Способ получения @ -аминоалкил- @ - алкилфенилацетонитрильных производных или их кислотно- аддитивных фармацевтически приемлемых солей
ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ НИТРИЛОСОДЕРЖАЩИХ ВЕЩЕСТВ ,В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ Α-АМИНОАЛКИЛ-Α-АЛКИЛФЕНИЛАЦЕТОНИТРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB>C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">2</SB>-CR<SB POS="POST">4</SB>(CN)-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-NR<SB POS="POST">5</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-O-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">3</SB>-ОДИНАКОВЫЕ ИЛИ РАЗЛИЧНЫЕ, H ИЛИ НИЗШАЯ АЛКОКСИГРУППА R<SB POS="POST">4</SB>-НОРМАЛЬНЫЙ ИЛИ РАЗВЕТВЛЕННЫЙ НИЗШИЙ АЛКИЛ R<SB POS="POST">5</SB>-H ИЛИ НИЗШИЙ АЛКИЛ R<SB POS="POST">6</SB> И R<SB POS="POST">7</SB> - ОДИНАКОВЫЕ ИЛИ РАЗЛИЧНЫЕ, H, ГАЛОГЕН, НИЗШИЕ АЛКИЛ- ИЛИ АЛКОКСИГРУППА, NO<SB POS="POST">2</SB>,NH<SB POS="POST">2</SB>, ГИДРОКСИ НИЗШИЙ АЛКИЛ M И N = 2 ИЛИ 3, ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, КОТОРЫЕ МОГУТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО И МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - СОЗДАНИЕ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ И МЕНЕЕ ТОКСИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ УКАЗАННОГО КЛАССА. ИХ СИНТЕЗ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЙ Ф-Л R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB>C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">2</SB>-CR<SB POS="POST">4</SB>(CN)-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">К</SB> - CH=O И NHR<SB POS="POST">5</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-O-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">7</SB>, N ИМЕЮТ УКАЗАННЫЕ ЗНАЧЕНИЯ, К=1 ИЛИ 2, В ПРИСУТСТВИИ ОРГАНИЧЕСКОГО РАСТВОРИТЕЛЯ С ПОСЛЕДУЮЩЕЙ ОБРАБОТКОЙ ВОССТАНАВЛИВАЮЩИМ АГЕНТОМ И ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ СОЛИ. В СЛУЧАЕ, КОГДА В СОЕДИНЕНИИ R<SB POS="POST">5</SB>-H, ТО ЕГО ДОПОЛНИТЕЛЬНО АЛКИЛИРУЮТ, А КОГДА R<SB POS="POST">6</SB>-NO<SB POS="POST">2</SB>, ТО ПРИ НЕОБХОДИМОСТИ ВОССТАНАВЛИВАЮТ. НОВЫЕ ВЕЩЕСТВА ПРОЯВЛЯЮТ СА-АНТАГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ И Α-РЕЦЕПТОРНОЕ БЛОКИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ВЫШЕ, ЧЕМ ИЗВЕСТНЫЕ АНАЛОГИ УКАЗАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ ПРИ МЕНЬШЕЙ ТОКСИЧНОСТИ (ЛД<SB POS="POST">50</SB> 208-510 МГ/КГ). 7 ТАБЛ.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
СЮ 4 С 07 С 121/78, 120/00
А 61 K 31/275
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
С Я
1 I В
m сп
С-(СН2 Х H ) P 6 R, a„ а, R
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027224/23-04 (22) 14.03.86 (46) 15.07.89. Бюл. ¹ 26 (71) Хокурику Фармасьютикал Ко, Лтд (JP) (72) Юасио Итох, Хидео Като, Еиити
Косинака, Нобуо Огава, Сакае Курата, Хироюки Нисино и Тосихико Есида (JP) (53) 547.239.07(088.8) (5Ü) Патент ФРГ № 1154810, кл. 12 g,34, опублик. 1964. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ пЕ -А1 "1ИНОАЛКИЛи(;АЛКИЛФЕНИЛАЦЕТОНИТРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ ФАРИА-, ЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕИЛЕИЫХ СОЛЕИ (57) Изобретение касается нитрилосо-: держащих веществ, в частности получения ы.-аминоалкил-Ы-алкилфенилацетонитрильных производных общей ф-лы
R(R kgCgH -CR (CN) †(СНп) -NR -(CH )Ä-О-С Н К6Кт ° где R)-R -одинаковые или различные, Н или низшая алкоксигруппа; К4 — нормальный или разветвленный низший алкил R — Н или низший алкип
Ф )
R+ и R - одинаковые или различные, Н, галоген, низшие алкил- или алкокси1
Изобретение относится к способу получения новых ь -аминоалкил-п ;алкилгде каждый из радикалов К, R, К мои э жет иметь одинаковые или раз- ,.Я0„„1494863 А 3 группа, NO, NH, гидроксиниэший алкил; m и и 2 или 3, или их кислотноаддитивных фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы для лечения сосудистых заболеваний, недостаточности периферического и мозгового кровообращения. Цель изобретения — создание более активных и менее токсичных веществ укаэанцого класса.
