;

0 5,6.

Пример 55. 1,7-бис-(Э-Иетклмеркаптофенил) -3-метилаза-7-цианнонадекан, выход 44Х.

Рассчитано,Х: С 73,9; H 9,5, S5,1 N11,6, Найдено,X: С 73,7; Н 9,4; S 5,2;

Т 11,8.

Пример 56. 1-(3,4-Дихлорфенил) -3-метилаза-7-циан-7-(3-меток>,5 сифеннл) -нонадекан, выход 48Х.

Пример 57. 1-(3-Фторфенил)-

-3-метила за -7-циан-7- (3-хлорфенил)-P-нонадекан, выход 49Х.

Пример 58. 1-(3,4-Диметоксиф енил ) -3-метила за-7-циа н- 7- (3-хл орфенил) -нонадекан, выход 45Х.

Рассчитано,X: С 73,5; Н 9,3;

N 5,0; Cl 6,4, Найдено,Х: С 73,6; Н 9,3; N 5,0;

С1 6,4.

Пример 59, 1-(Э,4-Диметокси-. фенил)-3-метилаза-7-дпн-7- (1, 3-бен-зодиоксанил-6)-нонадекан, выход 52Х.

Рассчитано,X: С 74,7, Н 9,4, И 4,8, Найдено,Х: С 74,6; Н 9,2, Я 4,9.

Пример 60. Амидосульфонат

1-(3,4-диметоксифенил)-Э-метилаза-7-циан-(3,4,5-триметоксифенил)-нонадекана, т.пл. 99-102 С, выход 50Х.

Пример 61. Гидрохлорид 1-(3, 4-димет оксиф енил ) -3-метила за-7-циан-7- (3-этоксифенил) -докозана, т . пл. 109112 С.

Пример 62. Гндрохлорид 1-(3,4-диметоксифенил) -3-метилаза-7-цнан-7-этоксифенил) -нонадекана, т.пл. 111-113 С, выход 48Х.

Пример 63. Гидрохлорид 1- (3, 4-димет оксифенил) -3-метила за-7-циан-7-(3,4, 5-триметоксифенил) -пентакозана, т.пл. 98-101 С.

Пример 64. Амидосульфонат

1- (3, 4-димет оксиф енил ) -3-метила з я- 7-циан-7- (3,4, 5-триметоксифенил)-гептадекана, т.пл. 97-100 С.

Пример 65. Гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекана,т.пл. 8990 С.

Пример 66. Гидрохлорид 1†(3,5-диметоксифенил)-Э-метилаза-7-циан-7-(З-этокснфенил)-докозана, т.пл. 80-83 С.

Пример 67. Гидрохлорид 1-(3, 5-диметоксифенил) -3-метилаза-7-циан-7-(Э-зтоксифенил)-докоэана, т.пл. 83-86 С.

Пример 68, Гидрохлорид 1— (3, 5-димет оксифенил) -3-метилаза-7-циан-7(3-этоксифенил) -нонадекана, т.пл. 82-85 С.

Пример 69. Гидрохлорид 1— (3, 4, 5-три мет оксифенил ) -3-метила за-7-циан-7-(3-этоксифенил)-докозана, т.пл . 119-120 С.

Пример 70. Гидрохлорид 1†(3,4,5-триметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этоксифенил)-нонадекана, т.пл. 116-118 С.

14 701 78

5 1О

Пример 71. Гидрохлорид 1— — (3, 5-диметоксифенил) -3-метилаза-7-циан-7- (3-этоксифенил) -нонадекаца, т.пл ° 77-79 С ..:

Пример 72. Гидроксалат 1,7-бис (3-метоксифенил) -3-аза-7-цианнонадекана, т.пл. 1 21-123 С.

Пример 73. 1-8-Дифенил-4-метила за -4 -циа н э йк оз а н .

Рассчитано,X: С 83,5", H 10,6, N 5,9, Найдено,%. С 83,7, Н 10,4, N 5,7.

Пример 74. 1-{3-Метоксифенил) -3-метилаза-7-щлан-7- (3-оксифе нил)-нонадекан, Рассчитано,7.: С 78,2; Н 9,9 N 5,5, Найдено,X: С 78,3; Н 9,8; N 5,4.

Пример 75, 1-(3-Оксифенил)-3-метилаза-7- циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан.

Рассчитано,7.: С 78,2; Н 9,9, N 5.,5, Найдено,%: С 78,1; Н 9,7; М 5,5.

