1-тиокарбамоилметилпирролидин-2-тион,обладающий ноотропной активностью, и способ его получения

 

1. 1-Тиокарбамоилметилгшрроли- ДИН-2-ТИОН формулы CH2CSNH2 обладающий ноотропной активностью. 2. Способ получения 1-тиокарбамоилметилпирролидин-2-тиона, отличающийся тем, что производное пщ)ролидона-2 общей формулы CHgR где R - нитрил 1лли карбамоил, подвергают взаимодействию с пятисернистым фосфором в среде инертного неполярного растворителя при температуре кипения растворителя. 3. Способ по п. 2, отличаю щ и и с я тем, что в качестве инертного неполярного растворителя используют ксилол или бензол. i (Л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ы

Н2С Н2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3 714493/23-04 (22) 23.03.84 (46) 07.08.88. Бюл. № 29 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе и Институт фармакологии АМН СССР (72) В.Г.Граник, Т.В.Стежко, P.Ã.Глушков, В.Д.Машковский, Л.Ф.Рощина, А.И.Полетаева, Р.Б.Пармбетова, Ю.Г.Бобков, А.С.Лосев и И.А.Иванова (53) 547.743. 1.07(088.8) (56) Машковский М.Д., Рощина Л.Ф. и др. Некоторые особенности фармакологического действия пирацетама. — Фармакология и токсикология, 1977, № 6, с. 676-684.

Methoden der 0rganishen Chemic (Houben Weyl), Stuttgart, Georg Thieme Verlag. 1958, В 11/2, S. 575. (54) 1-ТИО КАРБАМОИЛМЕТИЛПИРРОЛИДИН-2ТИОН, ОБЛАДАЮЩИЙ НООТРОПНОИ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (57) 1. 1-Тиокарбамоилметилпирролидин-2-тион формулы

„„Я0„„1414845 а1 @4 C 07 D 207/24, А 61 К 31 40 обладающий ноотропной активностью.

2. Способ получения 1-тиокарбамоилметилпирролидин — 2-тиона, о т л ич а ю шийся тем, что производное пирр олидона-2 общей формулы

С2 где R — нитрил или карбамоил, подвергают взаимодействию с пятисернистым фосфорoM в среде инертного неполярного растворителя при температу- С ре кипения растворителя.

3. Способ поп, 2, отличаю-. 2 шийся тем, что в качестве инертного неполярного растворителя используют ксилол или бензол.

1414845

Изобретение относится к новому химическому соединению пирролидинового ряда, а именно к 1-тиокарбамоилметилпирр олидчн-2-тиону формулы

5 сн савн

1О который обладает ноотропной активностью, и способу его получения.

Цель изобретения — поиск в ряду пирролидина соединений, обладающих повышенной ноотропной активностью, и 15 разработка способа получения соеди: нения, обладающего повышенной ноотропной активностью.

Пример 1. Суспензию, состоящую из 21,6 г (0,175 моль) 1-цианоме-20 тил-2-оксопирролидина, 3 7,9 r (0,175 моль) пятисернистого фосфора и .

850 мл сухого ксилола кипятят в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнат1 ной температуры, осадок отфильтровы- 25 вают и кипятят в 2500 мл воды в течение 30 мин.

Реакционную массу фильтруют. Мао точный раствор охлаждают при 8-10 С.

Выпавший продукт отфильтровывают. По- 30 лучают 14,8 r 1-тиокарбамоилметилпирролидин-2-тиона в виде кристаллов желтого цвета, т.пл. 154-156 С.

Маточный раствор упаривают и получают дополнительно 4,8 г целевого продукта, т.пл. 153-155 C. Суммарный выход 1-тиокарбамоилметилпирролидин2-тиона 19,6 г (64,5%). Для анализа целевой продукт кристаллизуют из изопропанола, т.пл. 156-158 С. 40

Найдено, 7: С 41,46; Н 5 74;

N 16,33; S 36,81.

С б Н fg И2.Бй

Вычислено, 7: С 41 35; Н 5,78;

N 16,07; S 36,80. 45

ИК-спектр, см - : 1630, 3110, 3260 (NHg); 1120 (С = S) .

Пример 2. В условиях, аналогичных примеру 1, но с использованием в качестве растворителя толуола, получают целевой продукт с выходом 497. в виде желтых кристаллов, т.пл. 154-156 С.