Их синтез ведут реакцией соединений ф-л k)К РзС Н -СК4(CN) †(СН ) -,СН=О и NHR -(СЙп)„-О-С Й R 2, в присутствии органического растворителя с последующей обработкой восстанавливающим агентом и выделением це- е левого продукта в свободном виде или в виде соли. В случае, когда в соединении R< — Н, то его дополнительно алкилируют, а когда К6 — ИО, то при необходимости, восстанавливают. Новые вещества проявляют Са-антагонистическую активность, антиаритмическое и п(,-рецепторное блокирующее действие вьппе, чем известные аналоги укаэанного назначения при меньшей токсичности (ЛД п 208-510 мг, кг). 3 табл. 2 фенилацетонитрильных производных общей формулы личные значения и представляют собой водород или низшую 1494863 алкоксигруппу; R — низший алкил нормального или 4 разветвленного строения; R — водород или низший алкил; R и К каждый может иметь одинаковые е или различные значения и представляет собой водород, галоген, низший алкил, низшую алкокси-, нитро-, аминогруппу, гидроксиниэшую алкильную группу; m и и - целые числа, выбранные из значений равных 2 и 3, или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей; которые могут найти применение для лечения сосудистых заболеваний, недостаточности периферического кровообращения и нарушения мозгового кровообращения ° 2О Цель изобретения — изыскание способа получения новых фенилацетонитрильных производных, которые проявляют более высокую активность и меньшую токсичность по сравнению с известны- 25 ми соединениями, близкими по структуре и того же назначения. Пример 1.оС -Изопропил-с - (3И-) 2-(4-метоксифенокси) этил амино) пропил)-3,4-диметоксифенилацетонит- 30 рил. Раствор 3,96 r 4-циано-4-изопропил-4- (3,4-диметоксифенил) масляного альдегида и 2,00 r 2-(4-метоксифенокси)этиламина в 50 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч.К полученному раствору добавляют 0,55 r борогидрида натрия при охлаждении системы льдом и полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляют, остаток растворяют в 1ОХ-ном растворе хлористоводородной кислоты и промывают эфиром. Водный слой подщслачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюента с образованием 2,93 г (57X) соединения в виде бледно-желтого масла. Масс-спектр m/z: 426 (М ). Гидрохлорид этого соединения полу- чают обычным способом. Пример 2.ot, -Изопропил-ф(.-(2(2-феноксиэтиламино)этил)-3,4,5-триметоксифенилацетонитрил. Рас твор 6,00 r 3-циано-3-изопропил-3-3(3,4,5-триметоксифенил)пропионового альдегида и 2,26 г 3-феноксипропиламина в 50 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. К полученному раствору добавляют 0,76 r борогидрида натрия при охлаждении системы льдом и полученный раствор перемешивают в теченшф 1 ч при комнатной температуре. Раст» воритель удаляют и остаток растворяют в 107-ном растворе хлористоводородной кислоты и затем промывают эф!ф» ром. Водный слой подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют хлорофос. мом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают с образованием 5,40 г (797) соединения в виде бледно-желтого масла. Масс-спектр m/z: 4!2 (M ). Гидрохлорид такого соединения получают обычным способом. Пример 3. о -Изопропил-о - (3" (2-феноксиэтиламино)пролил) — 3,4,5триметоксифенилацетонитрил гидрохлорид. Раствор 3,05 г 4-циано-4-изопропил-4-(3,4,5-триметоксифенил)масляного альдегида н 1,37 г 2-феноксиэтиламина в 40 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч ° К полученному раствору добавляют 0,38 г борогидрида натрия при охлаждении системы льдом и полученный раствор геремешивают в течение 30 мин лри комнатной температуре. Растворитель удаляют, к остатку добавляют 107.