Способ получения гетероциклических соединений

 

Изобретение касается производных гетероциклических соединений ,в частности, получения соединений общей ф-лы: 4-R<SB POS="POST">1</SB>, 3-OH-2-R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">2</SB>-O-A<SB POS="POST">1</SB>-C(O)-S-NH-Гет-S-A<SB POS="POST">2</SB>-C(O)OH, где R<SB POS="POST">1</SB>-низший ацил

R<SB POS="POST">2</SB>-низший алкил

Гет-остаток тиадиазола

A<SB POS="POST">1</SB> и A<SB POS="POST">2</SB> - низшие алкиленовые группы, которые являются антагонистами медленно реагирующего анафилактического соединения SRS-A, представляющего собой смесь лейкотриенов-липоксигеназных продуктов полиненасыщенных жирных кислот, что может быть использовано в медицине для лечения аллергических заболеваний, вызываемых SRS-A. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ ВЕЩЕСТВ С АКТИВНОСТЬЮ, НЕ ХАРАКТЕРНОЙ ДЛЯ ДАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ВЕДУТ ГИДРОЛИЗОМ НИЗШЕГО АЛКИЛЬНОГО ЭФИРА УКАЗАННОЙ КИСЛОТЫ В ПРИСУТСТВИИ ОСНОВАНИЯ. НОВЫЕ ВЕЩЕСТВА МАЛОТОКСИЧНЫ (LD<SB POS="POST">50</SB>*981000МГ/КГ), ОБЛАДАЮТ ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ И БОЛЕЕ ВЫСОКОЙ АБСОРБЦИОННОЙ СПОСОБНОСТЬЮ ПРИ ОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ. 1 ТАБЛ.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

С00ИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК р qt - р

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ, СССР (21) 4028350/23-04 (62) 3979033/04 (11.11.85) (22) 27.10.86 (31) 238991/84 (32) 12.11.84 (33) JP (46) 07.07.89 Бюл. М 25 (71) Яманоути фармасьютикал Ко, Лтд (ЗР) (72) Кийоси Иурасе, Тосиясу !1асе, Хирому Хара и Кенити Томиока (зР) (53) 547.794.3.07(088.8) (56) Патент Великобритании N - 2058785, кл. С 07 С 59/90, опублик. 1981, (5 4 ) СПОСОБ П011УЧЕ НИЯ ГЕТЕР01Ц1КЛИЧЕСКИХ СОЕД11НЕНИ11 (57) Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности получения соединений обИзобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, в частности новь.х гетероциклических соединений формулы

В1 .

НО " 11 — Лi — СОМН НЕ S — Л2-СООН

R, (О где R — низшая ацильная группа;

I

R — низшая алкильная группа;

Iiet — остаток тиадиазола;

А,и А — низшая алкиленовая группа, l являющихся антагонистами медленно реагирующего анафилактического сое„,SU„„1493105 А 5 (51)4 С 07 D 285/04//А 61 К 31/415

2 щей A-лы 4-R 3-OH-2-R -С Н -0-A— з 4

-С (О) -S-NH-Гет-S — А -С (0) ОН где R

1 низший ацил; Р— низший алкил; Гет остаток тиадиазола; А „ и А, — низшие алкиленовые группы, которые являются антагонистами медленно реагирующего анафилактического соединения

SRS-А, представляющего собой смесь лейкотриенов-липоксигенаэных продуктов полиненасыщенных жирных кислот, что может быть использовано в медицине для лечения аллергических заболеваний, вызываемых SRS-A,Цель — создание новых веществ с активностью,не характерной для данного класса.Синтез ведут гидролизом низшего алкильного эфира указанной кислоты в присутствии основания. Новые вещества малотоксичны (LD gp 71000 мг/Kr), о6ладают пролонгированным действием и более высокой абсорбционной способностью при оральном введении. 1 табл. динения ЖБ-А, представляющего со- © бой смесь лейкотриенов — липоксиге- CO наэных продуктов полиненасыщенных жирных кислот, принимающего участие в ка- {, ) честве химического медиатора при Сп быстрых гиперчувствительных реакциях в организме, а также в изменении выработки слизи, уменьшении сокращений сердца и т.д. Укаэанное свойство :Ь предполагает возможность применения соединений формулы (I) в медицине для CJ4 профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка и т.д.) и ишемических болезнях сердца и мозга, вызываемых SRS À.

I 05

4 соединения SRS-A в ряду производных тиадиазола.