Пример 3. В условиях, аналогичных примеру 1, но с использова55 нием в качестве растворителя мезитилена, температуры 140-145 С, получают о целевой продукт с выходом 41Х. в виде о желтых кристаллов, т,пл. 154-156 С.

Пример 4. В условиях, аналогичных примеру 1, но с использованием в качестве растворителя бензола, получают целевой продукт с выходом 627 в виде желтых кристаллов, т.пл. 154-156 С.

Пример 5. Суспензию, состоящую из 2,8 r (0,02 моль) 1-карбамидометилпирролидона-2, 8,8 г (0,04 моль) пятисернистого фосфора и 50 мл сухого ксилола, кипятят в течение 4 ч.

Смесь охлаждают, осадок отфильтровывают и кипятят в течение 30 мин в

150 мл воды. Реакционную массу фильтруют. Маточный раствор охлаждают при

8-10 С. Выпавший продукт отфильтровывают. Получают 1,1 г (327) 1-тиокарбамоилметилпирролидин-2-тиона в виде желтых кристаллов, т.пл. 154-156 С .

Изучение токсичности соединения

I проводят на мышах массой 18-20 г при внутрибрюшинном введении соединения в дозах 100-1500 мг/кг.

Установлено, что угнетение общего состояния животных начинается с дозы

250 мг/кг. Для соединения I ЛД составляет 1200 мг/кг. Для пирацетама

ЛД составляет более 10000 мг/кг.

Изучение антигипоксического действия соединения I проводят на различных экспериментальных моделях гипоксических состояний в опьггах на мышах и крысах. Соединение Е и пирацетам вводят внутрибрюшинно в виде водной эмульсии, приготовленной с твином-80.

Модель острой гипоксической гипоксии с гиперкапнией.

Исследования проводят на 540 беспородных белых мышах-самцах массой

20-22 r . Каждую мышь помещают изолированно в гермокамеру (емкостью

250 мп) через 60 мин после введения соединения I в дозах 50, 100, 250, 500 и 750 мг/кг. Контрольным животным вводят изотонический раствор хлорида натрия. Антигипоксическую активность оценивают по продолжительности жизни мышей в гермокамере (a минутах) °

Результаты исследования антигипоксического действия соединения I приведены в табл,1, Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл. 1, соединение I по сравнению с контролем увеличивает продолжительность жизни мьш ей в условиях острой гипоксической гипоксии уже при позе 100 мг/кг

14 1 845 примерно в 2 раза (на 103,97), а при дозе 750 мг/кг — в 4 раза (на 324 57), что свицетельствует о его высокой ан— тигипоксической активности.

По антигипоксическому действию

5 соединение I значительно превосходит пирацетам. Так, соединение I в дозе 100 мг/кг увеличивает продолжительность жизни мышей до 56,3 мин (на

103,97) по сравнению с контролем (28,1 мин), а пирацетам даже в дозе

2000 мг/кг (в 20 раз большей, чем соединение I) — лишь до 45 мин (или по сравнению с контролем на 60X) .

Таким образом установлено на мо— дели острой гипоксической гипоксии с гиперкапнией, что соединение I начиная с дозы 100 мг/кг, обладает способностью повышать устойчивость орга- 20 низма животных к острой кислородной недостаточности — увеличивает длительность жизни мышей в условиях гипоксии.

Модель острой гипобарической ги- 25 поксии (ОГБГ).

Моделируется острая гипобарическая гипоксия в проточной барокамере при температуре окружающей среды 17о

22 С с поглощением СО и воды. Живот- ч0 ные (мыши —. самцы, тетрагибриды) массой 15-22 г .одной генерации поднимаются со средней скоростью 50 м/с на высоту 11000 м, на которой оценивается продолжительность жизни (в мину35 тах) в одной серии опытов. Кроме того мыши дискретно поднимаются с той же скоростью на высоту 10000 м, где находятся в течение 1 мин, затем на

11000 м,где находятся 1 мин, и т.д °, 40 вплоть до гибели для определения высотного потолка, Гибель животных фиксируется по наступлению агонального дыхания на фоне судорог . Всего в экспериментах использовано 200 мышей.

