Способ получения @ -лактамового соединения

 

Изобретение относится к кремнийорганическим соединениям ,в частности, к получению β-лактамового соединения формулы @ , где R<SB POS="POST">1</SB>- -SI(R<SB POS="POST">5</SB>), где R<SB POS="POST">5</SB>-каждый независимо С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">6</SB>-алкил, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB>, R<SB POS="POST">4</SB>-низший С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">4</SB>-алкил, фенил, аралкил, которое может найти применение как полупродукт в синтезе антибиотика тиенамицина. Цель - разработка способа получения нового соединения, на основе которого может быть получен антибиотик. Получение целевых соединений ведут взаимодействием соответствующего енолсилилового эфира с хлорсульфонилизоцианатом при (-20) - (-70)°С при эквимолярном соотношении реагентов в среде толуола, н-гексана, ксилола, изопропилбензола, ацетонитрила, метиленхлорида или этилового эфира. Процесс ведут с последующим восстановлением полученного продукта литийалюминий гидридом, борогидридом натрия, натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидридом в органическом растворителе или тиофенолом в органическом растворителе, содержащем основание при (-70) - 0°С.

сОюз СОВетсних социАлистичесних

РЕСПУБЛИН

1504 С07F 7 18

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ по изОЕРетениям и отнрцтиям пРи гннт рссР

1 р--, ОПИСАНИЕ ИЗОЕР ТЕНИР ::

Н ПАТЕНТУ

СН3-С ОЫ-8< ! l

Н г1-Н 8

О

Изобретение относится к кремнийорганической химии, конкретно к новому способу получения нового химического соединения, а именно к способу получения 8-лактамового соединения общей Аормулы

R1O В

1 1 3-С 0si — Rq

1 I

H NH R

3 (21 ) 3923278/23-04 (22) 03.07.85 (31). 139797/1984 (32) 05.07.84 (33) ЛР (46) 15.05.89. Бюл. Р 18 (71) Канегафути Кагаку Когио Кабусики Кайся (1Р) (72) Такехиса Охаси, Казунори Кан, Исао Сада, Акимаса Иияма и Киеси Ватанабе (JP) (53) 547.245.07(088.8) (56) Tetrahedron Letters, 1980, v. 21, р. 2783-2786, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕ!1ИЯ В-ЛАКтАИОВОГО

СОЕДИНЕНИЯ (57) Изобретение относится к кремнийорганическим соединениям, в частности к получению 8-лактамового соединения формулы Я1() 8

I 1

ЯС НМ.772 А

8 -(Н<)>, где p — каждый независимо С,-С -алкин, I:,,r, низший С,-С -алкил, Аенил, аралкил, которое может найти примене|п е как полупродукт в синтезе антибиотика тиенамицина. Цель изобретения — разработка способа получения нового соединения, на основе которого может быть получен антибиотик, Получение целевых соединений ведут взаимодействием соответствующего енолсилилового эфира с хлорсульАонилизоцианатом при (-20)-(-701 С при эквимолярном соотношении реагентов в среде толуола, н-гексана, ксилола, изопропилбензола, ацетонитрила, метиленхлорида или этилового эАира, Процесс ведут с последующим восстановлением полученного продукта литийалюминийгидридом, боргидридом натрия, натрий бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидридом н органическом растворителе или тиофенолом в органическом растворителе, содержащем основание при (-70)-П С. где К вЂ” Я (Е .)., R5 — ка*д!й независимо С, -Са-алкил, R R,Г -низший С -С -алкил, фенил, 4 аралкил, которое может найти применение как полупродукт в синтезе антибиотика ,тиенамицина.

Цель изобретения — разработка оригинального и простого способа получения нового В-лактамового соединения

1480772 формулы (I), на основе которого может быть получен антибиотик тиенамицин более простым способом и с большим выходом.

П р и и е р 1. Получение (ÇR,4Е, 5R) -3- (1-тр ет-бутилдпметилсилило кс иэтпл)-4-триметплсилилоксиазетизин2-оца.