Пример 76. 1,7-бис-(З-Эток( сифенил) -3-метила за-7-цианнонадекан, т.пл. 132-1 34 С.

Пример 77. 1,7- бис-(3,4-Ди, мет оксифенил) -3-метила за -7-цианнона ;декан.

Рассчитано,%: С 78,4:, И 10,1;

N 5,4, Найдено,7.: С 78,5; Н 10,0, N 5,2.

Пример 78, 1,8-Дифенил-3,-метилаза-8-цианэйкозан, Рассчитано,7.: С 83,5; Н 10,6; ,N 5,9 °

Найдено,%: С 83,4; Н 10,3, N 5.,7.

Пример 79. 1,7-бис-(3-0ксифенил)-3-метилаза-7-циа ннонадекан °

Рассчитано,7.: С 78,0; Н 9,8, N 5,7, НайденоX: С 778, Н 9,7, N 56.

Пример 80. 1-(3-Метоксифенил) -3-метилаза-7-циан-7- (3,4, 5-триметоксифенил)-эйкозан.

Рассчитано,%: С 74, 7; Н 9,8;

N 4,7.

Найдено%: С 74 7; Н 9 4, N 4 8.

Пример 81. 1-(3-Метоксифенил) -3-метила за-7-циан-7- (3, 4-диметоксифенил)-эйкозан.

Рассчитано, X:Ñ 76,6, Н 10,0; ,N 5,0.

Найдено,%: С 74,,4; Н 9,3; N 5,0, Пример 82. 1,7-бис-(З-Метоксифенил) -З-метилаза-7-цианэйкозан.

Рассчитано, Х. С 78 „6, П 10, 2;

N 5,2, Найдено,Х: С 78,6; Н 10, 1; N 5, 1, Новые соединения пригодны для лечения серьезных функциональных заболеваний системы кровообращения в среде, а также кардиомиопатии и ангиопатии. Они защищают сердце при гипоксических или ишемических сердечных заболеваниях и при некоронарных миокардных нарушениях, а,также при тахикардии и расстройстве ритма. Вследствие наличия у них противогипертонических противоагрегирующнх свойств новые соединения также могут находить применение для лечения высокого давления крови и нарушений снабжения кровью. Они расслабляют гладкие мьппцы и, следовательно, могут быть применены, например, для лечения спазмов сосудов, бронхов, мочеточника и желудочно-кишечного тракта, а -также при токолизе. Кроме того, они тормозят с екреторные процессы, кот орые играют роль, например, при лечении язвы (выделение кислоты в желудке), а также аллергические реакции .

Новые соединения отличаются хорошей активностью при введении через рот и продолжительным действием.

Дня доказательства фармакологичес. кой активности применяют следующие методы.

1. Противогипертоническая активность.

Вещество вводят через рот в самцов произвольно страдающих гипертонией крыс (вес 300-400 г). Систолическое давление крови до и через 2, 6,24 и, в некоторых случаях, 30 ч после введения бескровно определяют на хвостах крыс с помощью пьезокристаллического датчика. В качестве

ЕВ 20% с учетом значений, полученных на необработанных контрольных животных, определяют дозу, которая понижает ",.истолическое давление на 20Х.

В качестве вещества, применяемог:. для сравнения, служит Верапамыл.

2. Противоаритмическое действие.

Вещество вводят через рот в крыс (штамм Sprague-Dawl ey, вес 200-250 г) .

Через 5 ч животным делают наркоз тиобутабарбйталом натрия (100 мг/кг

i.ð.). В качестве вещества, приводящего к аритмии, применяют Аконитин, который вводят внутривенно через б ч после введения вещества (скорость дозирования 0,005 мг/кг мин). В случае необработанных животных через

1470178

2, 744 0,07 мин на ЭКГ наблюдается аритмия, наступление которой затягивается в зависимости от дозы под действием противоаритмического вещества. 5

Определяют относительное удлинение времени от момента Аконитина (5 Я) под действием исследуемых веществ в дозе 46,4 мг/кг. В качестве вещества, применяемого для сравнения, служит 1О

Верапамил.

3. Кардиоэащитное действие против гипоксических нарушений обмена веществв в с ерд це.

