Способ получения производных 4-бензил-1(2н)-фталазинона или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 4-б нзш1-1 (2Н) фталазинона формулы СН СН-СН (О)-NA-N C-C Н R Д , где R-F, С1, Вг, С -С -алкил Н или С1, А - остаток . O-RS. причем RJ- С,-С -апкильная группа, которая замещена следукицими остатками: а) фениловым остатком или фенилкарбониловым остатком, который может соответственно содержать также 1,2 или 3 одинаковых заместителя, причем последние - атомы галогена, трифторметил, С -Сд-алкильные группы или С,-Сз-алкоксигруппы, или в) -алкоксиостатком или гидрокси-С -С - -алкоксиостатком, или с) киламиноостатком, или д) Cj-C -циклоалкильным остатком или С j-С -циклоалкилкарбонильным остатком, или R - однократно ненасыщенная С -С -алкильная группа, .однократно ненасыщениая Cj-C -алкильная группа с фениловым остатком или однократно ненасыщенная Сз-С -алкилкарбонильная группа с фениловым остатком, или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей за исключением соединений, где А - остаток CH-CH -CHj-CHj-NRj- -СН,,-СН, RJ - аллил, бензил, фенэтил, или их физиологически переносимых кислотно-аддитивным солям, проявляющим противоаллергическую,гистаминолитическую и астмапрофилактическую активность. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение их ведут из соответствукщих соединений, где RJ-H, и соединения формулы R3X, где Rj - указано выше, а X - этерифицкрованная сильной неорганической или органической кислотой гидроксигруппа. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически переносимой кислотно-аддитивной соли. . 5 табл. i СО 1 ю ел см
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К flATEHTV ЗН ЗЕ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4028445/23-04 (22) 06.11.86 (31) 3539873.6 (32) 11. 11. 85 (33) DE (46) 23.01. 89. Бюл. У 3 (71) Аста-Верке АГ, Хемише Фабрик (ЭЕ) (72) Юрген Энгель и Герхард йеффлер (DE) (53) 547 ° 852.7 ° 07 (088.8) (56) Патент США Ф 4029790, кл. А 61 К 31/495, опублик.14.06.77. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
4-БЕНЗИЛ -1(2Н)-ФТАЛАЗИНОНА ИЛИ ИХ
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫХ КИСЛОТКОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 4-бензил— 1(2Н) фталазинона формулы СН СН-СН=
=СН-С=С-С (О) -NA-N=C-С Н фК,R» где
КГ, С1, Вг, С,-С1 алкил; R — Н или С1, А — остаток причем R - С,-С -алкильная группа, которая замещена следующими остатками: а) фениловым остатком или фенилкарбониловым остатком, который может
„,SU„„454 51 АЗ (SD 4 С 07 D 403/04, 237/32 //
// А 61 К 31/495 соответственно содержать также 1,2 или 3 одинаковых заместителя, причем последние — атомы галогена, трифторметил, С,-С3-алкильные группы или
С,-С -алкоксигруппы, нли в) С,-С -алкоксиостатком нли гидрокси-С,-С -алкоксиостатком, или с) ди-С1-С>-ал" кнламиноостатком, нли д) С >-С -цикло" алкильным остатком или С -С -циклоалкилкарбонильным остатком, или R>однократна ненасыщенная С н-С -алкильная группа,,однократно ненасыщенная
С -С -алкильная группа с фениловым э а остатком или бднократно ненасыщенная
С -С -алкилкарбонильная группа с феэ Ф ниловым остатком, или их физиологи- 8 чески переносимых кислотно-аддитивных солей за исключением сое инеиий, rae а — остаток СН-СНт-СНт СНт-RR>- С
-СН „-СН, R > — аллил, Ееаеил, феаетил, или их физиологически переносимых кислотно-аддитивным солям, проявляющим противоаллергическую,гистаминоли- . тическую и астмапрофилактическув активность. Цель — разработка способа получения новых более активных соединений. Получение их ведут Я из соответствующих соединений, где ЯД
Нн-Н, и соединения формулы R>X, где В®ф
R — указано выше, а Х вЂ” этерифицированная сильной неорганической или органической кислотой гидроксигруппа.
Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически переносимой кислотно-аддитивной соли. 4Ф . 5 табл.
1454251
Изобретение относится к способу получения производных 4-бензил-1-(2Н)-фталазинола. Соединения изобретения имеют противоаллергическое 5 гистаминолитическое и астмапрофилактическое действие, поэтому могут найти применение в медицине.
Цель изобретения — получение производных 4-бензил-1-(2К)-фталазинона..10 обладающих значительно большим физиологическим действием ло сравнению с соединениями аналогичного строения.
Пример 1. 4-(р-Хлор-бензил)--2-tгексагидро"1"(р-метил-бензил)- 15
-азепин-4-ил j-1-(2Н}-фталазинон — (.Б
0,016 моль (7 г) 4- (р-Хлор-бензил)-2-(гексагидроазепин-4-ил)-1ЗО
-(2H)-фталазинон-гидробромида раство*. ряют в 50 мл диоксана при 50 С. В этот раствор добавляют при перемешивании 0,048 моль (6,,5 мл -или 3,7 r) триэтиламина и О, 016 моль (2,1 мл или 2,2 г) 4-метилбензилхлорида. Пос
35 ле этого перемешивают 5 ч при 85 С.
Оставляют для охлаждения до комнатной температуры, фильтруют смесь и концентрируют полученный раствор на 40 ротационном выпарном аппарате. Темный маслянистый остаток растворяют в растворе соляной кислоты в пропаноле и осаждают добавлением простого эфира вязкомаслянистый продукт. Выступающий раствор отстаивают. Маслянис-: тый остаток покрывают слоем простого эфира и оставляют на ночь в закрытой колбе при комнатной температуре. После этого растирают немного затвердевшее вещество частями с простым эфиром, отсасывают на нутче и сушат на воздухе. В заключение растворяют в теплом метилэтилкетоне, добавляют простой эфир до помутнения и оставляют соль на ночь для выкристаллизовывания. Отфильтрованный продукт сушат в вакууме. " Выход 3,4 г (437).
Т.пл. 191-195 С (гндрохлорид).