1 r (ÇR)-3-трет-бутилдиметилсилилоксибуте" 1-нилтриметилсилилового простого эфира (смесь транс- и цисформы в соотношении 9:1) вводят в 5 мл простого эфира и в эту смесь

,вводят 0,3 мл хлорсульфонилизоцпаната прн одновременном перемешиванни и о охлаждении до -50 Г в атмосфере газообразного азота в течение 20 мин, Реакционную смесь медленно нагревают до 20 о

-40 Г и дополнитель но пер емешив ают в течение 30 мнн. Затем реакционную о .. смесь снова охлаждают до -60 С и к ней добавляют О, 08 r ZiA111,, Получено ную смесь медленно нагревают до -40 С 25 . и перемешивают в течение 60 мин, Образующуюся смесь быстро вводят в перемешанный раствор 150 мл ледянои воды и 100 мл простого эфира и перемешивают в течение 30 мин. По прекра- 30 щенип перемешивания нерастворимую часть удаляют. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли и высушивают сульфатом магния. Затем эфир отгоняют при пониженном давлении. В результате получают 0,6 г жидкого продукта, представляющего собой желаемый 8-лактам в виде смеси (ÇR, 4R, 5R)-формы и (ЗБ, 4Б, 5$)-формы (в соотношении 10:1) . Полученньпл 8- 4 лактам обрабатывают в хроматографической колонке с силикагелем (при элюировании смесью, гексан и метилейхлорид в соотношении 50:1) и ту часть, которая состоит в основном из (ÇP, 4R, 52)-формы, извлекают и концентрируют, в результате чего получают 0,3 r желаемого продукта в ниде полутвердого вещества.

faLgр=- -12,4 Г (С=1, СС14) .

Спектр Н ЯМР (90 ИГц, СС14), 3, ч/мин; 0,08 (6Н, с); О, 18 (9Н, с);

0,88. (9Н, с); 1,25 (ЗН, д)," 2,97 (1Н, дц.); 4,! 7 (1Н, м); 5,37 (1Н, д.) и 6,60 (1Н, широкий).

Пример 2. Получение (ÇR, 4R,,5R) -3- (1-трет-бутилдиметилсилилоксиэ тил)-4-трет-бутилдиметилсилилоксиазетизин-2-она.

1 г (ÇR) — 3-трет-бутилдиметилсилилоксибута-1- нил-трет-бутилдиметилсилилового простого эфира (в виде смеси

<транс- и цисформы в соотношении 3:1) вводят в 8 мл простого эфира, смесь охлаждают до -50 С в атмосфере

d газообразного азота и в нее вводят

0,25 мл хлорсульфонилизоцианата с одновременным перемешиванием и охо лаждением до -50 Г в атмосфере газообразного азота в течение 10 мин ° Реакционную смесь медленно нагревают до

-20 С и перемешивают в течение

20 мин. Затем эту реакционную смесь снова охлаждают до -60 С и к ней добавляют 0,066 r ZiA1H . Полученную смесь снова медленно нагревают до о

-40 С и перемешивают в течение 60 мин.

Образующуюся смесь быстро вливают в перемешан ый раствор 100 мл ледяной воды и 100 мл простого эфира и смесь перемешивают в течение 30 мин.

По прекращении перемешивания отделенный эфирный слой последовательно промывают 57-ным водным раствором

NaHC03, водным раствором соляной кислоты с рН 3 и насыщенным раствором соли и высушивают сульдэатом магния, Растворитель отгоняют, в результате получают 0,9 r желаемого 8-лактама в виде смеси (ÇR, 5R)-формы и (ÇS, 5S)-формы отношение которых составляет 3:2. !

Полученный 0-лактам очищают в хроматографической колонке с силикагелем (при элюировании смесью гексан и этилацетат в соотношении 10:1), и в результате получают 0,25 r желаемого (ЗК, 4R, 5R) 8-лактама и 0,13 и (3S, 4S, 5S) 8-лактама в виде твердого вещества.

Каждый 8 лактам имеет следующие характеристики. (ÇR, 4R, 51 )-форма, (dJ"= -8,3 C (C=1 СС1,).

Спектр "П 5NiP {90 МГц, CDC1 ), ч./млн: 0,08 (СН х 2, с); 0,13 (CH х х 2, с); 0,90 (9Н, с); 1,27 (С, 1, д.), 2,95 (1H, дд. ), 4,13 (1Н, м); 5, 37 (1Н, д.) и 6,13 (NH, широкий).

Т.план. 131-133 С. (3S, 4$, 5S)-д)орма.

