Способ получения гетероциклил-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот,или их стереохимически изомерных форм

 

Изобретение касается заме 11енных гетероциклических веществ, в частности соединений общей формулы L- N NP V. W lNRj -Y- ,. ft, 5 где А/-АД-АЗ-А группа: а) б) -N CH-CH CH; в) г) д) -СН-СН- , в которых один или два атома водорода могут быть замещены независимо друг от друга галоидом, С -Cg- алкилом или С,-С -алкоксигруппой; R,H, С,-С апкил; С j-C -ц-алкил, фенил (он может бьп-ь моноили дизамещен галоидом или С,-С -алкилом, Cf-Сб-алкоксилом, N0 или NH), С - С -алкил; замещенный тиенил; фуранил; С -С -алкил; замещенньш фуранил; тиазолнл, пиридинил; или к ил; L -Het-Y-AnK или -Het ZС (Х), в которых или 1-3; ,-С -алкодиил; , или S, N, или NRj, или простой связью; R С -С -алкил, фенил С -С -апкил; С ,- С -нлкилоксикарбонил, фенилкарбонил; {П-С -алкил-аминотиокарбонил; лород или NH; Z-кислород, NH или простая связь, Het-5-членный гетероцикл, имеющий не менее одного азота, который может быть замещен или сконденсирован с бензольным, причем Het связан с через атом углерода при условии, что, когда A,-A -Aj-A4 имеет структуру а и б, тогда Het не является 1-(С ,-С -алкш1)-пирролш1ом; или указанная группа а и б при L Het-Y-Aлк и , тогда Het не является 1Н-бензимидазолил-2-илом, или их фармацевтически приемлемых солей кислот или их стереоизомерных форм, которые как биологически активные вещества могут быть использованы в медицине . Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Синтез новых веществ ведут алкилированием соответствующего замещенного пиперидина с помощью L-W, где L - см. выше; W - галоид, в инертном растворителе с вьиелением целевого вещества в свободном виде, или в виде необходимой кислотной соли, или превращением ее обратно в основание обработкой щелочью, или в виде стереоизомеров. Новые вещества в сравнении с аналогами проявляют антигиста - минное и серотонин-антагонистическое действие при дозах 0,02-0,16 мг/кг при токсичности LD о 0 мг/кг (коэф- - ,фициент безопасности более 63-8000) и могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний. 10 табл. § СО 4 4ib О СО 4;: О5 см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТЪ(L- н )-п!!, !!,,,„

N Яз

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И.OTHPblTHA (21) 3796140/23-04 (22) 05.10.84 (31) 539597 (32) 06.10.83 (33) (46) 23. 11.88. Бюп. !! - 43 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (ВЕ) (72) Франс Эдуард Жанссенс, Жозеф

Лес Гисланус Торреманс, Жозеф Франси

Хенс, Теофилус Терезия Йоханнес Мария

Ван Оффенверт (ВЕ) (53) 547.79 1.785.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетав. Методы эксперимента в органической химии. — M.:

Химия, 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЛ4-ПИПЕРИДИНАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ

КИСЛОТ, ИЛИ ИХ СТЕРЕОХИМИЧЕСКИ ИЗОМЕРНЫХ ФОРМ (57) Изобретение касается замешенных гетероциклических веществ, в частности соединений общей формулы где А, -Ад-А з-А группа: а) -.CH.=CHCH=CH; б) -N=CH-CH=CH; в) -СН=ИСН=СН-; r) -СН=СН-N=CH-; д) -CH=CHCH=N- в которых один или два атома водорода могут быть замещены незави- симо друг от друга галоидом, С,-С— алкилом или С!-С -алкоксигруппой;

R =Н, С,-С =алкил; С 1 — С -ц-алкил, фенил (он может быть моно- или дизамещен галоидом или С -С -алкилом ! .6

Э

Сg С6-àëêoêñèëoì, NOg или NHg), С1С 6-алкил; замещенный тиенил; фуранил;

С,-С -алкил; замещенный фуранил; тиазолил, пиридинил; R -.Í или С „-С -алкил; L — Het-Y-Алк или -Het -С Нгз

„„SU „„1440346 А 3 (SD 4 С 07 В 401/ 2//А 6! !! 3! /4! 5

С(Х)-Y-Алк, в которых S=Î или 1-3;

Алк=С вЂ” С вЂ”; У=О, или S N, или ИК3 или простой с вяз ъюу К Н

С -C -алкил, фенил С,-С -алкил; С,—

С -алкилоксикарбонил, фенилкарбонил;

С,-С -алкил-аминотиокарбонил; Х=кислород или NH Z — кислород, NH или простая связь, Het-5-членный гетероцикл, имеющий не менее одного азота, который может быть замещен или сконденсирован с бензольным, причем Ней связан с С Н .з через атом углерода при условии, что, когда А,-А -A,-A имеет структуру "а" и "б", тогда Не не является 1 — (С -С -алкил) -пирролилом; или указанная группа "а" и "б" при

L=Het-Y-Алк и Y=NH, тогда Het не является 1Н-бензимидазолил-2-илом, или их фармацевтически приемлемых солей кислот или их стереоизомерных форм, которые как биологически активные ве. щества могут быть использованы в медицине. Цель изобретения — создание более активных веществ указанного 4ь класса. Синтез новых веществ ведут алкилированием соответствующего замещенного пиперидина с помощью L-Ч, где см. выше; 1! — галоид, в инертном растворителе с выделением целевого вещества в свободном виде, или в виде необходимой кислотной соли, или превращением ее обратно в основание обработкой щелочью, или в виде стереоизомеров. Новые вещества в сравне-,ф3о нии с аналогами проявляют антигистаминное и серотонин-антагонистическое действие при дозах 0,02-0, 16 мг/кг при токсичности LD < 40 мг/кг (коэф,фициент безопасности более 63-8000) и могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний. 10 табл.

1440346

Изобретение касается новых N-гетероциклил-4-пиперидинаминов, обладающих биологической активностью.

Цель изобретения — синтез новых гетероциклических соединений, обладающих более .высокой активностью по сравнению со структурным аналогом, :обладающим тем же видом активности.

А. Получение промежуточных соеди- 10 нений.

Пример !. К перемешиваемому и нагреваемому (60 С) раствору 41,3ч.

1Н-бензимидазол-2-амина в 162 ч. N,Nдиметилформамида (ДИФА) по частям до-15 бавляют в течение 40 мин 12 ч,60Х-ной дисперсии гидрида натрия. После завершения добавления перемешивание при 60 С продолжают в течение 30 мин. о

После охлаждения до 40 С по каплям в 2р течение 25 мин добавляют раствор 50 ч, 1-(хлорметил)-3-фторбензала в 9 ч.