Соединение I и пирацетам ввоцят за

1 ч до подъема. В качестве препарата сравнения используют пирацетам. Результаты экспериментов оценивают ста- 5О тистически по Т-критерию вмодификации

Стьюдента и соотносят к контрольным данным, которые приняты за 1007, Аналогичные эксперименты с крысами — самцами беспородными, массой

180-230 г проводят в тех же барокамерах с подъемом до высоты 12000 м.

Результаты экспериментов на модели

ОГБГ приведены в табл. 2 и 3 °

Данные экспериментов показывают, что соединение I значительно превосходит пирапетам по антигипоксической активности»а модели ОГБГ как по влиянию на процолжительность жизни на высоте 11000 м (в 3-4 раза эффективнее), так и по увеличению высотного потолка (прецлагаемое соединение повышает высотный потолок на 4000 м по сравнению с контролем и пирацетамом в дозе

500 мг/кг), Модель острой нормобарической гипоксии (ОНБГ).

Острая нормобарическая гипоксия моделирована в проточной барокамере при температуре окружающей среды !722 С с поглощением СО и воды. Газовая смесь (977 И2 и 37. o ) подается в барокамеру со скоростью 10 л/мин.

Регистрируется длительность жизни экспериментальных животных (мышей, крыс) в камерах с момента подачи смеси в камеру до момента гибели, которая оценивается по агональному дыханию на фоне судорог, Схемы введения препаратов, вид животных и анализ результатов аналогичны описанным выше для ОГБГ. Эксперименты проведены на 50 мьш ах и 20 крысах.

Результаты исследования представлены в табл. 4.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что соединение I в дозе 250 мг/кг повышает устойчивость мышей к ОНБГ в 4,5 раза, а крыс — в 1,5 раза, по сравнению с контролем (различия достоверны) и превосходит пирацетам по эффективности при данном виде гипоксии для дозы

250 мг/кг в 5 раз, а для дозы

500 мг/кг в 3,2 раза на мьппах и в

1,5 раза на крысах, Модель острой гистотоксической гипоксии (ОГТГ).

Острую гистотоксическую гипоксию

t вызывают путем подкожного введения нитропруссида натрия в дозе 20 мг/кг.

При этом способе введения наблюдается 1007,-ная гибель мышей в течение

15-25 мин после введения препарата, Оценивается длительность жизни мьппей после введения нитропруссида натрия на фоне исследуемых соединений, которая регистрируется по остановке дыхания и сердца. Всего в данной серии экспериментов использовано 40 животных.

1414845

Результаты исследования оцениваются по Т-критерию Стьюдента и приведены в табл.5.

Результаты данной серии эксперимен5 тов свидетельствуют о том, что соединение I в дозе 500 мг/кг превосходит пирацетам в дозе 500 и 1000 мг/кг в I,5 раза по эффективности при данном виде гипоксического воздействия, что может быть обусловлено наличием в . его составе серы.

Модель острой повторяющейся аноксии.

Исследования проводят на модели 15 повторяющейся аноксии в опытах на крысах. Крыс массой 180-200 r с ни: хромовыми электродами в коре мозга, после трахеостомии подключают к аппарату искусственного дыхания. Аноксию 20 вызывают повторными отключениями ды,хания на 90, 120, 150, 180 с 10-минутными интервалами между ними. Регистрируют ЭКГ и электрокортикограмму (ЭКоГ) . Всего в экспериментах исполь- 25 зовано 53 крысы. Антигипоксическую активность соединений. оценивают по, следующим параметрам: 1 — время до . исчезновения электрической активности коры после отклюнения подачи кислоро- 30

pa, II - время до появления ЭКоГ после возобновления дыхания; III — общее время электрического молчания коры для каждой из последовательных аноксий. Результаты экспериментов оценива-3 ют статистически по Т-критерию Стьюдента.

Экспериментальные данные приведены в табл. 6 и 7.

Полученные результаты свидетельствуют, что соединение I в дозе

250 мг/кг обладает выраженной антиги поксической активностью при асфиксической гипоксии; время до исчезно- 4> вения ЭКоГ под влиянием препарата увеличивается почти в 2 раза, особенно при первой и второй аноксиях, а время восстановления функциональной способности мозга значительно уменьшает- б0 ся.