Исходное вещество получают, нап-, ример, следующим образом. 60 r (0,157 моль) 4-(р-хлорбензил)-2†(гексагидро-1-метил-азепин-4-ил)—
-1-(2Н)-фталазинона растворяют при нагревании до 95 С в 600 мл су;.ого толуола. Затем закапывают 51, 1 г (0,471 моль-15 мл) сложного этиловоэфира хлормуравьиной кислоты
45 мл толуола при перемешивании.
Смесь перемешивают 5 ч при 95 C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отсасывают на нутче от нерастворимой части и концентрируют на ротационном выпарном аппарате. Остается маслянистый остаток, который после растирания с небольшим количеством простого эфира получают как белый кристаллический продукт, имеющий точку плавле" ния 103-105 С. Выход 53,4 г (77X).
53,4 г {О, 12 моль} полученного таким путем 1-карбэтоксипроизводного (формула (Х), в остатке ARg-COOC Н ) и 114 мл 40Х-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте нагревают при интенсивном перемешивании 4 ч до 85-90 С, при возрастающем нагревании карбэтоксисоединение переходит в раствор. После охлаждения раствор концентрируют в вакууме. Из полученного вязкого:. маслянистого остатка получают перекристаллизацией из метанола исходное соединение формулы (I), где R представляет водород, в форме белого кристаллического гидробромида.
Производят отсасывание на нутче, многократную промывку метанолом и сушку в вакууме. Выход 51 r (95X).
Т.пл. 138-140 С.
Дпя получения свободного основания суспендируют гидробромид в
300 мл дистиллированной воды и устанавливают щелочную реакцию при помощи 100 мл концентрированного аммиака. После 2-часового перемешивания производят отсасывание на нутче и промывку водой, пока промывочный раствор не становится нейтральным.
Белый продукт сушат в вакуум-экскикаторе над Р О > несколько дней. Выход
125 r (77K от теории). Т.пл. 1231250С.
Вычислено, 7; С 68, 50, Н 6, 16, .
N 8,26.
С Н „Cl 1454251 Найдено, : С 68,60, Н 6,30, N 8,30. Аналогично примеру 1 получают соединения формулы (I), которые приведены в табл.1. Если нет других указаний, в колонке 4 названы температуры плавления соответствующих гидрохлоридов. В примерах 2-8 молярные количества исходных соединений (ХТ) и (ZZZ) соответственно те же самые, в примерах 9-11 и 13 вводят соответственно 0,027 моль и в примере 12 — 0,0 15 моль исходного соединения (ZZ). В примерах 5-11 и 13 исходное соединение вводят в форме свободного основания, в примерах 1-4 и 12 — как гидробромид. Переработка продукта реакции после концентрирования или удаления реакционного раствора происходит в примерах 6, 7, 10 и 13 аналогично примеру 1. В примерах 2 и 8 полученный после выпаривания реакционной смеси остаток (после его кристаллизации) перед солеобразованием при помощи раствора НС1 в изопропаноле перекристаллизовывают из изопропанола, в примере 3 из метанола и в примере 5 — из этанола. В примерах 4, 9, 11 и 12 остаток от выпаривания реакционной смеси (в случае необходимости после растирания с изопропанолом и простым эфиром) сначала очищают на колонне с силикагелем, и затем после удаления растворителя при помощи раствора HCI в изопропаноле получают гидрохлорид. Растворитель дихлорметан:метанол:аммиак 25Х-ный = 85: 15: 1. В случае примера 12 также после хроматографической очистки растворя" ют основание в ацетоне и добавкой растворенной в ацетоне безводной щавелевой кислоты получают оксалат, в случае примера 9 остаток после хроматографии не переводят в соль. Чтобы получать соли в кристаллической форме, в случае необходимости целесообразно производить повторное растирание с простым эфиром или также с метилэтилкетоном, иногда рекомендуется также освобождать основание при помощи концентрированного аммиака, экстрагировать путем встря.хивания с простым эфиром, сушить и осуществлять повторное солеобразование при помощи раствора НС1 в изопропаноле или метилзтилкетоне и осаждение соли добавкой простого эфира (пример 13). Затем полученные соли можно eve также перекристалли зовать из подходящего растворителя (например, изопропанола). Исходным соединением (ZZ) для ! примеров 2-4 и 9-13 является соответственно 4-(р-хлор-бензил)-2-(гексагидро-азепин-4-ил)-1 †(2Н)-фталазинон. Исходное соединение (11) (4-р-фторбензнл)-2-(гексагидро-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фталазинон для примеров 5-8 можно получать, например, следующим образом. 50 г (0,136 моль) хорошо высушенного 4-(фторбензил) -2-(гексагидро— 1-метил-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фталазинона растворяют в 400 мл толуола нагреванием до 80" С ° Если капли воды осаждаются на внутренней стенке колбы, эту остаточную воду удаляют при помощи водоотделителя азеотропной перегонкой. Затем закапывают 44,5 г (0,408 моль = 38 мл) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты и дополнительно перемешивают 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры отсасывают продукт на нутче от нерастворимых компонентов и полученный раствор концентрируют в вакууме. Остающийся сироп, который сам кристаллизовался, растирают с простым эфиром. Белый кристаллический продукт отсасывают на нутче, промывают прос" тым эфиром и сушат, Выход 33 r (573). Т.