ДМФА и 36 ч. метилбензола. После завершения добавления содержимое перемешивают в течение 1 5 ч, при 50- 25 о

Р

65 С. Реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Твердый продукт реакции отфильтровывают и кристаллизуют из смеси диизопропилового эфира, тетрагидрофурана и метанола. Про- 30 дукт реакции отфильтровывают и перекристаллизовывают из метилбензола (толуола), получая 34,8 ч, 1- ((3-фторметил) -метил )-1 Н-бе нзимид аз ол-2-амина, т. пл. 188,1 С. (1) .

Подобным путем получен также 2-. хлор-1-(4-фторфенилметил) — 1Н-бензимидазол (2).

Пример 2. Смесь 20 ч. 1- ((3фторфенил)-метился-1Н-бензимидазол40

2-амина, 495 ч. метилбензола и 1 ч, 4-метилбензолсульфоновой кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч в атмосфе ре азота и с использованием водоот- 4 делителя. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 15,4 ч. этилового эфира 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты в 45 ч. метилбензола и перемешивание при температуре кипения с обратным холодильником продолжают в

50 течение 23 ч. Смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат выпаривают. К маслянистому остатку добавляют 120 ч. метанола. После охлаждения до 3 С по частям добавляют 3,04 ч. боргидрида натрия. После завершения добавления содержимое перемешивают в течение

2,15 ч. при 18 С и в течение 65,40 ч.! при комнатной температуре. Остаточ" ную смесь разбавляют водой и продукт реакции экстрагируют хлороформом.

Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 17,2 ч. (607) этилового эфира 4- Ц1- (3-фторфенил)— метил )-1Н-6 ензимидазол-1-ил )-амино }—

1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл °

184,6 С (3) .

Пример 3. К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 4 ч. гидроокиси натрия в 60 ч. воды добавляют после" довательно 7,9 ч. сероуглерода и

17,2 ч. этилового эфира 4-амино-1пиперидинкарбоновой кислоты при температур е ниже 10 С. Перемешивание продолжают в течение 30 мин при этой температуре. Затем к смеси по каплям добавляют 10,9 ч, этилового эфира хлоругольной кислоты (экзотермическая реакция: температура повышается примерно до 35 С) . После завершения реакции продолжают перемешивание в течение 2 ч, при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и продукт реакции экстрагируют метилбензолом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 22 ч. (100l ) этилового эфира

4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоновой кислоты (4).

Пример 4. Смесь 90 ч. 4-хлорЗ-нитропиридина, 71 ч. 4-фторбензолметанамина, 63 ч. карбоната натрия и

900 ч. N N-диметилацетамида (ДМАА) перемешивают в течение 1 ч, при 50 С.

Воду добавляют и продукт реакции экстрагируют с помощью 4-метил-2-пентанона, Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт. реакции отфильтровывают и высушивают, получая 106 ч, (75X) N- ((4-фторфенил)-метил -3-нитро-4-пиридинамина„ т. пл. 136,8оС (5).

Подобным путем получены также:

Ы» — ((4-фторфенил)-метил)-2,3-пири" диндиамин (6);

Р

N- ((4"фторфенил) -метил -4-нитро3-пиридинамина-1-оксид (7);

N-(2-нитрофенил) -2-фуранметанамин, т. пл. 85,6 С (8);

N- (3-нитр о-2-пиридинил) -2-пиридинметанамин, т. пл. 113,6 С (9);

2-нитро-N-(2-тиенилметил) -бензоламин (10);

3-нитр о-К- (2-тиенилметил) -2-пиридинамин, т. пл. 100 С (11);

4-фтор-К-(4-метокси-2-нитрофенил) -. бензолметанамин (12);

Следуя подобной методике и исполь40 зуя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ были получены также соединения, приведенные в табл. 1.

Таблица 1

О и Н $

« БЗ «Н2 ll NH — С вЂ” «КН вЂ” Я

° ОС

2- ((2-Фуранилметил) -а

3- < ((4-Фторфенил) -метил )-амино )-2-пиридинил

4-фт ор-N- (4-метил-2-нит р офе нил )бензолметанамин (13);

2,6 -дифтор-N-(2-нитрофенил)-бензолмеганамин (14);

4-фтор-N-(5-метокси-2-нитрофенил)бензолметанамин (15).

Пример 5. К перемешиваемому и охлаждаемому (О С) раствору 8,7 ч.

N- ((4-фторфенил)-метил )-4-нитро-3пиридинамина-1-оксид и 150 ч. хлороформа по каплям добавляют раствор из 10.,2 ч. треххлористого фосфора и 75 ч. хлороформа. После завершения добавления смеси позволяют достигнуть комнатной температуры и перемешивание, продолжают в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и растворитель выпаривают.

Остаток перемешивают в хлороформе.

Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 9 ч. монохлоргидрата N- (4-фторфенил) -метил -4-нитро3-пиридинамина (16) .

Пример 6. Смесь 125 ч ° 3нитр о-N-2- (ти енилметил) -2-пириди намина и 560 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при обычном давлении и комнатной температуре с помощью 10 ч. 5Х-ного катализатора пластины на древесном угле. После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток перемешивают в течение ночи в диэтиловом эфире. Продукт реакции отфильтровы,,вают и высушивают под вакуумом при

40 С, получая 77 ч. (70,8Х) N (2 тиенилметил)-2,3-пиридиндиамина, т. пл. 92,1 С (17) .

Подобным путем получены также:

N - ((4-фторфенил) -метил 3-3, 4 1пиридиндиамин, т.пл. 163,7 С (18);

N- (2-фура нпл метил) — 1, 2-б с и зонлнлмн r . (19); монохлоргидрат М вЂ” ((4-фторфенилметил)-3,4-пиридиндиамина, т. пл.

Б 208 9 С (20)i

N -(2-пиридилметил)-2,3-пиридиндиамин, т. пл, 134,9 С (21);

N -(2-фура нилметил) -2, 3-пирииин10 ди амин (22);

N -(2-тиенилметил) 1,2-бензолдиамин (23);

N ((4-фт орф енил) -метил ) -4-метокси-1,2-бензолдиамин (24);

15 N -((4 — фторфенил)-метил)-4-метил1,2-бензолдиамин (25);

N 1(2, 6-дифторфенил) метил )-1, 2бензолдиамин (26);

N> — ((4-фторфенил)-метил)-4-меток2g си-1,2-бензолдиамин (27).

Пример 7. Смесь 54 ч. этилового эфира 4-изотиоцианата-1-пипери25 динкарбоновой кислоты 48 ч. N -(2Э фуранилметил) -2, Э-пиридиндиамина и

450 ч. тетрагидрофурана перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и остаток кристаллизуют

ЗО .из смеси ацетона и диизопропилового спирта. Продукт реакции отфильтровьтвают и высушивают, получая 76 ч. (752) этилового эфира 4-(((2- (2фуранилметил)-амино)-Э-пиридинил 1аминотиоксометил)-амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 132,7 С (28) .