Наиболее выраженный антигипоксический эффект препарата отмечается при анализе количества животных с восстановившейся после 4-й аноксии функ- 55 циональной активностью мозга. Если в контроле и при введении пирацетама таких животных только 15Х, то при введении соединения I в 1007 случаев наблюдается восстановление электрической активности мозга, что в 7 раз превышает эффективность пирацетама.

В то же время соединение I оказывает выраженное антигипоксическое действие и по величине сохранения ЭКоГ после первой 90-секундной аноксии, превосходя по активности пирацетам в дозе

1000 мг/кг в 3 раза.

Проведенные эксперименты по изучению антигипоксической активности соединения I показывают, что соединение

I проявляет антигипоксическую активность при различных видах гипоксического воздействия (на всех использованных моделях), превосходит по своей активности пирацетам по степени антигипоксического эффекта во всех случаях сравнения, эффективно в гораздо меньших дозах, чем пирацетам.

Изучение соединения I на скорость обучения и выполнение выработанного условного рефлекса проводят в опытах на крысах с использованием метода электрооборонительных условных рефпексов избегания. В опытах на мышах изучают действие соединения I на процессы консолидации памяти по результатам исследования условной реакции пассивного избегания.

Влияние на скорость обучения и выполнение выработанного условного рефлекса.

Исследования проводят на 40 беспородных (4 группы по 10 крыс) крысах-самцах массой 150-170 г методом электрооборонительных условных рефлексов. У всех крыс вырабатывают условные рефлексы на применение в качестве условного раздражителя звонка, подкрепляемого безусловным раздражителем — электрическим током (4050 В), подаваемым на электрифицированный пол условнорефлекторной камеры. Критерием выработки условного рефлекса считается вспрыгивание крьг сы на столбик в ответ на включение звонка в течение первых 10 с после начала звучания.

Всем .крысам на фоне выработки условных рефлексов в течение 3 недель (по пять раз в неделю) вводят: первой группе — соединение I в дозе 250 мг/кг второй и третьей группам — пирацетам в дозах 500 и 1000 мг/кг и четвертой группе (контрольной) — изотонический раствор хлорида натрия. Введение про14 14845 изводят внутрибрюшинно за 24 ч до опыта.

Установлено, что соединение I в дозе 250 мг/кг вызывает ускорение про5 цесса выработки и закрепления условного рефлекса примерно в 2 раза (y контрольных животных рефлекс закрепляется после 95-127 сочетаний условного и безусловного раздражителей, а 10 на фоне введения соединения I — после 49-65 сочетаний) . Пирацетам даже в дозе 500 мг/кг не активен, а в дозе 1000 мг/кг вызывает эффект, аналогичный действию соединения I в до- 15 эе 250 мг/кг.

Соединение I оказывает также положительное влияние на выполнение выработанного условного рефлекса избегания. При дозе 250 мг/кг наблюдается 20 уменьшение латентного периода условного рефлекса более, чем в 2 раза, по сравнению с контролем (у контрольных крыс латентный период равен 2,14+

+0,71 с, а у крыс, получавших соедине- 5 ние I 0,87 0,32 с) . Пирацетам оказывает аналогичный эффект (уменьшает латентный .период рефлекса до 0,98+

+0 29 с) лишь в дозе 1000 мг/кг.

Таким образом, соединение I обла- 30 дает способностью облегчать процесс обучения у крыс и улучшать выполнение условной реакции избегания, в то время как пирацетам по указанным тестам менее активен (эффективная доза соединения I 250 мг/кг, пирацетама

1000 мг/кг).

Влияние на процессы консолидации (закрепления) памяти.

Исследования проводят на 400 бес- 40 породных белых мышах-самцах массой 1820 r с использованием методики условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) в двухкамерной установке, одна из которых затемнена. В дно темной 4В камеры вмонтирован электродный пол, на который может быть подан электрический ток (50-60 В).

В силу своих биологических особенностей мьппи предпочитают находиться 50 в темной камере. В конце /экспозиции, продолжанпцейся 180 с, если животное находится в темной камере на раздражающее устройство подают электрический ток, который заставляет мышь по- 55 кинуть свое убежище.

Таким образом, у мышей после однократной тренировки вырабатывается условный рефлекс пассивного избегания. Воспроизведение эффекта, который оценивается по времени латентного периода (с) захода в темную камеру (или времени пребывания в светлой камере), проводят через 24 ч.