P) =-33,1 (С=1, CC1„ ).

Спектр " Н ЯМР (90 Игц, СРС1з), h ч/млн: 0,10 (CH> х 2, с); 0,13 (CHg х х 2, с.); 0,08 (9H, с. ); 0,90 (9Н,с. ), 1,31 (СН, д), 306 (1H, дд); 4,22 щие характеристики. (3R, 4R, 5R)-форма.

Спектр П1Р (CDC1>), 3, ч./млн:

О 00 (6Н, с); 043 (ЗН, с ); 080 (9Н, с,), 0,90 (9Н, с.) 1,19 (ЗН,д.);

299 (1Н, дд); 4,10 (1Н, м); 535 (1H, д. ); 6,63 (1Н, д. ) и 7,37 (5H, м.), Пример 5. Получение (ÇR, 4R, 5R)-3-(1- трет-бутилдиметилсилилокси)-4-диметилизобутилсилилоксиазетизин-2-она.

1 г (ÇR)-3-трет-бутилдиметилсилилоксибута "1-нилдиметилизобутилсилило-вого простого эфира (смесь транс- и цисформы в соотношении 5:1) вводят в 6 мл простого эфира и к этой смеси добавляют 0,26 мл хлорсульфонилизоцианата с одновременным перемешивао нием и охлаждением до -60 С в атмосфере газообразного азота в течение I0 мин. Реакционную смесь медленно нагревают до -50 Г и перемешивают дополнительно в течение 30 мин. Затем реакционную смесь снова охлаждают до -60 С и в нее вводят 0,066 г ZiA1H<.

О

Смесь медленно нагревают до -50 С и перемешивают в течение 60 мин. Реакционную смесь быстро вводят в смесь

150 мл ледяной воды и 100 мл простого эфира и эту смесь перемешивают в. течение 30 мин. По прекращении перемешивания полученную смесь отделяют, органический слой последбвятельно

5 "4807 (1Н, м. ); 5,27 (1Н, д. ) и 6,37 (1H, широкий) .

Т. плав. 43-45 С.

Пример 3, Получение (ÇR, 4R, 5R) -3- (1 — тре т-бутилдиметилсплилоксиэтил) -4-трет-бутилдиметилсилилоксиазетизин-2-она.

1 г (ÇR)-3-трет-бутилдиметилсилилоксибуте-1-нил-трет-бутилдиметилси- 1О лилового простого эфира (смесь транси цисформы в соотношении 3:2) вводят

8 мл гексяна, в эту же смесь вводят 0,25 мл хлорсульфонилизоцианата с одновременным перемешиванием и 15 о охлаждением до -50 Г в атмосфере raг яообразного азота в течение 10 мин, Реакционнуи смесь медленно нагревают до -20 С и перемешивают в течение

20 мин. Затем эту реакционную смесь 20 о снова охлаждают до -60 Г и в нее вводят раствор 0,7 r тиофенола в 2 мл гексана. После перемешивания в течение 10 мин в него вводят дополнительно раствор 0,4 r пиридина в 2 мл гек- 25 сана. Смесь медленно нагревают до комнатной температуры с одновременным перемешиванием, добавляют 50 мл гексана, затем полученную смесь последовательно промывают 57,-ным водным ра- 30 створом NaHCO>, водным раствором соляной кислоты с рН 3 и насыщенным раствором соли и высушивают над суль.фатом магния. Гексян отгоняют при пониженном давлении, в результате получают 0,7 r желаемого 8-лактама в виде смеси (ÇR, 4R, 5R) ôîðìû и (ÇS, 4S, 5S)-формы, соотношение которых составляет 3:2.

Полученный 8-лактам отделяют и очи-40 щают в хроматографической. колонке с силикагелем (при элюировании смесью гексан — и этилацетат в соотношении

l10:1), в результате получают 0,18 r (3R, 4R, 5R) 8-лактама и 0,10 r 45 (ЗЯ, 4$, 5S) В-лактама.