1440346

Продолжение табл.) 4- ((4-Фторфенил)-метил -аминоI-3-пиридинил 166

3- (((4-Фторфенил)-метил -амино -4-пиридинил

2- ((2-Пиридинилметил) -амино13-пиридинил

2- (2-Тиенилметил) -амино)-фенил

2- ((2-Тиенилметил) — амино 3-3-пиридинил

2-(I(4-Метоксифенил) -метил )-амино -фенил

2- (((4-Фторфенил) -метил ) — амино )-5-метилфенил

2- (((2, 6-Дифторфенил) -метил) -амино (-фенил

34

36

38

2-(((4-Фторфенил) -метил j-амино -4-метоксифенил

2- (((4-Фторфенил) -метил )-амино — 5-метоксифенил

40 а пл., С

1 (4-Фторфенил) -метил 1-1Н-имидазоL4, 5-Ь 1-пиридин-2-ил

212,5

135,8

1 — (2-Фуранилметил) -1Н-бензимидазол-2-ил

1- ((4-Фторфенил) -метил 1-1Н-имидазо4,5-с -пиридин-2-ил

Пример 8. Смесь 28 ч. этилового эфира 4-(R2-аминофенил) — амино. тиоксометил )-амино «-1-пиперидинкар— боновой кислоты, 112 ч. иодистого метила и 240 ч. этанола перемепывают и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток выливают в воду.

Содержимое подщелачивают с помощью гидроокиси аммония и продукт реакции экстрагир уют . хлористым метиленом.

Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропилового спирта и диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 7 ч. (28X) этилового эфира

4- (1Н-бензимидазол-.2-ил-амино) 1-пипе. ридинкарбоновой кислоты (41).

Пример 9. Смесь 74 ч. этилового эфира 4- (И2- ((2-фуранилметил)ами но 1-3-пир иди нил ) -а ми ноти окс ометил)ами íî j-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 96 ч. окиси ртути, 0,1 ч. серы и

800 ч. этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют над фильтром Гифло и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из аце35 тонитрила, получая 52,5 ч. (79X) этилового эфира 4-(И-(2-фуранилметил)—

ЗН-имидазо-Г4,5-b1 — пиридин-2-илj-ами-. ко)-1 — пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 149,2 С (42).

Подобным путем получены также соединения, приведенные в табл ° 2, Таблица 2

1440346

Продолжение табл.2

46 3- t(4-Фторфеннл) -метил 1-ЗН-имидазо(4,5-с )-пиридин-2-ил "

47 3-(2-Пиридинилметил)-ЗН-имидаэо-(4,5-Ь)пиридин-2-ил

14113

142, 7

48 1-(2-Тиенилметил) -1Н-бензимидазол-2-ил

49 3- (2-Тиенилметил) -ЗН-имидазо- (4, 5-Ъ )пиридин-2-ил

1- (4-Метоксифенил)-метил -1Н-бензимидазол2-ил

157,1

1- ((4-Фторфеннл) -метил1 -5-метил-1Н-бенэимидазол-2-ил

202,0

1-К2,6-Дифторфенил) -метил - 1Н-бензимидазол-2-ил

f40,0

1 — ((4-Фторфенил) -метил -6-яетокси1Н-бензимидазол-2-ил

1- ((4-Фторфенил) -метил|-5-метокси-1Нбензимидазол-2-ил

+

Моногидратная соль дихлоргидрата ° смесь хлороформа и метанола (96:4 по объему) в качестве элюента.

Очищенные фракции собирают и элю35 ент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона, получая 30 ч. (407) этилового эфира 4((1- (2-пиридинил)-метил -1Н-бенэимидазол-2-ил1-амиíîJ-1-пиперидннкарРоновой кислоты, т. пл. 161,5 С (55).

Следуя подобной методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, полу,чают также соединения, приведенные

45 в табл. 3.

Пример 10. Смесь 57,5 ч. этилового эфира 4-(1Н-бензимидаэол-2иламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 33 ч. хлоргидрата 2-(хлорметил) пиридина, 43 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. иодида калия и 630 ч. ДМФА перемешивают и нагревают в течение ночи при 70 С. Реакционную смесь охлаждают и выпивают в воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью 4метил-2-пентанона. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Оста,ток очищают с помощью колоночной хро.матографии над силикагепем, используя

3-Пиридинил

156, 2

4-Тиазолил

Таблица 3

О

СН2-R""" 3=- + — Π— С-Я

2 К

N « ( 2

1440346

Продолжение табл

9 Ф

СН3

Н

60

Н

63

180,8

Н

% получая 41 ч. (93,2X) тригидробромида Я-(4-пиперидинил) -1- Г(2-пиридинил) метил -1Н-бензимидаэол-2-амина, т. пл.

295,9 С.

Следуя подобной методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают также соединения, приведенные в табл. 4.

Таблица 4

1 сн -р, "

СН=СН-СН=СН

Основание

3-Фторфенил

3-Пиридинил

4-Фторфенил

+250

СН=СН-СН=СН

+300,6

279,4

СН=СН-CH N

СН=СН-N=CH

2651 5

N=CH-СН=СН

2-Пиридинил

4-Фторфенил

4-Тиазопил

72

291,6. СН=Н-СН=СН

2 HBr Н О 223,5

СНСН-СН=СН

3-Хлорф еннл

СН=СН"СН=СН 2 Hsr

262,2

2-Метилфенил СН=СН-СН=СН

2 HBr

4-Фторфенил

3, 4-Диметилфенил

3-Хлорфенил

2-Метилфенил.

3-Метилфенил

2-Иодфенил

2-Бром-4-фторфенил

4-Фторфенил.Пример 1.1. Смесь 30 ч, этилового эфира 4-(f1- (2-пиридинил)метил1-1Н-бензимидазол-2-ил j-амино j1-пиперидинкарбоновой кислоты и

300 ч. 48Ж-ного раствора бромисто,водородной кислоты в воде перемешивают и нагревают в течение 3 ч. при ,80 С. Реакционную смесь выпаривают и остаток кристаллизуют из метанола, 3 HBr

2 HBr

2 НВ

2 HBr

2 НВг н 0

14403ь6

Продолжение табл.4 (, 1

3-Метилфенил CH=CH-СН=СН 2 HBr

2 НВг

2-Бром-4-фтор" СН=СН-СН=СН фенил

2-И одф е нил СН=СН-СН=СН

2 НВг ° Н О 265,2

79 4-Фторфенил СН=СН-СН=СН 2 HBr 290, 2

80 2,6-Дифторфенил СН=СН-CH=CH 2 HBr 295, 5

Пример 12. Смесь 50 ч. этилового эфира 4- Г!3-(2-фуранилметил)ЗН-имидазо (4, 5-b1-пиридин-2-ил j-амино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 50 ч,.гидроокиси калия, 400 ч. изопропилового спирта и 20 капель воды перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение примерно 5 ч. Реакционную смесь выпаривают и к остатку добавляют воду. Продукт реак25 ции экстрагируют дважды с помощью

4-метил-2-пентанона. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают. Твердый остаток перемешивают в диэтиловом эфире. Продукт . реакции отфильтровывают и высушивают, 30 получая 34 ч. (857) 3-(2-фуранилметил) -N- (4-пиперидинил) -ЗН-имидаз о(4, 5-Ь ) -пир иди н-2-амина, т . пл .