Соединение I и пирацетам вводят в дозах 200-500 мг/кг (пирацетам также в дозе 1000 мг/кг) внутрибрюшинно, сразу после выработки условного рефлекса.

Установлено, что соединение I в дозе 200 мг/кг увеличивает продолжительность латентного периода рефлекса до 136,216,6 с (при контроле, равном

102+6,9 с). Пирацетам аналогичный эффект увеличения латентного периода рефлекса (до 136,2+6,4 c) ° вызывает лишь в дозе l000 мг/кг.

Если полученные данные представить в 7. (за 1007. принять продолжительность латентного периода захода в темную камеру в контроле), то латентный период условного рефлекса пассивного избегания после введения соединения I в дозе 200 мг/кг увеличивается на

33,03Х, а после введения пирацетама в дозе 1000 мг/кг — на 33,747.. В меньших дозах пирацетам не активен. Зффективность положительного влияния соединения I при увеличении дозы до

500 мг/кг не возрастает.

Таким образом, соединение I оказывает положительное влияние на процессы консолидации (закрепления) полученной информации и по этому покаэат елю действует в доз е 200 мг/ кг, т.е. меньшей в 5 раз, чем пирацетам.

Соединение I увеличивает латентный период УРПИ на ЗЗЖ по сравнению с контролем, а пирацетам такой же эффект вызывает в дозе 1000 мг/кг.

Проведенные эксперименты показывают, что соединение I оказывает положительный эффект на скорость обучения, выполнение выработанного условного рефлекса и процессы консолидации памяти. Соединение I эффективно в дозах, в 4-5 раз меньших, чем пирацетам.

В связи с тем, что в функционировании мозга, в частности в процессах обучения и памяти, важную роль играет гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), изучают возможность наличия ГАМК-ергического компонента в механизме

1 действия соединения I. Дпя этого исследуют способность соединения I предупреждать судороги, вызыва емые

1414845 тиос емикарбазидом ТСК, являющимся ингибитор ом фермента, си нтезирующего

ANK ..

Препарат Продолжительность жизни мышей, мин, после введения дозы, мг/кг соединения

1 I 1 1 1

500 750 1000 2000

0 100 250

Контроль 28, 1

22, 5-.

33,7

Соединение

119,2 Ие иссле- Не иссле115, 7- довался довался

122,7

95,2

87,1—

103,3

60,3

50, 070,6

56,3

43,768,9

Пирацетам

33, 5 39,6 34,4 41,4 45,0

29,1 — 35,5- 29,8- 40,2- 39,1-

37,9 43,7 38,0 42,6 50,9

27,4

21,433,4

П р и м е ч а н и е. Р = 0,05. Таблица 2

Соединение Продолжительность жизни мышей, мин, на высоте 11000 м после введения дозы, мг/кг, соединения

0(Контроль) ) 250

500

100

6, i%2, 75

100 0 45 1%

Пир ацет ам

6, 16+0, 72

8,13i2 43

Не активен

101,0+11,8Х (Р РО,S) 133,3139,9 (Р 7 0,5) Соедине- . ние I

6,122,75

100,0+4 5, 1%

12,58+3,64

19,9 7+4,93

30,0+О

327,4+80,8Х (P (0,05) 206, 2 59, 7% (0,1 c P (0,2) 491,8+О, 0% (P c 0,001) 5

Опыты проводят на 140 белых мышах массой 18-20 r ° Вводят ТСК под кожу в дозе 20 мг/кг. Соединение I вводят s брюшную полость в дозах 50, 250 и

500 мг/кг через 20 мин после введения 10

,ТСК. На каждую дозу берут по 20 мышей. Наличие противосудорожной активности определяют по изменению латентного периода наступления судорог и удлинению периода наступления гибели 16 ,животных. Опыты проводят сравнительно с пирацетамом. Полученные данные

;представлены в табл. 8.

Как видно иэ табл. 8, по сравнениб с контролем соединение I введенное в брюшную полость в дозах 250 и

500 мг/кг, удлиняет латентный период возникновения судорог на 25-30% и удлиняет период наступления гибели на

45-50%. Пирацетам, введенный в дозе, превышающей дозу соединения I в 4 раза, также по сравнению с контролем удлиняет латентный период наступления судорог лишь на 10Х, а гибель — на17%.