пл. 95-96 С. Смесь из 33 r (0,078 моль) полученного таким путем соединения и 65 мл 40Х-ной HBr (ледяной уксусной кислоты) медленно нагревают до температуры масляной бани 100 С и перемешивают 2 ч. Смесь охлаждают и концентрируют раствор на ротационном выпарном аппарате. Маслянистый остаток растворяют в 250 мл дистиллированной Н О и раствор регулируют до щелочной реакции добавлением 40 мл концентрированного аммиака. Затем осаждается основание как кристаллический осадок, его отсасывают на нутче и сушат в эксикаторе над полупятиокисью фосфора, Выход 23 г (48X). Т.пл. 86-88 С. 4-(Фторбензил)-2-гексагидро-1-метил-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фталази5 145425 R3 а Исходными веществами формулы (III) для примеров 14-43 являются хлориды формулы Cl-R, причем R имеет значения, укаэанные в табл.2 или табл.3 в колонке 2. Буква Z после точки плавления означает, что соответствующее вещество плавится с разложением. Продукты способа по примерам 16, 19,,22, 24, 31 и 33 табл.2 и по примеру 37 табл.З содержат IIo 1 молекуле кристаллизационной воды. Получение соединений (I) согласно примерам 39-43 производится (табл.3) по следующей рабочей инструкции (температура реакции и количество растворителя указаны здесь в последней колонке табл.3). 0,05 моль исходного соединения (II) (свободное основание) вводят в растворитель н растворяют при 40-50 С при перемешнвании. Производят добавку JIQH KH IIpoTGBDH (К СО HJIH триэтиламин) и закапывают исходное соединение (III) (С1-R3). Реакционную смесь кипятят несколько часов при флегме и перемешивают при определенной температуре. После охлажденон получают, например, следующим образом. 230 r (0,809 моль) N-бензоил-N -(1-метил-гексагидроазепин-4-нл)5 гидразина нагревают 4 ч с 830 мл 23Х-ноч соляной кислоты при флегме (бензойная кислота осаждается). Охлаждают и концентрируют на ротационном выпарном аппарате, добавляют 10 около 200 мл толуопа и снова концентрируют. Остаток кипятят с 209 г 2-(4-фтор-фенацетил)-бензойной кислоты, 149,5 г 857.-ной КОН и 2300 мл метанола 2,5 ч. Концентрируют смесь 15 и размешивают остаток с 3,3 л Н О и 785 мл 2-молярной NaOH. Основание осаждается. Перемешивают дополнительно, отсасывают на нутче и промывают до нейтральной реакции Н О. Сушат 20 при 50 С в вакууме. Примеры 14-43 (табл.2 и 3). Соединения (I) согласно примерам 14-38 получают следующим образом. К 1 моль исходного соединения (?Х) 26 (свободное основание) добавляют при комнатной температуре 10 моль диоксана, 3 моль триэтиламина и 2 моль исходного соединения (III) нагревают реакционную смесь несколько часов ЭЯ при 100 С и выливают ее после сгущения в дистиллирова.нную воду. Дальнейшая переработка происходит о методу А.или В. Метод А. Нерастворимое в воде мас" З ло экстрагируют 2 раза с простым эфи ром, соединенные эфирные экстракты промывают 1 раэ водой и сушат над Иа $0, После выпаривания оставшееся мас- 40 ло поглощают смесью изобутилметилкетон (или этилметилкетон)-толуол, подкисляют раствором соляной кислоты в иэопропаноле и в случае необходимости немного сгущают. После заражения го- 45 рячего раствора полученным в пробирке кристаллами (и/или добавкой простого эфира) получают кристаллический продукт. Метод В. Нерастворимое в воде мас- 50 ло экстрагируют 3 раза хлористым метиленом,.соединенные органические фазы промывают 2 раза водой. Высушенный над Na 10-минутного перемешнвания отсасыва1 6 ют от силикагеля, чтобы сконцентрировать фильтрат. Остаток от выпаривания поглощают метилэтилкетономг толуолом, подкисляют раствором HCI в изопропаноле и сгущают раствор до остающегося помутнения. В случае необходимости добавкой простого эфира способствуют кристаллизации. Получающийся сырой продукт отсасывают на нутче, промывают ацетоном и выпаривают с СН С1 /метилкетоном. После многочасовой выдержки отсасывают на нутче чистый продукт, промывают большим количеством ацетона и простого диэтилового эфира, сушат кристаллы в вакууме при 50 С. Для примеров 14-24 применяют исходное соединение формулы (II), где К является атомом хлора в р-положении,для примеров 25-43 применяют ис" ходное соединение (II), где К представляет атом фтора в р-положении. В табл.2 А всегда представляет остаток ЯЗ В табл.3 всегда остаток 35l 7 14 ния до комнатной температуры отсасывают на нутче осажденные соли и сгущают фильтрат на ротационном выпар- . ном аппарате. Остаток перерабатывают и образованный продукт очищают перекристаллизацией или хроматографией на колонке. В большинстве случаев для улучшения растворимости подключается солеобразование. Для получения гидрохлорида основание суспендируют в этилметилкетоне или иэопропаноле, смешивают с раствором НС1 в изопропаноле для получения кислой реакции и размешивают с простым диэтиловым эфиром до первого легкого помутнения. Соответствующий оксалат получают растворением вещества в ацетоне и добавкой также растворенной в ацетоне безводной щавелевой кислоты. В примерах 39-41 и 43 применяют в качестве растворителя диоксан .