Гидрохлорид 7н-4,5-дигидро -3-амино-5,5- диметил-8- морфолиноизотиазоло [5,4,-2,3] пиридо[4,5-с] пирана, обладающий противосудорожной активностью

 

(19)SU(11)1235185(13)A1(51)  МПК ⁶    _{C07D513/14, A61K31/35, A61K31/425, A61K31/44, A61K31/535}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.01.2013 - прекратил действиеПошлина:

(54) ГИДРОХЛОРИД 7Н-4,5-ДИГИДРО -3-АМИНО-5,5- ДИМЕТИЛ-8- МОРФОЛИНОИЗОТИАЗОЛО [5ʹ,4ʹ,-2,3] ПИРИДО[4,5-С] ПИРАНА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к области новых биологически активных химических соединений, а именно гидрохлориду 7Н-4,5-дигидро-3-амино-5,5-метил8-морфо- линоизотиазоло[5', 4'-2,3] пиридо[4,5-с]пирана, содержащему новое сочетание известных типов связей и обладающему противосудорожной активностью. Указанные свойства позволяют предполагать возможность его применения в медицине. Цель изобретения новое биологически активное химическое соединение, содержащее новое сочетание известных типов связей, обладающее противосудорожной активностью. П р и м е р 1. Получение гидрохлорида 7Н-4,5-дигидро-3- амино-5,5-диметил-8-морфолиноизотиазоло[5',4'-2,3]пиридо [4,5-с]пирана. Стадия 1. Получение 5,5-диметил-8(4-морфолино)-2-меркаптоамино- 3-циан-4,5-дигидро-7Н-пирано(3,4-с)пиридина. К раствору 3,0 г (0,01 моль) 5,5-диметил-8-(4-морфолино)-2- меркапто-3-циан-4,5-дигидро-7Н-пирано(3,4-с)пиридина в 20 мл 4% ного спиртового раствора гидроокиси натрия прибавляют при перемешивании по каплям раствор 3,4 г (0,03 моль) гидроксиламин- сульфокислоты и 4,5 г (0,054 моль) бикарбоната натрия в 40 мл воды. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, промывают водой и сушат. Выход 2,24 г (76,0% ) Температура плавления 112-113^оС (метанол). Rf 0,68 (хлороформ:эфир, 1:3). Найдено, C 56,11; H 6,21; N 17,28; S 10,16;
C₁₅H₂₀N₄O₂S. Вычислено, C 56,23; H 6,29; N 17,48; S 10,00. ИК-спектр, ν, см^-1: 3280 ср, 3350 с (NH₂); 2220 c (CN); 1590 c (C=C); 1130 cp (C-O-C). ПМР-спектр (ДМСО-d₆), б.м.д. 1,10 (6Н, с, 5-(СН₃)₂; 2,60 (2Н, с, 4-СН₂); 3,10-3,40 [4Н, т-N(CН₂)₂] 3,50-3,80 (4Н, т, -СH₂OCH₂-) 4,40(2Н, с, 7-СН₂); 5,30 (2Н, с, NH₂). Стадия 2. Получение 7Н-4,5-дигидро-3-амино-5,5-диметил-8- морфолино-изотиазоло[5',4'-2,3]пиридо[4,5-c]пирана. К раствору 0,23 г (0,01 г-атом) натрия в 10 мл абсолютного этанола прибавляют 3,2 г (0,01 моль) 5,5-диметил-8-(4-морфолино)-2-меркаптоамино-3-циан-4,5-дигидро-7Н-пирано(3,4 -с)пСмесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании 30 мин. После охлаждения к смеси прибавляют 50 мл воды, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 2,70 г (84,6%). Температура плавления 245-246^оС (диоксан). Rf 0,61 (пиридин-этилацетат, 1:3). Найдено, С 56,41; Н 6,10; N 17.31; S 10,18. C₁₅H₂₀N₄O₂S
Вычислено, C 56,23; H 6,29; N 17,48; S 10,00
ИК-спектр, ν, см^-1: 3190 сл. 3310 с, 3460 с (NH₂); 1660 c (NH_деф); 1590 с (С=О). ПМР-спектр (пиридин-d₆), б. м.д. 1,30 (6Н, с, 5-(СН₃)₂ 3,0-3,4 [6H, к, 4-(СН₂)N(CН₂)₂] 3,6-3,9 (4Н, т-СН₂-О-СН₂); 4,80 (2Н, с, 7-СН₂); 6,70 (2Н, с, NH₂). Стадия 3. Получение гидрохлорида 7Н-4,5-дигидро-3-амино-5,5-диметил-8-морфо- линоизотиазоло5',4'-2,3]пиридо[4,5-c]пирана (I). Смесь 3,2 г (0,01 моль) 7Н-4,5-дигидро-3-амино-5,5-диметил-8-морфолиноизоти- азоло [5',4'-2,3] пиридо[4,5-c] пирана и 5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают до образования прозрачного раствора. После охлаждения к раствору прибавляют 30 мл этанола, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом. Выход 3,47 г (97,4%). Т.пл. 253-254^оС (этанол). Найдено, C 50,41; H 6,10; N 15,48; S 8,70; Cl 10,18. C₁₅H₂₁N₄O₂SCl. Вычислено, C 50,48; H 5,93; N 15,69; S 8,70; Cl 9,93. ИК-спектр, ν, см^-1: 3110 с, 3280 сл (NH₂); 1640 c. (NH_деф); 1620 с (С= С). Масс-спектр, (м/е)% 320 (М⁺) 100; 305(13); 289(38); 277(25); 275(25). П р и м е р 2. Изучение фармакологической активности соединения I. Испытание противосудорожной активности гидрохлорида 7Н-4,5-дигидро- 3-амино-5,5-диметил-8-морфолиноизотиазоло [5', 4'-2,3] пирано-[4,5-c] пирана проводили в сравнении с широко применяемым в лечебной практике препаратом заронтином (α -метил-α -этилсукцинимидом). В опытах использовано 80 белых мышей массой 18-22 г. Соединение I вводилось во взвеси карбоксиметилцеллюлозы с твином, а заронтин во взвеси с карбоксиметилцеллюлозой внутрибрюшинно. Противосудорожное действие изучалось по предотвращению клонических судорог, вызываемых подкожным введением коразола. Определялась острая суточная токсичность у мышей. Вычисляли 50% эффективные (ЕД₅₀) и летальные (ЛД₅₀) дозы, а также терапевтический индекс ТИ (ЕД₅₀). Соединение I, подобно заронтину, обладает антикоразоловым действием и примерно на одинаковом уровне доз предупреждает действие коразола (см.таблицу).

Формула изобретения

Гидрохлорид 7H-4,5-дигидро- 3-амино-5,5-диметил-8- морфолино-изотиазоло [5ʹ,4ʹ-2,3] пиридо[4,5-с]пирана формулы
[5ʹ,4ʹ-2,3]
обладающий противосудорожной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1