Способ получения производных 2-ацилоксипропиламина или их фармакологически переносимых солей

 

Изобретение относится к сложным эфирам оксиаминов, в частности к получению производных 2-ацилоксипропоиламина фор-лы Н2С-0-R HC-C-Kj где R, - алкил или С - алкил, октадеценил или эйкозанил; Rj- С,-С алкил, R,, V.J одинаковые или различные означают Н, С,-С алкил или бензил, или совместно образуют пиперидин или 2-метилпиперазин, или их фармакологически переносимых солей. Цель - разработка способа получения новых соединений. Цолучение ведут из А/ соединений фор-лы -СН .,где JY - галоид, и фор-лы HO-R,, где Е., указано выше, в водно-органической .среде. Полученное соединение подвер- |гают взаимодействию с соединением фор-лы HN(R,)(R4), где R, и R указаны вьппе за исключением И, с последующим ацилированием полученного соединения. Процесс проводят с последующим в случае необходимоети каталитическим гидрированием с получением соединений, у которых Rj и/или , и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 1 табл, §

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК (Я)4 С 07 С 93 187

ОПИСАНИЕ ИЗО6РЕТЕНИЯ 4 ПАТЕНТУ

Н,С-0-К, I яяС -С-R g! я з

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР. (21) 4202997/23-04 (22) 24.07.87 (31) Р 3625738.9 (32) 30.07.86 (33) DE (46) 30.03.89. Бюл. Ф 12 (71) Гедеке АГ (Va) (72) Уве Тростманн, Кристоф Шехтеле, Карл Маннхардт, Клаус Рудольф и Дитер Марме (ЬЕ) (53) 547.233.07(088.8) (56) Патент Великобритании к 1336350, кл. С 07 С 93/187, 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-АЦИЛОКСИПРОПИЛАМИНА ИЛИ ИХ ФАРМА-.

КОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫХ СОЛЕЙ . (57) Изобретение относится к сложным эфирам оксиаминов, в частности к получению производных 2-ацилоксипропоиламина фор-лы гС-0-R1

I нс — с-a >

i(A З

2 -а

Изобретение относится к способу получения новых аминосодержащих алифатических соединений, имеющих ценные фармакологические свойств.а, в частности к способу получения производных 2-ацилоксипропиламина общей формулы

SU„„1470177 АЗ где R, — С „-С,» алкил или С,4 -C« - алкил, октадеценил или эйкозанил; К—

С -С;залкил, Rз, R4 одинаковые или различные означают Н, С„ -С4 алкил или бензил, или совместно образуют пиперидин или 2-метилпиперазин, или их фармакологически переносимых солей.

Цель — разработка способа получения новых соединений. получение ведут из ,О, соединений фор-лы Y-СН -НС -СН,где

lY — галоид, и фор-лы HO R где R указано выше, в водно-органической .среде. Полученное соединение подвер гают взаимодействию с соединением .фор-лы HN(R ) (R ), где Кз и R+ ука- ° Я заны выше за исключением Н, с последующим ацилированием полученного соединения. Процесс проводят с последующим в случае необходимости, каталитическим гидрированием с получением Я соединений, у которых Rq и/или R+-Н, и выделением целевого продукта в Ф» свободном виде или в виде соли.

4й»

1 табл.

2 где В.,-С - алкил или С,4 <а -октадеценил, или зйкозанил, R -С, - алкил, R и R одинаковы или различны и означают водород, С, . алкил или бензил или совместно образуют пиперидин или 2-метилпиперазин или их фармакологически переносимых солей, которые могут найти использование для лечения болезней сердца и сосудов.

14?0177

Цель изобретения — разработка способа получения новых аминосодержащих

1 алифатических соединений., обладающих более высокой активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Стадия а. Смесь из

70 мл 507,-ного натровога щелока, 46,2 г (0,5 моль) эпихлоргидрина, 27,0 г (0,1 моль) октадеканола и ( 1,7 r гидрогенсульфата тетрабутиламмония в 400 мл дихлорметана в .течение !

0 16 ч интенсивно размешивают при 40 С. !

Добавляют еще 1,0 г катализатора и еще размешивают 4 ч при этой темпе1 ратуре. От охлажденного раствора ( реакции отделяют органическую фазу, промывают водой,, высушивают над суль, фатом магния и в вакууме удаляют раст-20 воритель.

Стадия б.