и в качестве основного соединения триэтиламин (в примере 43 О, 15 моль триэтиламина, в других случаях О, 1 моль) В примере 42 применяют в качестве растворителя диметилацетамид и в качестве основного соединения 0 1 моль К СО>. Количество исходного соединения (III) R>-Cl в примерах 39-41 составляет 0,06 моль, в примерах 42 и 43 - соответственно О, 1 моль. Переработка. В примерах 39-41 остаток после выпаривания реакционной смеси перекристаллиэовывают из этанола (50-250 ип) при добавке угля (в примере 41 при добавке инфузорной земли) и затем получают гидрохлорид. В примерах 42 и 43 маслянистый остаток растирают соответственно с 50 мл простого диэтилового эфира, причем происходит кристаллизация, в примере 43 присоединяется хроматогра". фия на колонке с силикагелем (растворитель: дихлорметан/метанол/аммиак 25Х-ный = 85/51/1) . В примерах 14-43 Rg всегда водород. Примеры 44-48. Соединения формулы (I) К„=фтор в 4-м положении, R>=H, А, табл. 4) получают согласно примерам 44-48 по следующей рабочей инструкциие 0,011 моль Исходного вещества (II),(ñâîáoäíoå основание) -вводят в 50 мл диоксана (30 мл диоксана в примере 48, 25 мп диоксана в примере 49) и растворяют при 40-50:С при пере" 54251 8 мешивании. Добавляют соответственно 0,033 моль триэтиламина (в примере 49 0,013 моль) и прикапывают исход5 ное соединение (III) (С1 R))ф реак ционную смесь кипятят несколько часов при флегме или перемешивают нри определенной температуре. После охлаждения до комнатной температуры отсасывают осажденные соли на нутче и концентрируют фильтрат на ротационном выпарном аппарате. Остаток перерабатывают и образованный продукт очищают перекрнсталлизацией (примеры 44, 45, 47 и 48) или хроматографией на колонке (пример 50). Растворитель: дихлорметан/метанол/аммиак 257-ный = 85/ 15/ 1. В большинстве случаев для улучшения растворймости присоединя2р ется солеобраэование. Для получения гидрохлорида основание суспендируют в этилметилкетоне или изопропаноле, смешивают с раствором НСl в изопропаноле до кислой реакции и размеши25 вают с простым диэтиловым эфиром до первого легкого помутнения. Пример 51. 4-(3,4-Дихлорбензил)-2-(гексагидро-1-бензил-аэепин-4-ил)-1-(2Н)-фталазинон N 24 + 6И5 Раствор 3,28 r (8, 15 ммоль) 4-(3,445 -дихлорбензил)-2-(гексагидро-1Н-ase" пин-ч-ил)-1-(2Н)-фталазинона, 3,4 мл (29,5 ммоль) бензилхлорида и 9 мл (64,6 ммоль) триэтиламина в 20 мп диоксана нагревают 12 ч при 200 С. После этого сгущают, остаток смешивают с водой и экстрагируют встряхиванием дихлорметан. Органическую фазу сушат при помощи MgS0,, фильтруют и сгущают. Остающееся масло за ночь кристаллизуется. Кристаллы суспендируют в простом эфире и размешивают. После отсасывания на нутче и промывки вещества простым эфиром раствор вращают. 1454251 Получают бесцветное кристаллическое вещество с т.пл, 117-118 С. Выход 0„55 г (14%). Вычислено, %: С 68,29, Н 5 53, М 8,53., CggH,С1 NgO (429, 446). Найденор %: С 67,90„, Н 5,50, N 8,40. Пример 52. 4 †(3,4-Лихлор- 10 бензил)-2-(гексагидро-1-фенэтил-азепин-4-ил)-1-(2H)-фталаэинон, 3,36 г (8,35 .ммоль) 4-(3,4-Дихлорбензил)-2 †(гекса.гидро-1Н-аэепин-4-ил? — 1-(2Н)-фталазинона, 4 мл 16 (29,3 ммоль) фенэтилбромида и 4„" и .; (32,20 ммоль) триэтиламина растворяют в 20 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 100 С, Упаривают, остаток смешивают с во-- 20 дой, экстрагируют дихлорметаном,, сушат NgS04, фильтруют, сгущают и получающееся масло хроматографируют на колонке с силикагелем. Полученное иэ соответствующих элюатов основание переводят в оксалат, Выход 0,39 г (оксло 8%). Т.пл. 161-192 С. Вычислено, %: С 62,42, Н 5,24, Ы 7,04. . З0 Съ!Н „01 Мэ05 (59бр 513) Найдено, %: С 6 1,20, Н 5,27, N 6,70. Пример 53, 4-(4-Метилбензил)-2 †(ãåêñàãèäðî-1-бензил-азепин- ЗБ -4-ил)-1-(2Н)-фталаэинон CHg 3,02 r (8,69 ммоль) 4-(4-Метилбен- 50 зил) -2-(гексагидро-1Н-азепин-4-ил)— -1-(2Н)-фталазинона, 3 мл (26,00 ммоль) бензилхлорида и 3,6 мл (25,8 моль) триэтиламина растворяют в 20 мл диоксана.. Реакционную смесь греют 10 ч при перемешивании при 100 С. После этого сгущают, остаток смешивают с водой и экстрагируют дихлорметаном. Раствср сушат NgS04, фильтруют и сгущают. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. После сгущения элюата получакт кристаллический продукт, который суспендирун т в простом эфире, растирают и отсасывают на нутче. Выход 1 r (26,3%) . Т.