-ный раствор хлористоводородной кислоты и эфир. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром с образованием 2,75 r (597) соединения в виде бесцветных кристаллов. Свободное основание такого соединения получают обычным способом. Масс-спектр и/z: 426 (М+). Соединения, описанные в примерах 4-6, получают тем же способом, что и в примерах 1-3: пример 4 — р -изопропил-о - (3-PN-(2-(2-метокснфенокси) этил)амино)пропил 1-3,4-диметоксифенилацетонитрил малеат; пример 5 - eC-иэопропил-е - (3-)N $2-(2-метилфенокси этил) амино) пролил 1-3,4-диметоксифе.—.; нилацетонитрил гидрохлорил; пример 6— Е-изoпpопил- -(2-(!! -ф-(2-метоксифенокси) пропил)-амино этил)-3,4,5-триметоксифеннлацетонитрил гидрохлорид. 5 149 Пример 7. о -Изопролил-с ; (3(N-(2-(2-метоксифенокси)этил -N-метиламино1пропил 1-3,4-диметоксифенилацетонитрил. Смесь, состоящую иэ 2,23 г о|.-иэопропил-д.-(3-(N-(2-(2-метоксифенокси) этил1 амино) пропил 1-3, 4-диметоксифенилацетонитрила, 8 мл -37Х-ного раствора формалина и 16 мл 90Х-ной муравьиной кислоты, перемешивают в течение 1 ч при 110 С. После охлаждения о к полученной смеси добавляют воду и карбонат калия с целью ее подщелачивания. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистк на силикагеле с использованием хлороформа в качестве эл1оента с образова нием 1,30 г (54Х) соединения в виде бледно-желтого масла. Пример 8.оь -Изопропил-<-(3- . N-(2-(2-метилфенокси)этил)-N-метил, амино) пропил)-3,4-диметоксифенилацетонитрил. Смесь, состоящую из 1,84 г Ы -изопропил-Ы-(3+N-(2-(2-метилфенокси)этил амино) пропил)-3,4-диметоксифенилацетонитрила гидрохлорида, 5,5 мл 37Х-но го раствора формалина и 11мл 90Х-ной муравьиной кислоты, обрабатывают аналогично примеру 7 с образованием 1,14 г (60Х) соединения в вице бесцветного масла. Пример 9. о -Изопропил-о - (2- jN(3-(2-метоксифеноксипропил)-N-метиламино) этил -3,4,5-триметоксифенилацетонитрил. 4863 Раствор 8,09 г 4-циано-4-изопропил-4-(3,4,5-триметоксифенил)масляного альдегида и 4,96 г 3-(2-нитро5 фенокси)пропиламина в 100 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения к полученному раствору добавляют 0,50 r борогидрида натрия и раствор переме10 шивают в течение ночи при комнатной темлературе. Растворитель удаляют, к остатку добавляют воду. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промывают водой, сушат и вы15 паривают. Полученный остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием в качестве элюента системы 10Х-ныл» метанолхлороформ с образованием 6,48 г 20 (53Х) соединения в виде бледно-желтого масла. Оксалат такого соединения получают обычным способом. Пример 11. oL-Иэопропил-е ; (325 )N-(3-(2-аминофенокси)пропиламино) пропил) -3,4,5-триметоксифенилацето нитрил. 4,78 го -изопропил-Ы.