У подвергнутых наркозу крыс (штамм 15

Wis tar, вес. 250-350 r, наркоз, тиобутабарбитал 100 мг/кг i.р.) с помощью стандартного дыхания смесью с . недостатком кислорода (2X кислорода) создают характерное обеднение миокар- 20 да богатыми энергией фосфатами. Определение креатинфосфата проводят при применении техники замораживания (жидкий азот) в мышечных пробах верхушки сердца по методу Лампрехта.

Введение исследуемого вещества проводят в еще бодрствующих животных эа

6 ч да их помещения в атмосферу с недостатком кислорода. Определяют процентное различие в концентрациях, 30 креатинфосфата в миокарде в случаях животных, предварительно обработанных исследуемым веществом, в сравнении с необработанными контрольными животными, страдающими гипоксией. В . 35 качестве вещества, примененного для сравнения служит Верапамил.

4. Способность тормозить агрегацию тромбоцитов.

Вещество вводят через рот в сам™ цов крыс штамма Sprague-Dawl ey (вес

200-250 r) . Через 1 ч после введения от животных, подвергнутых наркозу эфиром, отбирают кровь, после че- 45

ro центрифугированием (300 г, длительность 10 мин при 40 С). получают богатую тромбоцитами плазму. Фотометрическое определение агрегации тромбоцитов проводят при добавлении хлористого магния (конечная концентрация 10 ммоль/л) и коллагена Stago конечная концентрация 0,02 мг/мл) на Born-агрегометре MK=3. В качестве меры агрегации применяют максимальное изменение экстинкции в секунду.

В качестве ED ЗЗХ определяют дозу, которая на ЗЗЖ тормозила агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. В качестве вещества, применного для сравнения, используют Верапамил.

5. Противоаллергичная активность.

Для исследования применяют модель пассивной кожной анафилаксии (ПКА) .

Подвергнутых наркозу крыс (100140 г) сенсибилиэируют посредством внутрикожной инъекции (в подстриженную кожу спины) 0,1 мл овальбуминовой противосыворотки. После истечеI ния периода сенсибилизирования (48 ч) проводят обработку (введение через рот) иссЛедуемым веществом. После различных латентных периодов (2,6, 12 и 24 ч) в подопытных животных вводили внутри в е ни о рас т вор а нтиг ена и

Evans blau. Через 30 мин животных умерщвляют, отделяют кожу спины и на внутренней поверхности определяют размеры синих пятен круглой формы.

Противоаллергическую активность рассматривают как относительное уменьшение (д K) диаметра оарашенннн ятен. В качестве вещества для сравнения применяют Верапамил.

Соответствующие изобретению соединения обладают следующими свойствами.

1. Противогипертоническая активность.

В случае ПГК-крыс у найденных соединений противогипертоническая активность в большинстве случаев более сильнее выражена (табл.1), чем у Верапамила. Кроме того, наблюдается значительное увеличение продолжительности действия. В противоположность Верапамилу, который в сублетальной дозе 100 мг/кг спустя 24 ч перестает быть активным, остальное вещество (например, вещества, описанные в примерах 3 и 20) даже к этому моменту проявляют противогипертоническую активность.

2. Противоаритмическое действие.

В табл.2 приведены соответствующие изобретению соединения, которые удлиняют время от момента введения

Аконитина на 507. (пример 35). — 188X (пример 29).

Таким образом, новые соединения значительно отличаются от Верапамила, который в,дозе 46,4 мг/кг в случае крыс оказывает небольшое влияние на аритмию, вызванную Аконитоном.

3. Кардиозащитное действие (табл.3) .

14 701 78

Приведенные в табл. 3 примеры показывают, что полученные по изобретению соединения в дозах 2-40 мг/кг р, о. обладают значительным кардиозащитным действием. Особенно сильно действуют соединения, соответствующие примерам 19, 21 и 76. Верапамил в дозах до 40 мг/кг р.о. в условиях, выбранных для проведения Опытов, не 10 ( проявляют существе ниог о защит ного действия.

4. Способность тормозить агрегацию тромбоцитов (табл.4). Среди новых соединений, сОецинения описанных 15 в примерах 19, 72 и 76, при их введении в крыс через рот проявляют наибольшее тормозящее действие на агрегацию тромоцитов. Верапамил в таких же условиях проведения эксперимен- 20 тально до максимальных приемлемых доз 46,4 мг/кг не оказывает влияния на агрегацию тромбоцита,, 5. Противоаллергическая активность. 25

Полученное соединение (пример "l 9) после. введения через рот в крыс про являет противоаллергическую актив- ( ность на модели пассивной кожной ана филаксии (табл. 5) . Изучение продол- 30 жительности действия показало, что соединение после латентных периодов

12 и 24 ч проявляет значительно более сильную активность, чем примененный для сравнения Верапамил, и, таким образом, отличается более продолжительным периодом проявления активности.