пл. 128-129 С. Вычислено, %: С 79,60, Н 7,14, 9,60. С зН ., (437, 583) Найдено„ %: С 78,59, Н 7,22, 7,79. Пример 54. 4-(4-Фтор-бензил)-2- (1 †(3-(3,4,5-триметокси-фенилкарбонил-пропил-(1)-гексагидроазепин-4-ил )-1 —. (2 Н) -фт ала вин он. си,-©-г ОСЫ, N ) Л/ - .рг- р-сн,-си,-си,— о-с еаза, О . О ОСИ В аппаратуре с мешалкой нагревают 120 мл высушенного диоксана, 11 7 г (0,033 моль} 4-(4-фтор-бензил}-2-(гексагидро-азепин-4-ил}-1-(2Н)-фталазинона, 13,7 мл (3 0,033 моль) триэтиламина и 12,4 г (1„3"0,033 моль) 3-(3,4,5-триметокси-фенилкарбонил)-пропилхлорида. 15 ч при флегме. 3атем отгоняют диоксан в ротационном выпарном аппарате, остаток размешивают с хлористым метиленом. Полученный таким путем раствор экстрагируют водой, выпаривают раствор хлористого метилена ь ротационном выпарном аппарате и остаток очищают на колонке с силикагелем. Полученный таким путем продукт растворяют в простом эфире и осаждают при помощи НС1 гидрохлорид. После перекристаллизации на 30 мл изопропанола гидрохлорид имеет т.пл. 145148 С (выход 4„2 г) . Вычислено, %: С 65,43, Н 6,30; N 6,73. ,С ь Н здС1РИ О s (624, 167) . Найдено, %: С 65,20, Н 6,40; N 6,90. Пример 55. 4-(Фтор-бенэил)— -2-(1 †/2-(3-трифторметил-фенил-этил)-гексагидроазепин-4-ил?-1 †(2Н)-фталазинон СН, Г 14542 К 80 .мл диоксана добавляют 10,5 r (0,03 моль) 4- (4-фтор-бензил) -2-(гексагидро-азепин-4-ил)-1-(2Н)-фталазинона, 9,1 г триэтиламина и 5 капель диметилформамида, закапывают в эту смесь при комнатной температуре 10 r (0,04 моль) 2-(3-трифторметилфенил)-зтилбромида и греют 6 ч при флегме. После охлаждения отсасы- 10 вают на нутче. Раствор сгущают в ротационном выпарном аппарате и растворяют в 150 мл СНС1 и экстрагируют 2 раза, каждый раз 50 мл ,Н О, СНС1>-фазу сушат над М8$0, 15 отфильтровывают и сгущают. Остаток растирают с простым эфиром, оставляют на ночь, отсасывают на нутче, дополнительно промывают простым эфиром и сушат в вакууме при 40 С.20 В изопропаноле при помощи раствора соляной кислоты в простом эфире получают гидрохлорид и перекристаллизовывают из 40-кратного количества ацетона. Гидрохлорид имеет т.пл. 184187 С (выход 6,1 г). Вычислено, : С 64,34; Н 5,40; N 7,50. С заН 0Ng С 1F у (560 р 03) Найдено, %: С 64,30, Н 5,30; 30 N 7120. Пример 56. N-бенэоил-К -(И-метил-пиперидин-4-ил)-гидразин. В 1500 мл метанола вводят при перемешивании 272 r (2 моль) гидразида бензойной кислоты. Затем в течение одного часа закапывают при 30 С 226 г (2 моль) 1-метил-4-пиперидинона. Необходимо легкое охлаждение. Реакционную смесь дополнительно пе- 40 ремешивают полчаса при 30 С и затем еще 1 ч при 60 С. Раствор охлаждают до 0 С и шпателем в течение 2 ч вво6 дят 68 г (1,8 моль) NaBH< (сильное вспенивание). К концу добавки нагре- 45 вают до комнатной температуры. Растворитель упаривают на ротационном выпарном аппарате и к остатку добавляют 900 r льда и 1000 мл дихлорметана и перемешивают. Органическую фазу 50 отделяют на делительной воронке и водную фазу экстрагируют путем встряхивания еще 2 раза, каждый раэ с 300 мл дихлорметана. Собранные органические фракции сушат над И8$04, Бб дихлорметан выпаривают и остаток перекристаллизовывают иэ 1 л изопропанола при добавке 10 г активного угля. Продукт реакции сушат в сушильном 51 1 2 шкафу при 50 С в вакууме (Т.пл. 149-150 С) . Пример 57. 4-Гидразино-N-метилпиперидин « 2 НС1. В 400 мл воды добавляют 700 мл 37%-ной НС1 (8,4 моль), вводят при перемешивании 233 г (1 моль) N-бензоил-N -(N-метил-пиперидин-4-ил) -гидразина и кипятят реакционную смесь 2 ч при флегме. Высвобождающуюся бензойную кислоту выкристаллизовывают на ледяной бане и отсасывают. Фильтрат выпаривают на ротационном выпарном аппарате. Чтобы удалить возможную имеющуюся воду, добавляют 250 мп метанола и снова выпаривают. Размешиванием жирного вещества в 300 мл метанола получают кристаллический продукт, который отсасывают на нутче, промывают метанолом и су- шат в вакууме при 50 С (Т.пл. 173 С). Пример 58; 2-(4-Фторфенацетил)-бензойная кислота. Берут 410 мл 29 -ной NaOH и при температуре масляной бани (70 С) вводят при перемешивании 250 г (1,04 моль) 4-фторбенэилиденфталида. К концу добавки повышают температуру масляной бани до 110 С. Во время реакции образуется красное масло. Через 3 ч охлаждают, смешивают,с 500 мл ледяной воды и прикапывают 340 мл концентрированной HCl. При этом осаждаются окрашенные в розовый цвет кристаллы. Последние отсасывают на нутче и промывают ледяной водой для освобождения от хлора. После сушки при 50 С перекрнсталлизовывают из 900 мп толуола (Т.пл. 147- 150 С). Пример 59. 4-(4-Фторбензил)-2-N(-метил-пиперидин"4-ил)-1-(2Н)-фталазинон. 