-(3-(N- (3-(2нитрофенокси)пропил)амино1пропил»-3, 30 4,5-триметоксифенил ацетонитрила гидрируют в 100 мл метанола над 50 мг окиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают с образованием 4,36г (97X) соединения в виде бледно-желтого масла. Оксалат такого соединения получают обычным способом. Смесь, состоящую из 0,39 го -изопропил-ос- (2-(11-(3-(2-метоксифенокси1 пропил3 амино) этил) -3,4,5-триметоксифенилацетонитрила, 1 мл 37Х-ного раствора формалина " и 1 мл 90Х-ной муравьиной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения к полученной смеси добавляют воду и карбонат калия с целью ее подщелачивания. Полученный раствор экстрагируют хлороформом. Экстрат промывают водой, сушат и выпаривают с образованием 0,23 г (57Х) соединения в виде желтого масла ° Пример 10. о -Изопропил-о(;13(М- (3- (2-нитрофенокси) пропил) амино)пропил)-3,4,5-триметоксифенилацетонитрил, 40 Пример 12. + -Иэопропило .-(3ф-(3-(2-нитрофенокси)пропил N-метиламино) пропил)-3,4,5-триметоксифенилацетонитрил. Смесь, состоящую из 2,58 го -изо45 пропил-о(- (3-(К-(3-(2-нитрофенокси)пропил) амино пропил) -3, 4, 5-триме токсифенилацетонитрила, 4,35 мл 37Х-ного раствора формалина и 4,35 г 90Х-ной муравьиной кислоты, перемешивают в 50 течение 1 ч при 90 С. После охлаждения к смеси добавляют воду и карбонат калия с целью ее подщелачивания. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и полученный экстракт промы- 55 вают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке иа силикагеле с использованием в качестве элюента системы 1 1Х-ный метанол — хлороформ с обраэо1494863 ванием 1,43 г (577.) соединения в виде желтого масла. Пример 1З.of -Изопропил-с4(3-(И-(3-(3-гидроксиметилфенокси)пропил)-N-метиламино) пропил1-3,4,5-триметоксифенилацетонитрил. Раствор, состоящий из 2,80 го — изопропил-Ы; (3-PN-(3-(3-гидроксиметилфенокси) пропил брамино) пропил) -3, 4, 5-триметоксифенил ацетонитрила и 4,84 г 377-ного раствора формалина в 70 мл метанола, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения к раствору добавляют 2,25 r борогидрида натрия и раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют и к остатку добавляют воду. ПоЛученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием системы 10Х-ный метанол — хлороформ в качестве элюента с образованием 0,74 г (26X) соединения в виде желтого масла. Пример 14.оС -Иэопропил-4-(31 N- 13-(2-аминофенокси)пропил -N-метиламино) пропил -3,4,5-триметоксифенилацетонитрил. 0,92 г с6-изопропил-о(- Р-(И- (3-(2 нитрофенокси)пропил)-N-метиламино)пропил-3,4,5-триметоксифенилацетонитрила гидрируют в 20 мл метанола над 19 мг окиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре.Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают с образованием 0,91 г (100X) соединения в виде желтого масла. Оксалат такого соединения получают обычным способом. Соединения, получаемые в примерах 15-185, синтезируют аналогично примерам 1-14. Физические и химические свойства соединений, полученных в примерах 1185, представлены в табл. 1.и 2. В табл. 1 и 2 приняты следующие сокращения: Ме — метил; Et — этил; Pr — пропил; iPr -иэо-пропил; Вибутил; i Bu — изо -бутил; tBu -третбутил; Ph — фенил; DMF — диметилформамид. Пример 1 . Иллюстрирует получение исходных соединений формулы II, З-Циано-3-изопропил-3-(3,4 ° 5-три° метоксифенил)пропионовый альдегид. К суспензии 4,68 г амида натрия в 150 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании и охлаждении добавляют 15,00 .