159,0 С (81) .

Следуя подобной методике и исполь- 35 зуя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают также:

1-(2-фуранилметил)-N-1-(1-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 40 211, О С (82);

N- (4-пип еридинил) 1- (2-тиенилметил)"

1 Н вЂ” б ензимида з ол — 2-амин (83);

N- (4-пиперидинил) -3- (2-тиенилметил) -ЗН-имидазо 34, 5-Ь) -пиридин-2- 45 амин, т. пл, 189, 6-193, 5 C (84):

1- ((4-метоксифенил) — метил )-N(4-пип ер иди нил) — 1 Н вЂ” б ензи мида з ол-2амин, т. пл, 178, 1 С (85); моногидрат дигидрохлорида 1 3(4- 50 фторфенил) — метил) -N-метил-N- (4-пипепидинил) -1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 222,2 С (86);

1 †(4-фторфенил)-метил 1-5-метоксиN-(4-пиперидинил) — 1H-бензимидазол2-амин (8 7);

1- ((4-фторфенил)-метил 3-6-метоксиN-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол2-амин (88);

1- ((4-фторфенил) "метил) -5-метилN-(4-пиперидинил) -1Н-бензимидазол2-амин (89) .

В. Получение целевых соединений.

Пример 13. Смесь 3,48ч.

5-(2-бромэтокси) — 1-этил-1Н-тетразола, 9,30 ч. 1- ((4-фторфенил) -метил)-N(4-пиперидинил) -1H-бензимидазол-2амина, 4,7 ч. карбоната натрия и

135 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение 3 ч. при 70 С. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью 4метил-2-пентанона. Экстракт отделяют, высушивают, фильтруют и выпаривают.

Остаток очищают колоночной хроматографией над снликагелем, используя смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают.

Остаток дополнительно очищают с помощью колоночной хроматографии (ЖХВП) над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (96:4 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль (Е)-2-бутендики.— слоты (мал еиновой кислоты) в среде метанола. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 5 ч. (44,2X) (Е)—

2-бутендикислотной соли (2: 5) N--(1(2- f (1-этил — 1Н-тетразол-5-ил) -окси)этил) — 4-пиперидинил -1 — (4-фторфе- . ннл) -метил 1-1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 193,4 С (соединенне 1) .

Подобным путем получены также: моногидрат N-(1-(1Н-бензимидазол2-илметил) -4-пип ериди нил 1-1- (4-фт орф енилметил) -1 Н-б ензимида зол-2-ами «а, т. пл. 144,7 С (соединение 2);

1 — (4-фторфенилметил) -N- (1 — (1 — (4фторфенилметил) — 1Н-бензимидазол-2илметил (-4-пиперидинил -1Н-бензими40 сн — в

I 2

3Я нег-NH — (снг1т-N >MJj

Я A .А

2 . 4-Фторфенил

2-Тиазолил

-СН=СН Основа- 175, 14

13 14403 дазол-2-амин, т. пл. 183,4 ОС (соединение 3)

1- (4-фторфенилметил) -И- (1 — ((4метил-1Н-имидазол-5-ил) -метил1-4-пиперидинил j-1H-бензимидазол- 2- амин, 5 т. пл. 228,3 С (соединение 4);

1- ((4-фторфенил)-метил 1-И- (1(2-(4-метил-4-тиазолил)-этил -4-пиперидинил3-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 153,5 С (соединение 5);

1- (2-фуранилметил) -N- (1-12- (4метил-5-тиазолил)-этил|-4-пиперидинил3-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл.

172, 1 С (соединение б); 15

1-(2-фура нилметил) -И- (1- ((4-метил1 Н-и мида s ол-5-ил ) -метил )-4-пип ер идинил -1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл.

242,1 С (соединение 7) .

Пример 14. Смесь 1 62 ч. 5- 20 хл ор-1-метил-4-нитр о-1 Н-имид а зол а, 3,67 ч ° N" (1-(2-аминоэтил) -4-пиперидинил1-3- ((4-фт орфенил) -метил )-ЗНимид аз о- (4, 5-b )-пир иди н-2-ами на, 1,1 ч. карбоната натрия, 0,1 ч, иоди- 25 да калия и 90 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение о ночи при 70 С. Реакционную смесь охлаждают и выпивают в воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью 4- 30 метил-2-пентанона. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола, насыщенного аммиаком (96:4 по объему) в качестве.элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 2,2 ч.(45X) 3-((4-фторфенил)мегил1-N- (1-(2- ((1-метил-4-иитро1Н-имидазол-5-ил)-аминоj-этил)-4пиперидинил -ЗН-имидазол- 4,5-b -пиридин-2-амина, т. пл. 198,7 С (соеди" нение 8). 45

4б 14

Следуя подобной методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают также:

1- ((4-фторфенил)-метилj-N-(1-(2(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)— амино)-этил )-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 200,8 С о (соединение 9);

3- ((4-фторфенил) -метил )-Б- (1-f3- !(2 тиазолил)-амина) -пропил -4-пиперидинил)-ЗН-имидазо 4,5-b)-пиридин-2амин, т. пл. 169,3 С (соединение 10); трихлоргидрат 1- ((3,4-диметилфенил)-метил -N-(1-(2- (2-тиазолил)— амино1-этил)-4-пиперидинилJ-1Н-бензио мидазол-2-амина, т. пл. 229,4 С (соединение 11) .

Пример 15. Смесь 2,41 ч.

2-бром-5-метил-1, 3, 4-тиадиазола, 5, 5 ч . N- (1- (2-аминоэтил) -4-пиперидинил —

-1- f(4-фторфенил) -метил1-1Н-бензимидазол-2-амина, 1,6 ч. карбоната натрия и 45 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают и нагревают в течение ночи при 120 С. Реакционную смесь охлаждают и выпивают в воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью 4метил-2-пентанона. Экстракт высуши1 вают, Фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола, насыщенного аммиаком (96:4 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 2, 5 ч. (35,8 ) 1- ((4-фторфе- нил)"метилg-К- (1-(2- г.(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил) -амино )-этил j-4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 190,6 С (соединение 12).

Подобным путем получены также соединения, приведенные в табл. 5.