112,3 г 85%-ной КОН (1 7 моль) растворяют в 1890 мл метанола при перемешивании. Вводят 214 r (0,945 моль) 4-гидразино-И" метил-пиперидин «2НС1 н освобождают основание. Выкристаллизовывают образующийся КС1. После добавки 244 г (0,945 моль) 2-(4-фторфенацетил)-бензойной кислоты перемешивают 4 ч при флегме (в случае других соединений гидразина и/или фенацетилбензойных кислот это превращение продолжается в случае необходимости дольше, например до 20 ч. После охлаждение КС1 отделяют и раствор концентрируют на ротационном выпарном аппарате. Добавляют 1000 мл 14542 13 ледяной воды и 928 мл Na0H (2-маляр-. ный) и перемешивают. Соединение Nметила осаждают и отсасывают на нутче, промывают ледяной водой и сушат в сушильном шкафу при 50 С в вакууме. о Б (Т. пл. 140-143 С) . П р и и е р 60. 4-(4-Фтарбензил). -2- (N- карбэтокси-пиперидин-4-ил) — 1— (, -(2Н)-фталазинон. 366,5 г (1,043 моль) 4-(4-Фторбензил)-2-(N-метилпиперидин-4-ил)-1- —— -(2Н)-фталазинона растворяют в 1100 мл высушенного над К СОЗ толуола. Еще : имеющуюся возможную воду отгоняют, азеатрапнай перегонкой через вадаот, делитель. Закапывают 390 г (3,59 моль) l сложного этилового эфира хлормуравьи1 ной кислоты в течение 1,5 ч и перемешивают 4 ч при флегме. Образуется 20, осадок, который атса=ывают на нутче. ,,Фильтрат выпаривают на ротационном выпарнам аппарате, остаток суспенди руют в 400 мл простого эфира, перемешивают и отсасывают на нутче. После 25 промывки простым эфиром вещество сушат в сушильном шкафу (T.ïë. 151152 С). Пример 61. 4-(4-Фторбензил)-2-(пиперидин-4-ил)-1-(2Н)-фталази- 30 нон. Берут 181, 5 г 48%-ного HBr (1,077 моль) и вводят при перемешивании 110,2 r (С,269 моль) произ водного М-карбэтакси-пиперидина. При- З5 капывают ледяную уксусную кислоту до появления прозрачного раствора и нагревают до температуры малсяной бани (100 С). Через 9 ч упаривают раствсритель. К оставшейся вязкой дб массе добавляют 860 мл воды и перемешивают, после чего выкристаллизовывают белое вещество. При добавке 138 мл концентрированного аммиака осаждают продукт реакции как основание, стсасывают на нутче, промывают водой и сушат в сушильном шкафу при 50 C (Т.пл. 157- 159 C). Исходные гидразина-соединения с остатком А, представляющим группу ме- я0 тила, можно получать, например, следующим образом. Пример 62. 3-Гидразина-N-метил-8-азабицикло (3,2. 1)октан гидрохлорид. 55 В 120 мл толуола вводят 41,0 г (0,295 моль) тропинсна (Ы-метил-8-азабицикло(3,2.1)октан-3-он) и затем 22,8 r (0,31 моль) ацетилгидрази5 i !4 на. Кипятят 3 ч при флегме и при этом отгоняют азеотрапнай перегонкой образующуюся воду. В течение ночи выкристаллизовывают образующийся продукт. Остаюпрп ся растворитель выпаривают и полученный N-ацетил-N (3-N-метил-8-азабицикло(3.2. 1)октан)-гидразон перекристаллизавывают из 400 мл этилового эфира уксусной кислоты (Т,пл. 155-157 С). 58 г (0„297 моль) этого соединения, 440 лл ледяной уксусной кислоты н 5,8 г Р О (81,05%) помещают затем в автоклав для встряхивания и задают давление водорода окало 5,7 бар. Гидриравание проводят при комнатной температуре. Приблизительно через 4 ч поглощение H z заканчивается. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют на ротационном выпарном аппарате. Соединение N-ацетил-гидразина остается как маслянистый остаток. К 170,5 г полученного таким путем маслянистого остатка добавляют 1200 мл 22%-най НС1. Смесь нагревают в атмосфере азота 8 ч при флегме. Образующийся раствор выпаривают на ро" тацианнам выпарнам аппарате, причем остается кристаллическое вещество. Для удаления возможной еще имеющейся воды смешивают ? раза, каждый раз с 150 мл метанола, и снова выпаривают. Остаток сушат в сушильном шкафу при 50 C в вакууме. Полученный таким путем 3-гидразина-N-метил-S-азабицикло(3.2.1)октан 2НС1 имеет т,пл. 250 С с разложением. Методика. Лейкотриен-С4-спазмус на изолированной подвздошной кишке морской свинки (падвздошная кишка— это средний участок тонкого кишечника, а именно участок тонкого кишечника длиной 30-60 см, который начинается после створки Iteoeaecal — перехода тонкого кишечника в толстую кишку). Морских свинок обоеполых весом 400-600 г оглушают ударом в затылок и обескровливают. Падвздашную кишку препарируют, промывают холодным тиродовым раствором и в течение 1 ч инкубируют в холодильнике. После этого ат падвздошнай кишки отрезают кусочек длиной 3-4 см и подвешивают в корпус ванны с тиродовым раствором (тиродовый раствор — стандартный глюказасадержащий физиологический А 30 35 или СН2 О 15 14542 питательный раствор, обладающий таким же осмотическим давлением, как и кровь) при 37 С с обработкой карбогеном (карбоген — газовая смесь, состоящая из 957 кислорода и 5Х двуокиеи углерода)..