5,1 г (16 ммоль) полученного согласно а (+)-1-октадецилокси-2,31 эпоксипропана и 28 r 407" нога раст- 25 вора диметиламина в воде, размешивая, о в течение 3 ч нагревают до 80 С. От

1 охлажденного раствора отделяют твердый остаток, промывают er î водой и растворяют в 400 мл дихлорметана. По- 30 сле добавления 100 мл 2 н„ соляной кислоты в течение 30 мин интенсивно перемешивают, органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатам магния и в вакууме удаляют растваритель.. После поглощения остатка в ?00 мл ( н-пентана при поддержании флегмы горячую суспензию фильтруют и остаток после растворения в дихлорметане обрабатывают 2 н„натровым щелоком. АО

После отделения органической фазы, высушивания над сульфатом магния и отгонки растворителя в вакууме льделяют продукт с т. пл. 7?-82 С, Стадия в. Смесь 2„7 г (? ммоль) по 5 лученного согласно б (+)-3-диметиламино-1-октадецилакси-2-пропанопа и

2,2 г (21 ммоль) ацетангидрида в 20 мл пиридина в течение 24 ч при комнатной температуре перемешиваю"г. В вакууме

50 отгоняют растворитель и избыточный ацетангидр1"q и остаток поглощают в

150 мл простого диэтилоного эфира,.

После добавления простого эфира,, насыщенного гdç îîáðàçíûì хлористым ва55 дородом, остаток отсасьгвают, промы-вают простым эфиром, суслендируют в

100 мл иростога эфира и затем 60 мин перемешивают. После отсасывания roлучают (+)-3-диметиламино-1-октадецилокси-2-пропилацетатгидрохлорид в качестве бесцветного продукта с т.пл. ?4-75 С. Выход 70%. Остаточный эпихлоргидрин отгоняют и остаток очищают путем хроматографии на колонне с силикагелем с использованием дихлорметана циклогексана в соотношении 2:1. Получают бесцветный продукт с т. пл. 75-75 С.

Аналогично получают следующие соединения I- XIII. (+)-1-Октадецилокси-3-пиперидино-2-пропилацетат гидрохлорид о

9 т. пл. 105-106 С из простого эфира.

Выход 69,9%.

Ii, (+)-3-Дибензиламино-1-октадецилакси-2-пропилацетатгидрохлоо рид из н-пентана, т,пл. > 64 С.

Выход 687.

III. (+)-3-диметиламино-1-пропокси-2-пропилпропионатоксалат из простого эфира, т. пл. 110-115 С.

Выход 62,57, IU. 1-(3-Метил)- пиперазинил"3октадецилокси-2-пропилацетатоксалат о из этанола, т.пл. 75 С. Выход

707.

V. (+)-3-Диметиламино-1-тетрадецилокси-2-прочилацетатгидрохлорид из н-пентана, т. пл. 61-65 С. Выход

93,8%.

ЧХ. (-. )-3-Диметиламино- -гексадецилокси-2-пропилацетатгидрохлорид из н-пентана, т.пл.48-52 С.Выход

71%.

ViI. (+)-3-Диметиламино-1-эйкозанилокси-2-rrponesraqeTaTrzppoxnopng из r,ðîñòîão эфира, т, пл. -77 С.

Выход 98%.

VIII. (+)-3-Ди-н-бутиламино-1октадецилокси-2-пропилацетатоксалат о из н-пентана т. пл. 70"78 С, Выход

18, 7%.

IX, (+)-"3-Диметиламино-1-октадецилокси-2-пропилизобутиратгидроо хлорид из н-пентана, т. пл. 92-94 С, Выход 56,27.

Х. (+)-3-Диметиламино-1-изобутилокси-2-пропилацетатоксалат, из этилацетата/ацетона, т. пл. 126-131 С.

Выход 34,57.

XI. (+)-3-(И-бензил-N-метил)амина-1-октадецилокси-2-пропилацетатгидрохлорид из н-пентана, т.пл.

8i-86 С. Выход 76,67..

XII. (+)-3-Диметиламино-1-(2-гексадецилокси-)2-пропилацетатгидро1470177

45 хлорид из н-пентана, т. пл. 7889 С. Выход 83,67.

XIII. (+)-3-Диметиламино-1"(9цис-октадеценилокси)-2-пропилацетатгидрохлорид из н-пентана, т.пл, 105108 С. Выход 90,57.

Пример 2. (+)-3-Амино-1-октадецилокси- 2-пропилацетатгидрохлорид 1,5г (2,5 ммоль), (+),-3-дибензил- 0, амино-1-октадецилокси-2-пропилацетатгидрохлорид, (соединение IE) растворяют в 30 мл этанола и при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 0,3 г палладия 15 на угле в качестве катализатора до насыщения подвергают взаимодействию с водородом. Затем фильтруют, в вакууме отгоняют растворитель и остаток поглощают в 40 мл простого эфи- 20 ра. При размешивании выделяется в о твердом виде продукт с т. пл. 62 С.