Таблица 5 ние

Н N--CH-СН=СН. -"- 182,4

144 0346

Продолжение табл.5

3 < 5 6 я

183,8

198,2

157,0

143,4

193, 1

163,0

168, 5

159, 1

5-Амино-1,3,4тиадиазол-2-ил

2-Бензотиазолил

Н СН=СН-СН=СН

Н СН=СН-СН=СН

Н CH=CH-ÑÍ=ÑÍ

2-Тиазолил

Н СН=СН-СН=СН

Н СН=СН-N=CH

Н CH=N-СН=СН

3 (COOH) i

НО

Основа20

Н СН=СН-СН=СН

2 4-Метоксифенил

2 4-Хлорфенил

21 ние

Н СН=СН-СН=СН

2 4-Фторфенил СН> СН=СН-СН=СН 3НС1 Н О 219,3

2-Тиазолил

192,6

2 2-Пиридинил Н СН=СН-СН=СН I

Н СН=СН-СН=СН 2 (СООН) 211,4

2 2-Тиенил

170, 1

2 Метилфенил Н СН=СН-СН=СН I

Н CH=CH-CH=CH 2 (СООН) 226, 5

2 2-Фторфенил Н СН=СН-СН=СН Основа- 112, 1

28 ние

2 4-Фторфенил Н СН=СН-СН=СН I

215,2

5-Нитро-2тиазолил

5-Этил-1,3 4тиадиазол-2-ил

2-Тиазолил

Н СН=СН вЂ” СН=СН Основа- 181,6

30 ние

Н СН=СН-СН=СН 1

202, 5

2 Н

Н СН=СН-СН=СН Основа- 186,5

4-Ами ноф енил

2-8r, 4-Fфенил

4-Фторфенил

32 ние

СН=CH-CH=CH ?Т;Н О

1.78, 5

Основа- 188,0

H CH=-ÑÍ-CH=CH

5 (и 6)-FH СН=СН-СН=СН ние

115, 1

192,8

207,8

143,3

192,8

174, 0

2 3-Фт орф е нил

СН=СН-СН=СН

5-метил

СН=СН-СН=СН

6-Метокси

СН=СН-CH=CH

5-Метокси

СН=СН-СН=СН

2 4-Фторфенил Н

37

4-Нитрофеннл

2,6-F -фенил

Н CH=CH-ÑÍ=ÑÍ 1 ° H О

П р и м е ч а н и е: I — (Е)-2-бутендиоат (1:2) — соль малеиновой кислоты;

11- (Е) -2-бутендиоат (1: 3);

III — ииклог ексансчльфамат (1: 2) .

18

1440346

«рЬа !

Со не

N=CH-СН=СН

150,0

Основа2-Пиридинил

47 ние

166, 1f67,8

211, 5212,7

4-Фторф енил

ОсноваСН=СН-СН=СН

48 ние

СН=СН-СН=СН

f64,5170,0

СН=СН-СН=СН I!

II I-циклогексансульфамат (1: 2) .

Подобным путем. получены также: моногидрат трихлоргидрата 1-фенилИ-(1-t2-(2-тиазолиламино)-этил1-4-пи5 перидинил 1-1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 240,5 С (соединение 41);

N- (1-Г2-(2-тиазолиламино)-этил14-пиперидинил j-1Н-бензимидазол-2амин, т. пл. 243,3 С (соединение 42); 10 цис-N- (1- Г2- (2-тиазолиламино)этил -3-метил-4-пиперидинил)-1-(2тиенилметил)-1Н-бензимидазолил-2амин, т. пл. 105,8 С (соединение 43).

Пример 16. Смесь 2,5 ч. 2- 15 бромтиазола, 8 ч. трибромгидрата

N-(1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил11 вЂ(4-тиазолилметил)-1Н-бензимидазол2-амина, 8 ч. карбоната натрия, О, 1 ч. иодида натрия и 67,5 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 140 С. После охлаждения добавляют воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью 4-метил-2-пентанона. Экстракт высушивают., фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола, насыщенного аммиаком,- (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Маслянистый остаток превращают в щавелевокислую соль в метаноле и этаноле.

Соль отфильтровывают и высушивают, получая 1,8 ч щавелевокислой соли

35 (2: 5) N- Г1- 2- (2-тиазолиламино)2- ((5-Амино-1,3,4тиадиазол-2-ил)ами но )-э тил

4-(2-Тиазолиламино) -4-бутил

2- (Фенил-метил)(2-тиа з слил) -амино†этил

50 2-(2-Тиазолиламино),пропил этил) -4-пиперидинил 1 -1-(4-тиазолилметил)-1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл . 201,8 С (соединение 44) .

Подобным путем получен также 1(2-фуранилметил)-N- 1-t2-(2-тиазолиламино)-этил|-4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-амин,т.пл .153, 1 С (соединение 45) .

Пр и м ер 17. Смесь 2,5ч. 2 бромтиазола, 5, 72 ч. 1- j(4-фторфенил)-метил)-Л-(1-Е2-(метиламино)— этил)-4-пиперидинил )-1Н-бензимидазол-2-амина, 1,6 ч ° карбоната натрия, 0,1 ч. иодида калия и 27 ч. N Я"диметилацетамида перемешивают и нагрео вают в течение ночи при 140 С. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью

4-метил-2-пентанона. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и элюент. выпаривают. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, получая 3,5 ч. (507) 1- C(4-фторфенил)-метилg-Ы- pft 2-((метил-2-тиазолил)-амино)-этнл 4-пиперидинил3-1Н-бензимидазол-2амина, т. пл. 143,2 С (соединение 46)

Следуя подобной методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают также соединения, приведенные в табл. 6.

Таблица 6

20

1440346

Продолжение табл 6

1 2 3 4

51 2-(2-Тиазолиламино)этил

52 То же

2-Фур а нил

N=CH-CH=CH

176, 1178,9

194,2

2-Пиридинил

4-Фторфенил

3-Пиридинил

2-Тиенил

N=CH-СН=СН

СН=СН-СН 11! 50,1

СН=СН-СН=СН

Основание 130,9

N=CH-CH=CH

202,4

Фенил

СН=СН-СН=СН

Основание 123,7

4-Метилфе нил

3-Хл орф е вил

2-Иодфенил

СН=СН-СН=СН

166,7

СН=СН-СН=СН

Основание 118 3

164,6

СН=СН-СН=СН

П р и м е ч а н и е . I — (Е)-2-бут кислоты;

II — (Е) -2-бут

Ш вЂ” этандиоат к ендиоат (1: 2) — соль мал еиновой ендиоат (1: 3); (1: 3) — соль щавелевой кислоты.

Следуя методикам одного из примеров 13-17 и используя соответствующие исходные вещества получакт также: 30

N- t1-1.2-(2-бензотиазолилокси)— этил)-4-пиперидинил1-1- ((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл.

146 С (соединение 60):, N- (1- (2- ((1- (4-фторфенил) -метил )35

1Н-бензимидазол-2-ил )-окси )-этил )4-пиперидинил )-1 1- (2-фуранилметил)— о

1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 182 С (соединение 61);

1- ((4-фторфенил) -метил g-N- (1 — (2- 40

Ш вЂ” Т(4-фторфенил)-метил)-1Н-бензимидазол-2-ил )-окси )-этил 14-пиперидинил) -1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл.