1493

О О

ОН (CH 1,CH, 0(СН2 3СООН (CH>),СН, 0(СН2) COOCãÍ

СН212СН3

Смесь 1,42 г 2,4-диокси-3-пропилацетофенона, 2 r этил-4-бромбутирата, 1,5 r карбоната калия и 10 мл п,п-диметилформамида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, После прибавления 100 мл воды в реакционную смесь продукт экстрагируют с помошью 30 мл толуола.Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния ° Растворитель отгоняют, а полученный таким образом остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют

25 толуолом, получая l,5 г этил-4-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)бутирата в виде масла. 1,3 r этого масла

О О

ОСН2СООС2Н5 НО ОСП2СООН (Cg2 ) СНЗ (СН2)2СН3

ОН

212 3

Смесь полученного продукта, 20 мл метанола и 8 мл 2 н ° водного раствора гидроокиси натрия перемешивают 2 ч при 50 С. Затем полуо

40 ченную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, прибавляют 30 мл воды и промывают толуолом. Водный слой подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом, Получен45 ный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Полученный остаток перекристаллизовывают из изопропанола, получая

50 2,3 r (4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)уксусной кислоты, т,пл.140-141 С.

Пример 3 (справочный) .

О

N — N.

11 (OCH СО{ 1Н S SCH СООС,Н, (СНг гСН3 осн1соон (СН гСН

Цель изобретения — получение новых гетероциклических соединений, проявляющих новьп{ вид биологической активности — антагонистов анафилактическоСмесь 3 г 2,4-диокси-3-пропилацетофенона, 2,5 г этилбромацетата, 2,3 г безводного карбоната калия и

ЗО мл метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении, прибавляют 50 мл толуола, смесь последовательно промывают водой, разбавленным водным раствором гидроокиси натрия и водой. Затем ее сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси .толуола и н-гексана и получат 2,8 г этил-(4- -

-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)ацетата, т.пл. 66-66,5 С.

Пример 1 (справочный1 растворяют в 40 мл 807-ного метанола, в котором растворено 2 r гидроокиси калия. Раствор оставляют стоять в течение 1 ч.

К реакционной смеси прибавляют

20 мл воды и отгоняют метанол при пониженном давлении. Полученный таким образом водный раствор подкисчяют

57.-ный хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом, Полученный экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния.Растворитель отгоняют, получая 1,1 r

4-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)масляной{ кислоты.т.пл. 138-139 С.

Пример 2 (справочный).

1493105

N — N . Л

0(CH2j3Ñ0OÍ $ $СН2СООСН3 (СН2) СН у

О(СН2,СООН

СН,),СН, О

N — Х

)1 1!

0(СН2)ЗС ЕЧН SCH2ÑÎÎH

СН212СН3

К смеси 0,7 r (4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)уксусной кислоты, полученной по примеру 2, 0,6 г

| этил- ((5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тио1ацетата, 10 мл пиридина и

1 мг и-толуолсульфокислоты прибавляют 0,57 г дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Нерастворимые соединения отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, K полученному остатку прибавляют этилацетат и смесь промывают последовательно разбавленной хлористоводородной кислотой,разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Затем ее сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола и получают 0,8 г ((5-(2-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)ацетамид)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио1уксусной кислоты, т.пл. 183-184 С.

К раствору 0,42 r 4-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)маслянойкислоты, полученной по примеру 1,растворенной в 10 мл пиридина, прибавляют 0,31 г метил- (5-амино-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тио ацетата, 0,4 г дициклогексилкарбодиимида и 3 мг и-толуолсулъфокислоты, смесь переМешивают 3 ч при комнатной температуре, Нерастворимые соединения отфильтровывают и фильтрат концентрируют, Полученный твердый остаток без дальнейшей очистки растворяют в растворе 1 г гидроокиси калия в 20 мл 90Х-ного метанола ° После отфильтровывания не- растворившихся соединений фильтрат оставляют стоять в течение 30 мин при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси прибавляют

20 мл воды, после чего метанол отгоняют при пониженном давлении. Полуь

Найдено,7: С 50,471 H 5,14;

N 9,24; S 14,38.

С „гНгз11ЗО S г

Вычислено, 7.: С 50» Н 5, 11

N 9,26; S 14,14.

Пример 4.Берут исходное соединение по примеру 3.

Целевое соединение:((5-(2-(4-ацетил 2-окси-2-пропилфенокси)-ацетамид)1,3,4,-тиадиазол-2-ил)тио)уксусная кислота

О

Н0 0СН2-COACH — -$снтсоон (CH2 ) CH 3

2р Т.пл. 224-226 С.