Свойства каждого 8-лактама близки свойствам, указанным в примере 2, II р и м е р 4. Получение (ÇR, 4К, 5Е)-3-(1-трет-бутилдиметилсилилокси)-4-трет-бутилметилфенилсилилоксиазетизин-2-она, 1 r (ЗК)-3-трет-бутилдиметилсилилоксибуте-1-нил-трет-бутилметилфенилсилилового простого эфира (смесь транс- и цисформы в соотношении 7:1) вводят в 5 мл простого эфира, смесь о охлаждают до -50 С в атмосфере газообразного азота, к ней добавляют

0,22 M$1 хларсульфонилизоциянятя с одновременным перемешивянием и охо лаждением до -50 С в атмосфере газообразного азота в течение 10 мин. Реякционную смесь медленна нагревают о до -40 C и перемешивают дополнительно в течение 30 мин. Зятем эту реакционную смесь снова охлаждают до о

-60 С и к ней добавляют 0,06 г 71Л1П4, Смесь медленно пягревяют до — 45 С и перемешивают в течение 40 мин. Затем смесь быстро вводят в смесь 150 мл лепяной воды и 1ОО мл простого эфира и перемешивают н течение 30 мин. По прекращении перемешивания полученную смесь отделяют и органический слой последовательно промывают 57,-ным водным раствором ИяНСО,, водным раствором соляной кислоты и насыщенным раствором соли и высушивают сульфатом магния. Растворитель отгоняют, в результате получают 0,98 r сырого продукта в виде масла.

Полученный 8-лактам имеет следую! 480772 промывают 5%-ным нодным раствором

NaIIC0» водным раствором соляной кислоты, насыщенным раствором соляной кислоты и насыщенным раствором соли и высушивают сульфатом магния. Растворитель отгоняют, в результате получают 0,59 r сырого продукта н виде масла.

Полученный й-лактам имеет следую- щие характеристики. (3R, 4R, 5R)-форма.

Спектр ЯМР (CDC). ), E, ч./мин:

0,03 (6Н, с.); 0,15 (ár;, с.); 0,60 (2П, чд. ); 0,87 (9II, с. ); 0,93 (6H, д.); 1 22 (3H, д.); 1,80 (1Н, и.);

2,85 (1В, дд.); 4,15 (1Н, м.), 6,26 (III, д,) и 7 77 (1Н, широкий с.), П р. и м е р 6, Получение (ÇR, 4R, 5R)-3- (1-трет-бутплдиметилсилил- 20 оксиэтил)-4-триметилсилилоксиазетизин-2-она.

1 r (ÇR)-3-трет-бутилдиметилсилилоксибуте-1"нилтриметилсилилоного простого эфира (смесь транс- и цис- 25 формы в соотношении 9:1) вводят в мл простого эфира и к этой смеси обавляют 0,3 мл хлорсульфонилизоцианата по каплям при одновременном пео ремешивании и охлаждении до -50 С 30 в атмосфере газообразного азота в течение мин После перемешивания в

О течение 90 мин при -60 С смесь охо лаждают до -70 С и к ней добавляют раствор, н котором 1.78 мг хпористого алюминия и 152 мг боргпдрида натрия растворены н 8 мл диглима. Смесь мед0 лепно нагревают до -60 С и перемешивают н течение 1 ч, затем ее быстро вводят н охлажденную льдом смесь 0,5- 40 молярного водного раствора соли Рошелля (калий-натрий виннокислый) и

100 мл гексана и зту смесь перемешивают в течение 20 мин при охлаждении льдом. По пРекРащении перемешивания 45 нерастворимую часть фильтруют и гексановый слой высушивают сульфатом магния. Растворитель отгоняют, В результате получают 0,3 r желаемого

В-лактама, который состоит в основном из (ÇR, 4R, 5R)-формы.

Пример 7. Получение (ЗК, 4R, 5R)-3-(1-трет-бутилдиметилсилилоксизтил)-4-триметилсилилоксиазетизин-2-она.

1 r (ЗК)-3-трет-бутилдиметилсилилоксибуте-1-нилтриметилсилилоного" простого эфира (смесь транс- и цисформы в соотношении 9:1) вводят н

5 мл толуола, к этой смеси добавляют по капялм 0,32 мл хлорсульфонилизоцианата при одновременном перемешинао нии и охлаждении до -50 С в атмосфере газообразного азота и течение 10 мин. После перемешинания смеси в тео чение 2 ч при -50 С она охлаждается о до -70 С и к ней добавляют 11 мл. толуола, а затем 4 мл толуольного раствора, содержащего 1 — молярный гнд- рид натрия бис-(2-метоксиэтокси)алюминия ° Смесь медленно нагревают до о

-50 С и перемешивают в течение 60 мин.