153 С (соединение 62); (Е) -2-бутандиоат (1: 2) N — (1-(2- 45 (2-6ензотиазолилокси-этил )-4-пип еридинил )-1- (2-фуранилметил) -1Н-бензио мидазол-2-амина, т. пл. 1 66 С (соединение 63);

1- (2-фуранилметил) -N- (1- (2- (250 тиазолилокси) -этил -4-пиперидинил )о

1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 137 С (соединение 64);

1 — ((4-фторфенил) -метил)-N- (1(2 — (2-тиазолилокси) -этил)-4-пипери55 динил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 157 С (соединение 65);

N- (1- (2- ((2-бензоксазолил) -тио)этил ) -4 — пип еридинил )-1- ((4 — фторфенил)-метил)-1Н-бензимидаэол-2-амин, т. пл. 173 С (соединение 66);

N- (1-(2- ((1-этил-1Н-тетразол-5-ил)" ти о ) -э тил )-4-пип ериди вил 1-1- ((4-фторфе) -метил J-1 Н-б ензимида зол-2амчн, т. пл. 156 С (соединение 67);

1- ((4-фторфенил) -метил )-N- (1- (2((1-метил- 1Н-имидазол-2-ил) -тио)-этил).

4-пиперидинил 3-1Н-бензимидазол-2амин, т. пл. 150,2 С (соединение 68);, N-(2- (4- ((1 — ((4-фторфенил)-метил)1Н-бензимидазол-2-ил)-амино) 1-пипе-. ридинил )-этил )-1Н-индол-2-карбоксамид, т. пл, 232 С (соединение 69);

N-(2- (4- ((1 — ((4-фторфенил) -метил 7"

1 Н-б ензимида з ол-2-ил )-амино J-1-пип ериди нил )-э тил ) -1Н-и идол-2-ацетамид, т ° пл. 194 С (соединение 70);

И- (2- (4- ((1- (4-фторфенил) -метил)1Н-б ензимидазол-2-ил )-амино) -1-пиперидинил )-этил ) -1-метил-1Н-индол-2карбоксамид, т. пл. 140" С (соединение 71);

1- ((4-фторфенил) -метил)-N (1 2(1Н-имидаэ ол-2-иламино)-этил) -4-пиперидинил)-2Н-бечзимидазол -й-амин, т. пл. 227 С (соединение 72);

1 (4.-фторфенил) -метил -М- (1-(2((1-метил — 1Н-имидаз ол-2-ил)-амино)этил)-4-пиперидинил j-1Н-бензимидазоло

2-амина полугидрат, т. пл. 85 С (соединение 73);

14403 моногидрат 1- ((4-фторфенил)-метил -

N-(1 — (2- ((1 †(1-метилэтил) — 1Н-имидазол2-ил 1-амино)-этил )-4-пиперидинил j1Í-бензимидазол-2амина, т. пл. 91 С о (соединение 74); дигидрат циклогексансульфатама (1: 3) t t(4-фторфенил) -метил J-N- (1— (2- ((t- (4-фторфенил) -метил)-1Н-имида зол-2-ил )-ами но )-э тил )-4-пип ериди10 нил ) -1 Н-6 ензимида зол-2-амина, т ° пл .

230- 250ОС (разложение) (соединение 75);

1 — ((3, 4-дихлорфенил) -метил)-N- (2(4- ((1- (4-фторфенил) -метил — 1Н-бензимидазол-2-ил)-амино J-1-пиперидинил)15 этил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл.

) 13 C (соединение 76);

1- ((4-фторфенил) -метил-И-(1-(2((4-метил-2-оксазолил)-амино)-этил )— о

4-пиперидинил 1-1H-бензимидазол-220. амин, т. пл. 179 С (соединение 77);

1- ((4-фторфенил) -метил g-N — (1-(2((4-метил-2-тиазолил) -амино )-этил )4-пип ериди нил )-1 Н-б ем зимида з ол-2амин, т. пл. 184 С (соединение 78);

1 ((4-фторфенил) -метил )-N- (1- (2" L4-(4-пиридинил-2-тиазолил) -аминс,1— э тил 1 — 4- пиперидинил 1-1 Н-б ензимидао эол-2-амин, т ° пл. 195-212 С (соединение 79);

1 — ((4-фт орф енил) -метил )-N- (1 — (2(4-(2-пиридинил-2-тиазолил)-амино)э тил )-4-пип еридинил) -1 Н-б ензимида э ол2-амин, т. пл. 152 С (соединение 80); моногидрат трихлоргидрата 1-(2фуранилметил)-М- Ct-(2-((4-метил-2тиазолил) -амино )-этил )-4-пиперидинил)1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 238 С о (соединение 81);

1 — ((4-фторфенил) -метил -N- (1- (2- 40 ((4-фенил-2-тиазолил) -амино)-этил1-4пип еридинил 7-1 Н-б ен зимидаз ол-2-амин, т. пл. 176 С (соединение 82);

N- (1- (2-(2-амино"4-тиазолил)-этил 4-пип еридинил )-1 — ((4-фторфенил) -ме45 тил) -1H-бензимидазол-2-амин, т.пл.

201 С (соединение 83); моногидрат дихлор гидр ата t — ((4фторфенил) -метил )-М- C t — (2-(2 — фенил50

4-тиаз слил этил) 1-4-пиперидинил 1-1 Нбензимидазол-2-амина, т. пл . 258 С (соединение 84); моногидрат 1- ((4-фторфенил)-метил)-л- (1- r2-(2-метил-4-тиаеолилэтил)

4-пиперидинил 1-1Н-бензимидазол-25 амина, т. пл. 113 С (соединение 85);

N — (1 — C2- (2-амино-5-метил-4-тиаз олил) -э тил 1 -4-пип ер иди нил )-1 — ((446

22 фторфенил) -метил 1 -1Н-бензимидаэол-2амин, т. пл. 214 С (соединение 86); моногидрат 1 — ((4-фторфенил) -метил ) -N (1 — (2- (5-метил-2-фенил-4тиазолилэтил )-4-пиперидинил )-1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 127 С (соединение 87); трихлоргидрат 1- ((4-фторфенил)ме гил 1-N- (1 — (2 — (2- (фенил амико) -4-тиазолил1-этил1-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2- мина, т. пл . 233-238 С (соединение 88);

1 — ((4-фторфенил) -метил j-N- (1 — (2(5-метил-2-(метиламино)-4-тиазолил)этил)-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол2-амин, т. пл. 182 С (соединение 89);

1-((4-фторфенил-метил)-Н-.(t-(2-(2- (метиламино)-4-тиазолил)-этил)-4-пиперидинилj-1Н-бензимидазол-2-амин о

У т ° пл. "58 С (соединение 90);

И- (1- (2- C(4, 5-дигидро-2-тиаз слил)— амино)-этил )-4-пиперидинил)-.1 ((4фт ор фен ил) -метил) -1 Н-б ензи мида 3 ол2-амин, т. пл. 148 С (соединение 91);

N-(2- (4- (Ct- ((4-фторфенил) -метил 1 Н вЂ” б е н зимида з ол-2-ил) -ами но $-1-пип еридинил )-этил )-N-(2-тиаэолил) -бензамид, т. пл. 156 С (соединение 92); этиловый эфир (2- (4- (tt - ((4-фторфенил) -метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амино J -1-пиперидил -этил)- (2-тиазо- " лил) -карбаминовой кислоты, т. пл.