Таким Образом, новые соединения 40 обычно назначают через рот или перентерально. Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от способа введения, Как правило, суточная доза биологически ак- 45 тивного вещества составляет приблизительно 0,1-10 мг/кг веса тела прн .введении через рот и от О, 1-1,0 мг/кг веса тепа при парентеральном введении. В большинстве случаев суточные дозы составляют 1-5 мг/кг при введении через рот и 0,05-0, 25 мг/кг при парентеральном введении, Формула изобретения

Способ получения производных язв

-циано-1, g --дифенила аалканов общей формулы где водород, хлор, CF

С 1 -С -алк ох си;

ВОДОрОДг С С4 алкОК си, причем два радикала, находящиеся в со" седнем положении, могут Образовать 1,3-диоксатетраметиленовую группу, С -С, алкил, ВОДОРОД г xJIQP ° CF

С;-С+-алкокси; вод ор од, С, С4-ал кок си, причем два радикалаг на- ходящиеся в соседнем положении, могут образовать этилендиоксильную или метилендиоксильную группу;

С,-С,г-алкил

2,4, о-аддитивных солей,о тй с я тем, что соедирмулы л

R

R6 и К1

Alk тн или их кисло л и ч а ю щ нение общей и фо где Z — Hal, NH, 1

Alk

Alk имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

NH

Е

Alk с выделением целевого продукта. в виде основания или в случае необходимости в виде кислотно-аддитивных со- . лей.

NH 1 где Y — 1 при условии, если Š— Иа3, Alk и Y — Hal при условии, если

14 701 78

Таблица

Противогипертоническая активность произвольно страдающих гипертонией крыс (ПГК) (введение: per os) Понижение систолического давления* крови (ЕВ 2OZ), мг/кг

Вещество по примеру

О.А.** 6 ч

О.А.** 24 ч

2 ч

14,1 1,46 18,7

198 1 04 464

6,6 3, 12 12,5

10 2 2 02 46 4

20,6 1,00

24,9

7,5

3,7

6,8

10,3

23,2

29

32

37

Верапамил

0,93

3,09

6,27

3,41

2,25

1,00

* Доза, которая понижает систолическое давление крови íà 20Х.

** О.А. — Относительная активность, Верапамил = 1 00.

Та бли ца 2

Противоаритмическая активность крысы, доза 46,4 мг/кг (введение per os) Вещество по примеру

Удлинение времени от момента введения

Аконитина (h 7.) * Доза, которая понижает систолическое давление крови на 20X,небольшая.

**Верапамил = 1,0.

17

19

20.

24

26

27

28

29

36

37

77

58

64

-5

8

74

Верапамил**

122

107

88

128

188

88

50

68.186

54.104

53

69

70

29*

14 701 78

Та блица 3

Кардиозащитное действие через

6 ч после введения в крыс через рот

Вещество по Максимальпримеру ная активная доза, мг/кг рольным опытом, 7. Доза, которая понижает систолическое давленис крови íà 20Х, небольшая, Та блчца 4

Тормозящее агрегацию тромбоцитов действие через 1 ч после введения через рот и крыс

Торможение агрегации (ЕД 33/),мг/кл

Вещество по примеру

9,6

49,0

119

90,2

18

68

74

В ерапа мил*

Доза, которая тормозит на 33 . агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. Доза 46,4 мг/кг не обладает способностью тормозить агрегаЦИЮ о

1.2

17

19

24

28

29

31

32

71

Верапамил

5

Концентрация кр еатинфосфата в миокарде по сравнению с конт+ 77

+ 69

+ 49

+ 35

+ 35

+ 50

+ 51

+ 38

+ 38

+ 80

20

14 701 78

Та блица 5

Противоаллергическая активность после введения 21,5 мг/кг исследуемого вещества в крыс (ПКА) 2 6 12 24

Составитель М. Меркулова

Техред Д. Сердюкова Корректор М. Максимипинец

«4.Редактор М. Келемеш

Заказ 1368/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Вещество по примеру

Верапамил

Процентное торможение через (латентный период), ч

f5 40 83 68

53 50 33 31