Эту реакционну|о смесь быстро вводят в охлажденную льдом смесь 100 мл

0,5-молярного водного раствора соли

Рошелля и 100 мл толуола и эту смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. По прекращении перемешивания нерастворимую часть фильтруют, толуольный слой промывают насыщенным раствором соли и высушивают сульфатом магния, Толуол отгоняют при пониженном давлении, в результате получают 0,81 г белого кристаллического продукта, представляющего собой желаемый В-лактам, состоящий из (ЗК, 4R

5R)-форллы и (ÇS, 4$, 5S) ôoðìû в соотношении 10:1.

Пример 8. Получение (ЗК, 4К, 5R)-3-(1-изопропилдиметилсилилоксиэтил)-4-триметилсилилоксиазетизин2-она.

1 r (ÇR)-3 †изопропилдиметилсилилоксибутан-1-нилтриметилсилило— ного простого эфира (смесь транс- и цисформы в соотношении 8:1) вводят и 5 мл простого эфира и н нее по каплям вводят 0,3 мл хлорсульфонлизоцианата с перемешиванием и охлаждением до -60 С в атмосфере газообразного о азота в течение 25 мин. После переме-. шивания смеси н течение ? ч при о о

-60 С ее охлаждают до -70 0 и к ней добавляют 10 мл толуола, а затем

4 мл толуольного раствора, содержащего 1 молярный гицрид натрия бис-(2метоксиэтоксн)-алюминия. Смесь мед—

О ленно нагревают до -50 С в течение

60 мин и перемешивают в течение

60 мин. Эту реакционную смесь быстро вводят в охлажденную смесь 50 мл О, 5-молярного водного раствора соли Решелля и

50 мл толуола,полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. По прекращении перемешивания нерастворимую часть фильтруют и толуольный слой промывают насыщенным

1480772

Е0 раствором соли и высушивают сульфатом магния, Толуол отгоняют при пониженном давлении, в результате получают

0,61 г желаемого 8-лактама, который состоит в основном из (ЗК, 4R, 5R)формы, в виде масла.

Спектр й1Р (90 МГц, ССТ ) 3, ч. /мин: О, 07 (6Н, с. ); 0,9? (711);

1,21 (д,); 2,85 (1Н, дд,) 4 05 (1Н, 10 м.); 5,21 (1Н, д ° ) и 7, 31 (NH) °

Пример 9 ° Получение (ÇR, 4R, 5R)-3- 1 — (диметил-1, 1, 2-триметилпропилсилилокси) этил -4 — триметилсилилоксиазетидин-2-она ° 15

2 r (ÇR)-3-(диметил-1, 1, 2-триметилпропилсилилокси) -бут е-1-нилтриметилсилиловый эфир (смесь транс- и цисформы в соотношении 9:1) добавляют к 10 мл толуола и туда же в течение 20 мин — 0,64 мл хлорсульфонилизоцианата, при перемешивании и охлажо денни до -50 С в токе азота, Затем смесь выдерживают в течение 1 ч при

-50 С, добавляют раствор 1,6 г NaA1El 25 (ОСН,IE 0CEE ) в 10 мл при — 55 С.

После перемешивания в течение 60 мин реакционную смесь добавляют в 50 мл воды и доводят рН до 3 серной кислотой. Органический слой отделяют и су- 30 шат над сульфатом магния. Затем отгоняют толуол при пониженном давлении, получая 1,73 г полутвердого названного 8-лактама, содержащего (ÇR, 4R, 5R)-форму и (3S, 4S 5S) форму в соотно-35 шении 10:1. (3R, 4R, 5R)-форма.

Спектр Н 5МР (90 МГц, CDCl ),h ч./млн: 0,02 (6Н, с.); 0,08 (9Н, с.);

0,72 (6Н, с.); 0,75 (6Н, д.); 1,12 40 (3H, д.); 1,5 (1Н, м,); 2,85 (1Н,дд.)

$08(1H,м);528(1Н,д);645 .(NH широк.).

Пример 10. Получение (ÇR, 4R, 5R)-3-(1-трет-бутилдиметилсилил- 45 оксиэтил)-4-триметилсилилоксиазетидин-2-она.