Найдено, Z:Ñ 47,97; Н 4,41;

N 9,76; S 15,94.

С „Н „1,0,S

Вычислено, 7.: С 47,99; Н 4,50;

25 11 9,88 Б 15,07.

Пример 5. ченный водный раствор промывают 20 мл ,10 этилацетата. Водный раствор подкисляют 10Х-ной хлористоводорбдной кислотой и экстрагируют этилацетатом,Полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния,раст45 воритель отгоняют и получают О," г

i (5-4-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)-бутириламидо)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)3-тио уксусной кислоты.

ЯМР-спектр (СПС1э, ДМСО-d,÷/ìëí):

5р 0,87 (ЗН, триплет) ; 1,1-1,7 (2н3);

2,57 (ЗН, синглет); 19-3,0 (6Н);

4,07 (2Н, синглет); 4, 11 (2Н, триплет) 6,61 (1Н, дублет); 7,78 (1Н, дублет); 12,80 (1Н, синглет), Предлагаемые соединения общей формулы (I) являются сильными антагонистами по отношению к действию SRS-А, и следовательно, пригодны для профилактики и лечения различных аллер1493105

C00Na ото

Соединение по примеру . 4,3 х 10

4,1х10

2, 55 гическнх заболеваний (например,бронхиальной астмы, аллергического насморка, уртикарии и пр ° ) вызываемых

SRS-.A, а также ишемических болезней сердца и ишемических болезней мозга, воспалений и прочее, вызываемых

SRS-A.

Кроме того, предлагаемые соединения включают в себя, наряду с соединениями, обладающими антагонистической активностью по отношению к действию SRS-А, также соединения, обладающие активностью,ингибирующей выработку и выведение SRS-А, и бройходилаборным действием наряду с указанной активностью, Кроме того, предлагаемые соединения пригодны также в качестве противояэвенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-А и LTD4 у морской свинки, Самцов морской свинки Хартлей, весящих 500-700 г, забивают ударом по сердцу, Полоски илеума и трахеи, полученные по методике Constantine (1965), ставят под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну для изолированных органов, содержащую 10 мл раствора Тироле,уравновешенного по отношению к смеси 95% кислорода и 5% углекислого газа при 37 С. Ткани до водят до равновесного состояния в течение б0 мин. В течение этого перио"да раствор Тироде меняют каждые

15 мин и растягивающую нагрузку доводят до 1,0 г. Усилие, развиваемое тканями, измеряют иэометрически и с помощью линейного преобразователя и записывают на приборе Recticorder.

Сократительную реакцию илеума на субмаксимальную концентрацию SRS-А (полученного иэ легких морской свинки), равную 10 моль, измеряют при от-Э сутствии, а затем в присутствии различных концентраций испытуемых соединений. Соединения формулы (Т) ингибируют в течение 20 мин. Результаты испытаний даны в таблице, Снижение реакции илеума морской свинки на введение SRS-А, ИК,моль

При испытании на токсичность минимальная летальная доза, определенная в случае орального введения предлагаемого соединения мышам и крисам, в каждом случае была более, чем 1000 мг/кг.

Для ограничения динамической роли

SRS-А и для модулирования его действий при кариоэньгх патологических состояниях желательно иметь специфический и активный in viuo рецепторный антагонист. Кроме того, с клинической точки зрения желательно получить орально активное соединение, Соединение ГРЬ 557 12 формулы (A), 15 О

20 проявляет потенциальную анти-SRS-A активность в изолированных тканях и является аналогом соединений формулы (I), Однако его период биологического полуразложения очень короток и оно очень плохо усваивается орально.

Новые соединения Формулы (1) в сравнении с BHckJIokoM k1kop kk (A) обладают более высокой абсорбционной

Ф способностью при оральном введении, вследствие чего они обладают пролонгированным действием в сравнении с аналогом.

Формула и э о б р е т е и и

Способ получения гетероциклических соединений формулы

R k Ã

Т

40 H0 0 — Л1 — СОХН Не S— - А2 — СООН где R, — низшая ацильная группа;

R — низшая алкильная группа;

45 Het — остаток тиадиазола; ,и

А — низшая алкиленовая группа, отличающийся тем,что сложный эфир формулы

НО О-А1- С05Н Het S-Л2 — СООТГ

82

Где Rr R<>

A,,Het и А - имеют указанные значения;

R >- низшая алкильная группа, подвергают гидролизу в присутствии основания.