при предварительной подаче в количестве 2 r (подвешивание на рычаге). В первом прохождении кумулятивно впрыскивают в раствор ванны лейкотриен С4 (1,6 10 1,84 10 г/мл объема ванны) и определяют миллиметры высоты спазмуса. Затем осуществляется тщательная промывка и спустя 1 ч пробное вещест-15 во в стандартной дозировке 10 Mg/мл впрыскивают в раствор ванны. После периода приведения в равновесие в течение 30 мин осуществляется повторная кумулятивная подача лейкотриена 20 С4. Проценты торможения спазмуса в присутствии пробного вещества определяются в отношении базовой величины первой кривой, характеризующей действие дозы для концентрации 25 1,84 10 г/мл лейкотриена. Число пробных препаратов составляет 3-8 кусочков органа. Биоиспытания соединений формулы (L) представлены в табл.5. Структурная формула азеластина Соединения по изобретению обладают низкой токсичностью. Полученные соединения по сравнению с известными 4r соединениями этого ряда обладают большей активностью. Кроме того, они в противоположность известному лекарственному активному веществу аэеластину не имеют никакого горького вкуса gp или имеют значительно менее горький вкус, поэтому возможно их аэрозольное применение. Формула изобретения Способ получения производных 4-бензил-1-(2Н)-фталазинона общей формулы (Z) О где R— фтор»,хлор, бром С1-С -алкил; R q — водород или хлор А — остаток =R3 3 s где R > — С,-С -алкильная группа, которая замещена следующим остатком: а) фениловым остатком или фенилкарбониловым остатком, который может соответственно содержать также один,два или три одинаковых заместителя, причем заместители представляют атомы галогена, трифторметил, С „-С -алкильные группы или С,-С,-алкоксигруппы, в) С,-СЗ-алкоксиостатком ипи гидрокси-С,-С -алкоксиостатком; с) ди-С, -С -алкиламиноостатком; д) С -С --циклоалкильным остатком или Сэ-С,-циклоалкилкарбонильным остатком, или R3 — однократно ненасыщенная С С,-алкильная группа, однократно ненасыщенная С 3-С алкильная группа с фениловым остатком или однократно не-. насыщенная С -С -алкилкарбонильная группа с фениловым остатком, или их физиологически переносимых кислотно-адцитивных солей за исклю- чением соединений, где А — остаток: общей формулы А О X s блица 1 од» ИсходТ ! ное веество Ш) 1 Нз олъ Элементный аналне 1U3 ° гкдрохло) oC. Трнв амин олв Вычислено,X: С 64»8» Н 6,1» N 9,4. С »Н»»ОИ101 (443,42) Найдено, Хг С 63,01 Н 6 ° 01 Й 9,0. 30 0,013 0,032 85/4 Вычислено» Х: С 63,59; Н $»34 И 7,94. Са,Н ОЯ С1 (528,89) Найдено, Х: С 63 ° 60; Н 5,30; И 7,90. -(cs»),-со -Ои 140 Вычислено,X: С 69,7;, Н 4,3. C<>N„70) (25S,26)Найдено» Х: С 69»71 Н 4 4. Вычислено, X: С 70,4; 86,1; И8,7. С»»Н ВВОИЗРС1 (478,01) Найдейо» Х: С 70,7;, Н 6 ° 2» N 8 ° 3. 0,04 85-90/3 197-199 65 0,02 р-1 6 р-P -СН - СНСН Вычислено, Х: С 67»41 В 6,4; И 9,9. СВ Н >Ä0N PC1 (427,96) Найдено, Х: С 67,8; И 6,5,". N 9 ° 5» 180-182 75/3 74 О 02 О 04 9-Р CK<- (.ИХ- 40 0,014 0,028 . 95/4 Вычислено, Х: С 70,7; Н 6,3; И 8,5. С »Н мОИ ГС1 (491,89) Найдено, Х: С 70,4; Н 6 3; И 8 5. 212-215 Вычислено, Хг С 67,8; Н 5,7; Я S,4. С ан. аОИ1Р С1 (496»0) Найдено X С 67 7; Н 5»81 И 8 ° 3 ° 80/3 45 0,014 . 0,28 197-200 Р. - С - СН-Са Н5 Вычислено, Х: С. 72,55; В 5,67; М 8,44. С 7» Н 101Н30 g (498 ° 02) Найдено, Х: С 71,85; Н 5,85; N 8,25. 204-206 Основание где R> - аллил, бензил» фенэтил, И71И ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫХ аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (1Х) 2 . Р"С1 (ах 2 1Г 3 р-Cl — Cl 204-7 8 .9-9 . -<ЕХ 1 F 1454251 !8 где К„, R2 и Л имеют указанные значения) R > - водород; подвергают взаимодействию с соедине5 нием общей формулы (1XI) R3K где R имеет указанные значения, 3 Х вЂ” этерефицированная сильной не10 органической или органическоУ. кислотой гидроксигруппа, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологически переносимой кислотно-аддитив16 ной соли.. 68 0,016 0,048 90/5 25 0,0156 0,47 85/5 55, . 0,054 0,081 20-23/8! i45425! Продолкение табл. t т 4 6 6 7 J В 7 9 1 2 69 0,054 0,081 101/13 224-226 Разлокенке -се, 53 0,054 0,081 1 01/13 Вмчйслено, I: С 65>50; Н 6,38; Я 9,17 С 33Н 3oClgN30 (458,438) . Найдено, I: С 65>60, Н 6,40, Я 9,60. 226-228 Разлокенне t2 р-Cl -(СН3)<-О-(СН3)1-Оа 112-116 Онсааат 49 0,018 О ° 027 101/8 7 44 0,054 0,054 101/4 248-250 (2НС1) Т а б л н д а 2 3лементный анализ река реахцин 14 (Кг (,К 1 !„"1 218-223 20 г ...Г Вычислено, I: С 64,15; Н 5,56; Я 7,74. CesHssC1sNs0 (542,95) Найдено, I: С 63 ° 70 ° Н 5 ° 60> Я 7,40. 15 -Шг- СН Вычислено, I: С 64,15 Н 5,57; Х 7,74. С13Ы330ЯЗС13 (542р94) Найдено, I С 63 ° 80> Н 5,60; Я 7,60. 210-214 34 -(Нг- (н г E 189-186 37 Вычислено, Х3 С 63,97; Н 5>92; Я 7,72; CgsH sgClsiNsO s (544 50) Найдено, I: С 63,50! Н 5,60; Я 7,70. t7 СН 2 — Сгг (;Ц 225-231 " 49 г - з С 68 ° 96! Н 6>37> (522е53) 68 30; Н 6 20 Вычислено, Х3 Я 8,04. C3î 8 ssClsN30 Найдено> I: С N 6,70. 12! 8 -СЫг- Снгг - ОСН 205-208 36 С 66,91; Н 6,18; Вычислено, Х: Я 7,80. С„й ssCisN30, Найдено, I: С Я 7,60. 