1 г (ÇR)-3-трет-бутилдиметилсилилокси-буте-1-нилтриметилсилиловый эфир

50 (смесь транс- и цисформы в соотношении 9".1) добавляют к 5 мл изопропилбензола, туда же при перемешивании о и охлаждении при -50 С в токе азота в течение 10 мин добавляют.хлорсульфонилизоцианат, Затем реакционную смесь снова охлаждают до -708С и туда добавляют

11 мл изопропилбензола, а затем 4 мл

1 М иэопропилбензолового раствора натрий бис-(2-метоксиэтокси)алюминий-, гидрида. Полученную смесь медленно нао гревают и перемешивают при -50 С в течение 60 мин, Полученную смесь быстро переводят в 400 мл 0,5 M водного раствора соли Рошелля и перемешивают в течение 30 мин при охлаждении. По завершении перемешивания органический слой отделяют, промывают насьпценным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Затем органический слой дистиллируют при IloHHKpHFIoM давлении, получая 0,85 r белых кристаллов названного 8-лактама в вцце смеси (3R, 4К, 5R)- и (ÇS, 4S, 5S)форм в соотношении 10:1, Пример ы 11-13, Получение (3R, 4R, 5R)-3-(1-трет-бутилдиметил силилсксиэтил) †4 †триметплсилилоксиазетидин-2-она, Используя методику примера 10, заменяя растворитель на перечисленные ниже, получают названное соединение 8 — лактама в (ÇR, 4R, 5R)-форме со следующими выходами (см. таблицу).

Пример Растворитель Выход В-лактама, г

11 Ксилол 0,73

1 2 Метиленхлорид 0,61

13 Ацетонитрил 0,53

Пример 14. Получение (ÇR, 4R, 5Р)-3 †(1 †тр-бутилдиметилсилилоксиэтил)-4-триметилсилилоксиазетидин-2-она.

1 г (ЗН)-3-трет-бутилдиметилсилилокси-буте -1-нилтриметилсилилового: эфира (смесь транс- и цисформ в соотношении 9:1) добавляют к 5 мл толуола и туда же 0,32 мл хлорсульфонит лизоцианата при перемешивании и охо лаждении до -50 С в токе азота в те чение 10 мин. Реакционную смесь переводят в 2 М толуольный раствор натрий бис-(2-метоксиэтокси) алюминийгидт рида при внутренней температуре не о более +10 С, принимая во внимание, что температура реакционной смеси не должна подниматься. Затем реакционную смесь переводят в 400 мл 0,5 М водный раствор соли Рошелля с сохранением рН смеси 4-9 и смесь переме0Rl 2! I

СН3 СН- СН= СН-081 — В

1 !

Н 3

Формула изобретения

Способ получения В-лактамового соединения общей формулы

В1О

СН3- С

О

В2

ОЯ-Bq

I 3 где.R — -Si(R )

I 3 Э

4 где R - каждый независимо С вЂ” С -ал5 i 6 кил, Составитель 0.Минаева

Редактор МЛетрова Техред M.Äèäûê Корректор M.Âàñèëüåâà

Заказ 2565/59 Тираж 339 Подписное

ВШПШИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,!01

11 14 шивают при 0 С при охлажцении льдом в течение 1 ч. По завершении перемешивания добавляют 100 мл толуола в смесь для экстрагирования, толуольный слой отделяют, сушат над сульфатом магния, Затем толуол отгоняют при по» ниженном давлении, получая 0,83 г белых кристаллов названного Й-лактама в виде смеси (3R, 4R, 5R)- и (3S, 4S, 5S}-форм при соотношении IO:1.

80772 12

R3 и R4 — низший С„-С<-алкил, фенил, отличающийся тем,что енолсилиловый эфир общей формулы где R<,R R и R< имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с хлорсульфонилизоцианатом при температуре от

-20 до -70О С при экнимолярном соотношении реагентов в среде толуола, н-гексана, ксилола изопропилбензола, ацетонитрила, метиленхлорида или этилового эфира с последующим восстановлением полученного продукта литийалюминийгидридом, боргидридом натрия, натрий бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидридом в органическом раство25 рителе или тиофенолом в органическом растворителе, содержащем основание, при температуре от -70 до 0 С °