г о -изопропил-3,4,5-триметоксифенилацетонитрила, а затем 11,94 г диэтилацеталихлорацетальдегида при комнатной температуре, полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения к смеси добавляют 40 мл воды и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в эфире и полученный раствор промывают водой. Эфирный слой сушат и выпаривают с образованием 21,99 r sC— изопропил-aL-(-диэтоксиэтил)-3,4,5триметоксифенилацетонитрила в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/z: 365 (М ). Раствор 21,99 г ОС-изопропил-о(-(Pдиэтоксиэтил)-3,4,5-триметоксифенилацетонитрила в 130 мл ацетона и 66мл 107-ной водной щавелевой кислоты нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения рН раствора устанавливают равным 6 с помощью насыщенного раствора карбоната натрия. Осадок фильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в эфире и раствор промывают водой. Эфирный слой сушат и выпаривают с образованием 17,53 г соединения, которое перегоняют с получением бледноо желтого масла, т. кип. 170-172 С/ /6 мм рт.ст. Масс-спектр m/г: 291 (М ). Соединения, указанные в примерах 2 -16, получают аналогично примеру 1 и представлены в табл. 3. Полученные фС-аминоалкил-с -алкилфенилацетонитрильные производные, а также их фармацевтически приемлемые соли проявляют кальций-антагонистическую активность. В качестве сравнительных лекарственных средств используют Верапамил и Галлопамил, Са -антагонистическое действие. М+ У самцов морских свинок Хартли вырезают тяжевую спираль и закрепляют ее в тканевой ванне, содержащей 100 100 с81 КС1 раствора Лок-Рингера, лишенного ионов Са . К ткани приклады14 вают силу натяжения, равную 0,5 r. Сжатие, которое вызывается кумулятивным применением СаС1, измеряют с помощью изотонического датчика. Раствор, находящийся в тканевой ванне, о поддерживают при 37 С и через него бар1494863 l0 ботируют газовую смесь, содержащую 95Х О и 5Х СО2. Испытуемые соедине2 ния вводят за 30 мин до кумулятивно-, 24го применения СаС1 . Степень Са -анZ тагонистического действия выражают в значениях рА . pAz рассчитывают иэ зависимости доза — отношения, которую получают как отношение концентраций СаС1, дающих 50Х максимальную реакцию, в присутствии и отсутствии испытуемого соединения. Получены следующие результаты: Соединение по примеру рА2 15 13 8,11 14 8, 15 80 8,52 95 8,19 97 8,02 99 8,29 105 8,14 111 8,48 113 8,31 117 8,81 25 119 8 05 129 8,13 133 8,17 163 8,17 169 8,85 175 8,56 179 S,36 183 8,30 Верапамил 7,59 Галлопамил 8,56 Антиаритмическое действие (индуцированная аконитином аритмия у мышей). 35 Самцов мышей разновидности массой 40 около 30 г анестезируют пентабарбиталом натрия, который вводят внутрибрюшинно. Аконитин (1,32 р г/мин) непрерывно вливают в хвостовую вену через 15 мин после применения пентобарбитурата натрия. Стандартную электрокардиограмму на свинцовых дисках регистрировали на катодно-лучевом осциллограффе и наблюдают внешний вид экстрасистол желудочков. Количество аконитина, необходимое для индуцирования аритмии, рассчитывают из времени, требуемого для начала первых экстрасистол желудочков. Испытуемые соединения (100 мг/кг) прн55 меняют орально за 