16 (538 ° 52) 66,07; Н 6,23; -((21з ) 192-195 77 Вычислено, I: N 7,77. С3>Й sqqClyN30 Найдено> I: С N 7,60. С 66,66; Н 6,53! (522,53) 66,70; Н 6 ° 10; 10 N-cl -СН;СН-СН-СаН3 13 р-С1 -(Ctt ),-Я(СН3)1 Вычислено, I: С 69,23; Н 6,00, Я 8,07 ° СЗ,Н,С13Я30 (520,51) Найдено, 2; С 68,95; Н 6, 15, N 7,65. Вычислено, Х> С 59 ° 39, Н 5,91, Я 7.70. С1>Н !>С!303 (564,07) Найдено, I: С 57,55, В 5,753 N 7,40. Вычислено, I: С 58 54; Н 6,68; Я 10,92. СtsH g ClsЯеО (512>94) Найдено, Х3 С 58,20; Н 6,653 Я !0,55 22 1454251. Нродолиение eабл. 2 20 -(бга>)з -1 7- оз>1 202-п2 00 Разломе ние Вычислено, Хг С 69,401 Н 6,$8; К 7,83. Са>Йа с1р,йао (536,56) Найдено, Хг С 69,051 Н 6,70; И 7,63. Вычислено, Х: С 67,39; Н 6,38; И 7,60. Сг>>крус1. Иуоб (552,56) Найдено, Х: С 66, IOI Н 6,30; И 6,00. 1 Ф 22: (бн2)з- 7-2 204-207 90 Вычислено, Хг С 64,511 Н 6,14; И 7,52. С ы3Н 11С1гРИ40 (540,52) Найдано, 2. С 64,80; It 5,801 И 7,30. Вычислено Хг С бб,бб; Н $,97; И 7,77. С +И агс1гРИ10 (540052) Найдено, Хг С 66,66; Н 6,001 N 7,50. 189-194 33 123-135 20 Разлоиение Вь(>гислено> Хг С 64, 0; Н 6,551 И 7,0. Сег Н С1гкг01 (600,60) Найдено, Х; С 62,11 Н 6,1; И 6,6. 1 - g Сйф F Вычислено, Хг С 68,29; Н 5,93; И824. C„a CI>F О> (510003) Найдено> Яг С 67 ° 500 Н 60100 ° . И 8,20 30 10 33 10 (1 1, 20 -снб —.0из-(7-с1 215219 Fainoaesse Вычислено, Х: С 66,16; Н 5,74; И 7,98. Сгакг с1гРИg (526,50) Найдено> Хг С 65,20; Н $,60; И 8,10. C)L 27 215" 218 34 ц И Разлаиенне С 66,16; Н 5741 (526,50) 65,20; Н 5,600 28 -C52 — CH 2 СИЭ 241-244 Равлоиение С 71>20; Н 6>$7; ($06,07) 71,300 Н 6 ° 70; 29 2 Сн Й О СН 3 182-186 PasneIesse 1О Н 6,371 6,51 ((2 С 6$,91; Н. 6,57; (582,99) 65,80> В 6,50; 31 (гиб)з-1 ) ОП%> 103-101 30 Равлоиенне С 67,10 Н 6,7; В (536, 10) 67,70; Н 6,4; 1 1 23 1 ( (ОЗЗ)3()033ВЗ 220 230 33 QCE3 (свз)з "Д- еснз О СИЗ СБе ОСИч 181 186 Разделение 0 СБ3 Вычислено, Хг И 7,98. с„й,.с1ри,о Найдено, Х: С И 8,10. Вычислено, Хг И 8,30; Сга Н аЗС1РИ10 Найдено, Хг С И8,50. Вычислено, Х: Н 8,05. Найдено, Х: С И 8,1 ° Вычисле яо, Х: Н 7,21 ° С ггН 01 С 1РИ уО Найдено, Х: С И 7,40. Вычислено, I: И 7,5. С„й „С1ГИ,О, Найдено Х С И 6,0. С 69,02; 0 (522>0» 68,30; Н 24 1454251 Продолмеяме табл. 2 «» 2 7 ) С 6876; Н 6316; 29 (524,06) ба,303 Н 6,10; 33 (e222) 2 19С-193 15 С 64,261 И 5,95; 3 (524 3 06) 65>70; Н 5,801 С 68,76; Н 6,161 189-191 69 3 (524,06) 68,40; И 6, 30; Таолнд ° 3 Время реахцвмв еятява(амалмэ 32 -(C82) 3 F 191-19S 62 172-176 64 13 (О22) 2 - )- ОСЯ3 191-195 Z С 693983 H 5,Ь7; 39 CHZ 219-221, $3 3 120/85-90 (463,99) 69,65; Н 6 ° 10; С 663744 И 62091 40 -СН -СН СН 1S7.-158 S7 3 120/70 (413,946) 65,65; И 6,20; 41 -(СИг)г С 70,361 И 6,111 246-248 59 Ь 120/101 (478,01) 69,50; И 62001 3z -(гн )2- Д-у ггг-ггг оси, 37 -(CS,), ОСИ, осн, Вычислено, I: Н 8,02. С 333 N 32C1>SN 30 Найдено, I: С В 7380. Вычмслеяо, I: И 7,75. C„,й„С1ВвВ,0 Найдено, I: С В 7380. Зачмсленог Й 2 N 802 C „„a ssCu 3В,О Найдено, I: С Н 7,90. . Вычнслено, I: С 70,76; И 6,54; И 8 ° 52. СггвН ssC1N 0 (49330$) Найдено, 23 С 69,9; Н 6,50; N 7,60. Вычислено, Is С 68,16; И 6,111 N 8,22. С„й „С1,Г,В,О (511 04) Найдено, I: С 683201 Н 6,00; N 8,10. Вычяслеяо, I: С 64,00; Н 6,711 N 7,00. Cs2 Н wC17N30+ (601,05) Найдено, I: С 64,50; И 6,501 В 6 ° 70. В Вычмслено, 23 С 6Ь,431 Н 6,341 N 8325 ° тамлерату- ст3н3 сlГВ303 (509,05) ра реахцнм38айдеяо, I: С 67,64; И 6 ° 24; оС/холяче- В 8,17. ство расг яормт ела Вычислено, I: В 9,06. С1 вИ 33С1рВ30 Найдено, I: С N 8,95. Зычнслено, Is В 10 15. Св Н С17В30 Найдено, Is С В 10,00. Зычнсленог Is N 8,79 ° Cs3 Н ssC1FN30 Найдено, 23 С lI 8 20. 1454251 Продолаенне табл. 3 т - -т 4 5 6 6 115/120 -(СН,),-ОСН, 180-183 46 Онс алат 195- 197 15 16 70/1О! 1 Т.пл., С Выход гидрохло- Ж Соединение фОр мулы (E) по примеру . Температура реакции, С/время, ч Исходное вещество (EEE) Cl-,èoëü ы-в, 3 0,033 СН -СН=СН,> 101/8 135-140 Спекание при 130 С 45 101/24 С 047 156-157 101/32 152-160 0,054 143-146 245-247 48 30 230-232 = р-CE Таблица 5 Д Вещество по примеру Тормо7)(ение спазма при дозе 10 мг/мл, Ж 100 Вещество для сравнения (азеластин) 96 53 15 100 89,3 100 98,5 (.Н2 43 1НН Щ! Б 2 СН,- Н -(Ж 46 СЯ g — СЯ - сн -(CHq) CÎ ®H -Ф дг— -сн, Вычислено, 2г С 61,80; Н 5 ° 80; Н 6„65. С 4Й УМ О g (485 ° 52) Найдено, Хг С 61,85; Н 6,10; М 8,95. Вычислено, 2: С 67,36; Н 6,361 Я 9,82. С г,Н г,СЫМзО (427 ° 96) Найдено, 2: C 67,50; Н 6,45; ll 9 80. Таблица 4 0,033 101/6 0 033 101/10 0,0065 90/6 Продолжение табл.5 145425 f Продолжение табл.5 Продолжение табл. 5.5 31, 17 99,8 96,8 98,3 100 99,5 95,5 100 99,8 86 99,3 37 -.. 99,3 84,5 38 100 21 41 100 91,0 85,8 47 99,0 29 99,8 100 30 99,3 КоРРектоР Г.Решетник Редактор В.Данко Заказ 7306/58 Тирах 352 Подписное ВНИИПИ Государственного коиитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ухгород, ул. Проектная, 4i 26 98,3 98,0 -Составитель А.Свиридова Техред А.Кравчук