165 С (соединение 93);

N-(2- (4-((1- (4-фторфенил) -метил)1Н-бензимидазол-2-ил -амино )-1-пиперидинил )-э тил)-N- (2-тиаэ олил) -ацета мид, т. пл. 193 С (соединение 94);

N-Г2- (4- ((t — ((4-фторфенил) -метил11Н-бензимидазол2-ил J-амино) — 1-пипериди нил) -этил )-N -метил-N-(2-тиаз олил)—

r мочевина, т. пл, 173 С (соединение

95);

N-L2™L4- ((1 (4-фторфенил) -метил)1Н вЂ” бензимидаэол-2-ил j-амино)-1-пи—

I перидинил)-этил)-N -метйл-N-(2-тиазоо лил) -тиомочевина, т. пл. 188 С (соединение 96); циандиоат (или щавелекокислая соль) (1:3) (1 †(4 — фторфенил)-метилj-N(1-(2-((1 †(2-пиримидинил)-1Н-имидазол-2-ил j-аминоj-этил )-4-пиперидинил, -1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл.

150 С (соединение 97); дигидрат И- Ct (2- LCt- (1 — (4-хлорф енил) -э тил 1-1 Н-имида з ол-2-ил ) -амино)-этил )-4-пиперидинил)-1- ((4-фторфенил) -метил )-1Н-бензимидазол-2-аминовой соли циклогексансульфаминовой

23

24

1440346 кислоты (1:3), т. пл. 148,2 С (соеди не ни е 98);

1- ((4-фторфенил) -метил )-М- 1- (2(1H-индол-3-ил) -этил J-4-пнперидиннл)1Н-бензимидазол-2-аи.н т. пл.

5 о

J °

178,4 С (соединение 99);

N- 52-.С С4- 51- Н4-фторфенил) -метил 11Н-6ензимидазол-2-ил )-амино -1-пиперидинил) -этил )-1- (фенилметнл) -1Н- 10

0 бензимидазол-2-амин, т. пл. 198,4 С (соединение 100);

3- ((5-метил-2-фуранил) -метил1-N 1 — (2- ((2-тиазолил-амино g-этил 1-4пиперидинил3-3Н-имидазо 4,5-Ъ j-пиридин-2-аминовая соль малеиновой кислоты ((Е)-2-бутендиоат (2:3) амина) т. пл. 196,9 С (соединение 101) .

Антаг онис тич еская активность на действия серотонина при испытании же-20 лудочного расстройства.

А. Расстройства, индуцированные, 1соединением 48/80.

Соединение 48/80(смесь олигомеров, полученных путем конденсации 4-меток-25 си-N-метилбензолэтанамина и формальдегида) является сильнодействующим высвободителем вазоактивных аминов из эндогенных накопителей, таких как например, гистамин и серотонин. Кры- 30 сы, зараженные соединением 48/80, проявляют согласованные изменения потока крови в различных сосудистых руслах: цианоз ушей и конечностей является заметным в пределах 5 мин после инъекции соединения, крысы погибают ввиду шока в пределах 30мин.

Шок, за которым следует смерть, можно избежать, если крысы заранее обрабатываются классическим Н I анта- 40

rонистом.

Однако стимулирующие действия на желудочную секрецию не подавляются настолько, чтобы крысы, обработанные соединением 48/80 и защищенные от 45 шока с помощью Н I антагониста, могли проявлять все признаки интенсивной .активности желудочной железы: простое вскрытие показывает раздутые желудки с аномальным содержимым H mepoxosaтыми яркокраснымипятнами полностью

1 по всей слизистой оболочке, соответствующей областям разрушенных желез.

Ряд известных антагонистов серотонина, таких как, например, метисергид, сипрогептадин,синансерин, миансерин, пипамперон, спиперон, писотифен и метерголин, предупреждают полностью цианоз ушей и конечностей, а также

Соеди нение

0,63

0,31

0,02 расстройства в железистой области желудка и аномальное раздувание желудка.

В. Метод.

Самцы крыс Вистаровской инбредной линии, весом 220-250 г, были подвергнуты голоданию в течение ночи, причем вода была доступной по желанию.

Испьггуемые соединения быпи введены орально в виде раствора или в виде суспензии в водной среде. Контрольная крыса и "бланковая" крыса получают испьггуемое соединение. Спустя ч подкожно был введен 5-j4-(дифенил-метил)-1-пиперазинилметилj-1метил-1Н-бензимидазол-2-метанол всем крысам при дозе 2,5 мг/кг. После 2 ч орального или подкожного введения испьггуемого соединения соединение

48/80 (свежерастворенное в воде при концентрации 0,25 мг/мп) было инъекцировано внутривенно всем мышам (доза 1 мг/кг),. sa исключением "бланковых" крыс.

Спустя 4 ч после внутривенного инъекцирования соединения 48/80 крысы были обезглавлены, их желудки были удалены. Затем желудки были ос- . мотрены на растяжение (раздутие) и содержимое (кровь, жидкость и пища) и тщательно промыты. Микроскопические расстройства бьли отмечены зна,камг от 0 до +++, причем 0 соответствует полному отсутствию видимых расстройств, а более высокая отметка соответствует красноватым шероховатым пятнам, покрывающим более, чем половину железистой области (площади), Данные по биологической активности полученных соединений приведены в табл. 7

Из данных табл. 7 видно, что при использовании ряда соединений указанной общей формулы растяжение желудка, а также расстройства в железистой области желудка полностью отсутствуют у 50Х испытуемых крыс (кп;,) . Та блица 7

26

1440346 продолжение табл " должение табл.7

57

60

14

15

17

20

71. 21

75

28

83

30.

90

44

46

96

98

52 25

26 34

0,04

0,31

0,04

0,08

0,02

0,02

0,31

0,16

0,16

0,08

0,31

0,31

0,02

0,04

0,08

0,63

0,08

0,63

0,16

0,31

0,08

0,31

0,04

0,08

0,08

0,31

0,01

О, 005

0,31

0 16

0,04

0,63

0,02

0,63

0,63

0,08

0,63

0 63

10 65

67

20 70

72

30 77

79

40 84

94

0,02

0,16

0,63

0,08

0,63

0,08

0,08

0,16

0,16

0 16

0,02

0,04

0,16

0,16

0,08

0,31

0,31

0,08

0,63

0,08

0,16

0,31

0,31

0,16

0,08

0,16

0,16

0,63

0,04

0,63

0,63

0,08

0,04

0,31

0,63

О 04

1,25

0,63

0,08

0,16

0,63

1,25

0,63

1440346 по предлагаемому спссобу приведены в табл. 8 и 9 соответственно.