60 мин до вливания аконитина. Их относительные мощности по отношению к хинидину сравнивают по процентному количеству увеличения . аконитина, требуемого для индуцирования аритмии. Получены следующие результаты: Соединение по Относительная примеру мощность (хинидин=1) 3 2 01 6 2,02 11 1,51 19 2,28 20 1,20 25 2,34 26 1,60 27 1,43 57 1,52 58 1,64 84 2,52 85 3,72 88 1,34 118 2,65 119 2,24 122 1,21 126 1,03 128 2,01 Диэопирамид 0,97 Верапамил -0,02 Галлопамил 0,30 oL, -Рецепторное блокирующее действие. У самцов кроликов удаляют тракальную аорту и разрезают ее по спирали. Спиральные полоски помещают в тканевую ванну, содержащую раствор КребсаХенселейта при 37 С. К ткани приклады1 вают силу растяжения, равную 2,0 г, Изменение натяжений, .которое индуцируют кумулятивным применением норадреналина, изометрически измеряют с помощью FD-датчика. Через раствор в тканевой ванне барботируют смесь, состоящую иэ 95Х О и 5Х СО . Испытуемые соединения применяют за 30 мин перед кумулятивным введением норадреналина. Степень Ы-блокирующего действия выражают значениями рА2. Значения рА рассчитывают как от-, 2 ношение концентраций норадреналина дающих 50Х максимальную реакцию, в присутствии и отсутствии испытуемого соединения. Получены следующие результаты: Соединение по Значение рА примеру 4 8,25 21 8,02 84 8,42 88 8,40 90 8,79 1494863 50 1 примеру (введение через рот) 6 208,9 97 262,5 113 303,9 10 165 510,2 Верапамил 163,0 Результаты опыта показывают превосходство предлагаемых соединений по сравнению с известным с точки эре15 ния токсичности. Таким образом, полученные согласно предлагаемого способа соединения имеют более высокую активность и меньшую токсичнЬсть. В5 R6 НХ- (СН )11 — О C N В1,, с-(н ),-сно R» «I;, R 91 8,46 92 8,57 93 8,67 Верапамил 6,41 Галл on амил 6,11 Острая токсичность у мьппи. Используют мьппей мужского пола в возрасте пяти недель массой 19-25,5 r. Иышей помещают в клетки с основанием из металлической проволоки и закрывают на всю ночь. Соединения примеров 6 и 113 и Верпамил как сравнительное соединение растворяют в дистиллированной воде и дают 5-10 группам иэ 5-10 животных. Соединения примеров 97 и 165 суспендируют в 20Х макрогола и дают 6-8 группам иэ 5-10 животных. Каждый образец дают через рот катетером, который имеет объем 0,2-0,4 мл/10 rмас- 20 .массы тела, затем животные находятся под наблюдением в течение 7 дней. Одноразовую дозу при оральном назначении JQ вычисляют методом Пробита,, основаннйм на смертности на 7-й день. 25 Ф где каждый из радикалов R,, R,,К может иметь одинаковые или различные значения и представ 35 ляет собой водород или низшую алкоксигруппу; R — низший алкил нормального или 4 разветвленного строения; R — водород или низший алкил; R u R каждый может иметь одинаковые 6 или различные значения и представляет собой водород, галоген, низший алкил, низшую алкокси-, нитро-, аминогруппу, гидроксинизшую алкильную группу; ш и n — целые числа, выбранные из значений равных 2 и 3, или их кислотно-аддитивных фармацев50 тически приемлемых солей, о т л и— ч а ю шийся тем, что альдегидное производное общей формулы II Данные по токсичности представлены ниже: Соединение по ЛД мг/кг Формула изобретения Способ получения М.