Выход 95Х.

Аналогично получают из соединения

XI ° (+)-3-метиламино-1-октадецилокси- 25

2-пропилацетатгидрохлорид (соедине- i ние XIV) из н-гексана с т. пл. 109113 С. Выход 617.

Биологические испытания. Задержка протеинкиназы С.

Для выяснения задерживающего вли-, яния новых соединений общей формулы на зависящую от кальция и фосфолипида протеинкиназу этот фермент обогащают с использованием экстракта куриного желудка. В соответствии с известной методикой, состоящей иэ двух приемов по очистке, использовалась способность фермента к связыванию с оболочкой клеток в присут- 4б ствии кальция и повторного отделения от нее с помощью способных к образованию хелатных комплексов с кальцием соединений, например, этиленбис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусной кислоты. При первом приеме обогащения осуществляется связь протеинкиназы с оболочками экстракта куриного желудка, а при втором приеме— с пузырьками эритроцитов. После отделения от оболочек эритроцитов и переведения в другой буфер получают препарат протеинкиназы С в среде

10 мМ 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазин этансульфокислоты (ПСК) 1 ММ ди тиотрейтола, 0,1Z полиэтиленгликоля с мол. вес. 20000, имеющей рН

7,5. В этих условиях фермент можо но хранить при -70 С в течение нескольких месяцев без потерь активности.

Активность фермента определялась посредством введения маркированного фосфором 32 фосфата в протеин гистон-Н-1, фосфорилируемый протеинкиназой С. Тест при этом содержит следующие компоненты. 50 ммоль ПСК (pH = 7,5), 1 ммоль дитиотрейтола, 5 ммоль хлорида магния, приблиЯ у. зительно 1 О мкм свободного кальция

200 мкм/мл гистона, 5 мкм/мл фосфатидилсерина, 1 мкм/мл 1,2-диолейна, 10 мкм аденоэинтрифосфата, соответственно пригодное количество препарата,протеинкиназы С и исследуемого вещества, В отсутствии обоих активаторов протеинкинаэы С, фосфатидилсерина (ФС) и 1,2-диолеина (ДО) можно также измерять незначительное введение радиоактивного фосфата, как независимую от протеинкиназы С активность.

В данном случае определялась концентрация приведенных в таблице исследуемых веществ в мол/л, обеспечивающая 50Х-ную задержку вызываемой ФСДО активности протеинкиназы С (значение КТ ).

Результаты опыта указаны в таблице.

КТ (мол/л) Исследуемое соединение

А

7,0 х 10

Как видно из таблицы, для достижения 507-ного торможения активности протеинкиназы новые соединения должны применяться в меньшей концентраПример 1

I

II

III

IV

VI

VII

VIII

IX

Х

XI

XII

XIII

XIV

Спингозин (известен) 5,0 х

3,0 х

2,0 х

3,5 х

5,0 х

5,5 х

2ь5 х

4,5 х

1,5 х

2,5 х

2,0 х

3,2 х

2,4 х

1,0 х

1,5 х

2,0 х

1470177

НО-Н где R имеет указанное значение, 1 в водно-органической среде и полученное при этом соединение формулы

СН2

Способ получения производных

2-ацилоксипропиламина общей формулы где R H R имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

СН,- II

t нС.

Н,С

Составитель Л, Иоффе

Техред Л.Сердюкова.

Корректор С. Шекмар

Редактор M. Келемеш

Заказ 1368/58 Тираж 353 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101 ции, чем известное соединение спингоЭин, т.е. новые соединения обладают более высокой активностью.

Ф о р м у л а и з обретения

Где К,-С -С4 — алкил или С „4,а -октадеценил, или зйкозанил, н -С -С-алкил

Йз и К4 -одинаковы или различны и означают водород, С, 4- алкил или бензил или совместно образуют пиперидин или 2-метилпиперазин, ли их фармакологически переносимых

Солей отличающийся тем, Р

ЭО что соединение формулы где Y — галоид, Подвергают взаимодействию с соединением формулы 40 где R и R4 имеют укаэанные значения . за исключением водорода, с последующим ацилированием полученного при этом соединения формулы

СН вЂ” Π— z

2t

CH — 0H

Я

CHg — N..

Rg где R„, R u R имеют указанные значения эа исключением водорода, с последующим в случае необходимости каталитическим гидрированием с получением соединений, где R> и/или

R4 — водород, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.