Та блина 8

Данные результатов испытания для контрольных соединений и полученных

R1

R(и А

Het

1,25

2 СН С Н -СН 3 СН 4F-С Н -СН - 1, 25

2 СН 4F-С Н -СН. - О, 63

3 М 4Г С Н СН 2 5

--З5--)..

Та блица 9

Испытание п А>

Het

Соеди нение

ÇÍ2 СН 4-F-С Н -СН вЂ” 0,08

2 N 4-F-С Н -СН - О, 02

2 СН 4-FC Н -СНт — 0,08

2 СН 2-Фура нил метил О, 08

0

II

HH H—

Испытание соединения 48/80 на смертность у кРыс ED « мг/кг живого веса соединения

48/80 на смертность у крыс ED >z в мг/кг живого веса

1440346

Соединение Величина ЕР Величина

Индекс надежности (коэффициент безопасности) 0,63

Более 40

Более 63

Более 2000

Более 1000

Более 8 000

Более 40

0,02

Более 40

0,04

Более 40

0,005

С. Контрольные соединения являктся активными при намного более высоких дозах (° 0,63 — 2,5 мг/кг живого веса), чем предлагаемые соединения (О, 02 — О, 16 кг/мг живого веса) .

Чтобы лучше оценить полезность соединений, которые могут быть получены по .предлагаемому способу, рассмотрим следующие данные по их ток- 10 сичности °

Были введены самцам крыс Вистара весом 240-260 r при дозе 40 мг/кг живого веса соединения 1, 2, 4, 9, 1218, 20-26,.28-30, 32, 34,39,44-46,48, 15

51"53, 57, 60, 62-65, 74, 75, 77-80, 83-84, 86, 90, 92-98.

Из данных табл. 10 можно заключить, что в худшем случае индекс коэффициента безопасности составляет более 63, который означает, что летальная доза более (и значительно более) чем в 63 раза превьппаЕт дозу, которая необходима для получения благотворного антигистаминного воздей- 40 ствия. Для соединения 52 летальная доза значительно выше, более чем в

8000 раз превьппает дозу, которая должна бьггь введена. Таким образом, соединения по изобретению могут при- 45 ниматься с большей, безопасностью.

Ввиду их антигистаминных и серотонин-антагонистических свойств соединения указанной общей формулы и их соли при присоединении кислот являют-50 ся весьма полезными при лечении аплергических заболеваний, таких как, например, аллергические рениты, аллергические конъюнктивиты,хроничесуртикаpия (крапивница) аллерги,55 ческая астма и т.п. . Целевые соединения могут быть введены в состав разнообразных фармацевтических форм с целью их приема.

Ни в одном случае не обнаружена смертность. Поэтому можно заключить, что величины LD;-о (летальная доза у

50Х испытуемых крыс) для испьггуемых соединений являются значительно выше 40 мг/кг живого веса. Кроме того, из данных по активности, полученных

I при испытании. соединения 48/80, видно, что величины LDSO полученные для рассматриваемых соединений, находятся в пределах 0,005-0,63 мг/кг.

Индекс надежности (коэффициент безопасности, который является отношением величины LD к величине RD п) для ряда соединений может быть вычислен и приведен в табл. 10.

Та бли ца10

Чтобы приготовить фармацевтические композиции фармацевтически эффективное количество конкретного соединения в основной или в солевой форме в качестве активной составной части смешивается в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, причем этот носитель может находиться в широком ряде форм, в зависимости от формы препарата, необходим мого для приема. Эти фармацевтические композиции желательно должны бьггь в единичной дозировочной форме, пригодной предпочтительно для приема орально, ректально (прямокишечно) или путем парентеральной иньекции. Формула изобретения

Способ получения гетероциклил-4пиперидинаминов формулы

3!

А<-А>-A4 — бивалентный радикал формулы

-сн=сн-сн=сн- (), -Н=СН-СН=СН- (в), -CH=N-СН=СН- ic), -сн=сн-и=сн (1)

-СН СН-CH=N- (e), 32! < <403<<6 где один

R

L где R» R<, A,=A -A =A 4 имеют укаэанные значения, алкилируют реагентом формулы

40

Составитель Г, Жукова

Техред M.Äèäûê Корректор С.Черни

Редактор В. Петраш

Заказ 6092/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 или два атома водорода в указанных радикалах (a)-(е), 10 могут быть заменены каждый независимо друг от друга галоидом С<-С -алкиломф

С 1-С -алкнлоксигруппой, водород, С1-С -алкил С -С

Э б циклоалкил, . <фенил, фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый независимо выбираемый из галоида и С <-.С -алкила, С1-с -алкил, 20 замещенный тиенилом, фуранил С1 С4 алкил эамещен ный фуранилом, тиазолил, пиридинил или фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, каждый независимо выбираемый иэ группы, состоящей иэ галоида, С< -С алкила, С<-С -,. алкоксигруппы, аминогруппы или нитрогруппы; водород или С,-С -алкил; радикал формулы

Het-y-Alk., (д) или

Не t-Сэ Н as — Z-Ñ-у-Alk где в-0 или целое число от 1 до 3;

Alk — С,-С -алкодиил;

Y — О, S, NR или простая связь, причем R — водород, С1-С4алкил, фенил-С 1-С4-алкил, С1-С 4-алкилоксикарбонил, фенилкарбонил или С1-С4-алкиламинотиокарбонил;

X - О или NHZ — О, NH или простая связь;

Het — необязательно эамещенное

5-членное гетероциклическое ядро, имеющее по меньшей мере один атом азота и необязательно являющееся сконденсированным с необязательно эамещенным бенэольным кольцом, причем Het связывается с С Н q через углерод при условии, что когда А А :

= А =А 4 является бивалентным радикалом формулы (а) нли (в), то Het отличается от 1 — (С1 С -алкил)-пирролила; когда A =А -А з-А4 является бивалентиым радикалом формулы (а) или (в), а L — радикал формулы (д) или Y является NH, то тогда Het отличается от

1Н-бе нзимидазолил-2-ила, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, или их стереохимически изомерных форм, о тл и ч а ю шийся тем, что пиперидин общей формулы где L имеет указанное значение;

W - галоид, в инертном в условиях реакции растворителе. с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде терапевтически активной нетоксичной соли присоединения кислоты путем обработки его соответствующей кислотой или превращают кислую аддитивную соль в свободное основание с помощью щелочи, или в виде стереохимически и з омер ной фор мы.