Полученные данные свидетельствуют о возможности участия ГАМК-ергических структур мозга в механизме действия соединения I. У пирацетама аналогичный эффект выражен очень слабо и в более высоких дозах.

Таблица 1

1414845

Таблица 3

Высотный потолок мышей (Н „„Д, тыс.м, после введения дозы, мг/кг, соединения

Соединение

О (Контроль) 500

250

11,55 0 62 (Р 7 0,5) Пирацетам 11,21+0,441 10,9610,91 (Р ) 0,5) Соединение I

14,0+0,707 (P (0,005) 11, 21+0,441

15, 57+ 0,85 (Р (0,001) Таблица 4

Животные

Соединение

Длительность жизни, мин, при ОНБГ после введения дозы, мг/кг, с оединения

О (Контроль) 250

500

6,08+0,744

4,25+0,54

100 0 12 6Х

3,73 0, 254

87 ° 7+5ю97Х (Р > 0,5)

22, 21+3, 23

469,5+68,3Х (P < 0,00l) Мыши

Пирацетам

143, 1+ 1 7, 5Х (0,05 (Р 0,1) Соединение I 4, 73+0,367

1 00, О+7, 75Х

18, 6+3, 61

100, 0+19, 4

17,3г5,25

93,0128,2Х (Р 7 0,5) Пирацетам

Крысы

Не активен

Соединение I 18,6Й3,61

100,0+19,4

27,38+7,07

147, 2138,0 (О, t (Р (0,2) * Нецелесообразно, так как эффект достигается при меньших дозах, l 4

1414845

Т а бл и ца 5 введения дозы, мг/кг, соединения

500 1000

Соединение

250 Пирацетам 19,5+6,55

20,97 1 31

107,6+6, 7Х

100 0 33 6Х

Не активен (Р 0,5) Соединение I (P 0,5) (0,1 (P (0,2) * Нецелесообразно, так как эффект достигается при меньших дозах.

Таал»»а 6

1ВО

Т Т

tI III

45,423>Ü 22,4+2 ° 5 66>626>0 48>623 ° 3 45 ° 323 ° 5 110,5+7,0 60,1+3,6 57,3212,6 147,9+15,6 76>Ф6>9

Ла»тра>за

П»1> ° >1е1а)> (1000 111/а1 ) 76>624>8 5>ЭЕО>2 17>8+4>9 85,8+7,3

21>826,9 53,3+12,0 95eot16>367>6>42 ° 1 131>2>53,8 79>4+23,8 (P>O,001) (ВС0,001) (PC0,001) (Pc0,001) (0,0010,001) (Pio,05)

c0>О5) Саед»ла,>аве Е (250 ю lаг) ° 84>ЗМ >8 3,711>5 8,9>3,5 89,016>2 18,3+2 ° 6 52,4>5,6 73,9>7>5 64,6+22>2 121 ° 0>25,094,419,4 160,6>83,8 216,9272,8 (P4)>001) (PC0>001) (PCO>001) (P4CO>001) (PCO>O0 1) (PCO>OO I) Таблица 7

Соединение

Количество животных с

Количество сохранившейся ЭКоГ после 1-й аноксии, Х

Контроль 8,3

15,0

Пирацетам 12,5 (1000 мг/кг) 14,3

Соединение (250 мг/кг) 44,0

100,0

19,5+6,55

100,0233,6%

24,2+2,46

124, 1 12,6Х

17,98+1,49

92, 2+7,62Х (P ) 0,5) 32,29+4,95

165,6+25,4Х животных с восстановившейся

ЭКоГ после 4-й аноксии, Х

14 14845!

Та бли ца 8

Соединение Доза, мг/кг

Латентный период наступления судорог, мин

63е 5(57ь1 69 ° 9) 69 э 5(65 ° 8 73ю 2) 59 (51, 5-66, 5) 76 (64-88) Соединение I

250

8 2,6 (76, 1-89, 1) 100,8 (93, 5-108, 1) 500

1000

Пирацетам

2000

Корр ект ор С . Шекмар редактор H ..Яцола Техред М. Ходанич

Подписное

Заказ 3845/26а Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Контр оль

<0,97-ный раствор

NaC1

Промежуток времени,через который наступает гибель, мин

80(75,6-86,4) 105(95-115)

66, 6(61,0-72, 2) 79,9 (64-95,8)

70,6(65,6-75,6) 82(73,6-90,4)