-аминоалкил-ьСалкилфенилацетонитрильных производных общей формулы I где R<, R<, R> каждый имеет укаэанные значения: К вЂ” равно 1 или 2, подвергают взаимодействию с производным амина общей формулы III 1 где Р59 R6 ° R» и, и еют указанные значения, в присутствии органического растворителя с последующей обработкой восстанавливающим агентом и выделением полученного продукта в свободном виде или кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли или соединение формулы I npv R> — водород при необхОДимости алкилируют, или при R6 нитрогруппа при необходим сти восстанавливают в аминогруппу, 1494863 ;1Ii,. ".-"«И) 1 ГЗ О -й л вл л ее.аа a ..sr М еО ° -a r еОлOM лЮ ° ° еа е» 1 ° ° ° е ее р ° ее ° Ъ Ве + *1 ° » ° Ь К ° Е -Ь t и Ф Ь Р Д ее Cf В к 1 и Ь»v еО ° л IV (5," ьо 8). л л л л II 0 11 л О е 4 еч ь 15 "38 "Ф5 9 33 3I 3t ! i If iК 3 3 5 ае ° 4 ее Ое ° 4 ° е,- .: )i;=,: 1."::-; -1- = ° Е . ° ° Ое»Е ° л - о ъО Ы И И1 Ц О CV М м L 1 И й 1. . 3 с и 31" р мВ о О ° еа ю ° ° Ее у ° е еъ л Ю Ь - Ф я 1 еае siné се о °,ае в u IN О Ие \ ° Ю Pl е «g n * яч )g--;II( оюлее ю К а h в " е. з ю» КИООК61. ЕО и ее ° Э IQ лъ м С л еЛ «ее ° л ° 3 к :"1 Й О еЕ ее Ф еее Ф ° л ее я е ° в к ° е. ъо р1 1 и1 1Ь 14948ЬЗ Ц(зле R)C 1 о»« м е » и о л an е С4 » ь 8 о ° «a 1,у ЮЧ 1 е ° ФВ 1 о ° с и 18":",31р,". i i. 1а ()"..в ° в gЯ « "оЯ 1 3 д „ а „. .. я дл щ ще д в 1aI g» д „е Яр Я " - й„ дЯ м у Ю « ° Ф«a«a ф « «° Ф + ф « ° ф «a«a lp ilI;! (И;ИйР.Б11Ы яф i> Iit 1»й «елР » Л Ю ««Фф « ° * ° ф а« 1494863 I8 1 к и От 1 .1 Ф к 4й ° в,Ф К1 Ю в Ф cv» е л\ в Ф Ф ф1 Ъ и ° ф »е "Ы о -» О - ° 1. n > е ° к -о- к |I ъе \Ф ф вФ а 1 a () И иЯ ц Й 8 6 6 3 )В 11 11 1 е« о к в4 ° в УЮ д ее eV 3г « en » iО 5, - о в лл I- .„= М" (Ц =„Р и ° л йл и й 6f Д» и влл и 91 *й еЬйе вмло е ° - ф» д 8 л е е1» в ° е .ей ° . ° ° °  лй »Л ° ° л ° ° чахл» и ° ° 1йКЬ 1-О -К Ье4Е ° vv y в1 ° g yvv o К К ее фл вв К е N ае в л ° ь ь ° ° ес»л ° ФФ йо К М 1 1 О К 4J ° »О К <Ч ° ° ° Чл Ею ° If ° олaл в I Vl ° ф ° л 1 Ю ° s к ° 3 Ь И в ° в ° V e a "а и о 3) Л1 1 „..а =Чв с ° ° Ie е t3 к» .е Ь» ° ч о рМ 4 1 0 1 I, I?mls . «1Я-" л:û ЕН..:.:í . 1 1494863 ) 8 I (= 1411 t=I)- Р -" . И1"-"а .-. Е ° мС à m ° Е ЛЕ aeeVe О "Я Ю м cl м др«ю a g ее) ф «« ° t4 Ю ЯФ ° М ° Ю ц ° asaa И å ае *ЯМ В. И Л.aug М 3 . ОЮ ЕМ ° И Я . ее л О ° мС е ° ° ° vvg 1 yg a vg ae a ЬО .Г а ° M1 ф ф ° сл с аА ° -e 95 i ч еюйи ° Ф1 амер ь ав ;i.Ôl1! is. 1Лi. lI. 5И;М;sllil i м Ф «Я 1 сФ и ФЪ lI a)g R)7 ""- 1 gee с «и м м О Ф м ° Ф Ю Ю Ю Ю Ю Ю и В Я л м е м,11;М, 3, 11 д Ж и, 1, Ц ф Щ, ГЗ мЮ I2, I2 ° ° ° и ил «1 Iмw аум ал I ««Ü 1. л fg +3 О C(&««43 Ц Q a Ж .." Яй.- % (3 О май ° ° е и «г ъФ 5" Л«- «l ° а ЕЧ Л л Ы;1 о .l l 494863 22 ° вл в ° л ев юе ю е ° 3 ° N ° S в1 ° . в1щ еч е 1 ° Ц ° ЕЧ ° Е в Л вЛ ОО Seл ° I ° Ф ° ° I + +° ° + +° Ф 4 Ф ° ° Ь Ф Ф ° ° ° ° -- ° : ° .-- ° - ° ° -- -: -- °В} 1 В ° ВфВ1 5 ° Л Е В, В(йВ1 ВЛЕВО 1 ЕВЯ и ВДОВЕЛ ЕВВ МЬ Ъ- ° ВЬ - ° ВЬ Ъ- -МИ, - ° Зе Ъ - ° йЕ- - ф.а- ° Мв. е - le% s4 «33m 6633@ w wg 33 3m h t_#_$3C д g 1й 3 aa gg $ a л ° Ю W ° ф ° 3 \ е ° ф лФ В мя е ° в цф л II л ° м ° Ч Ю ° 1 Ю ° I ° ° 5;" Р.ОФ Я 1 Ье 1 и ° е Фе 1 чв 1е 0е ° юВ л л л л 1И + о г й М Ю И j)i ()1 1 Ы М )(t 3И И ЯР= его и )31 i) гз l 4948ЬЗ М W" "Ж ° ° а е ° леаЕ ° ф лл ° 1Ч 1 ф»- .Е i-.- 4i""-> 1l--" ЦУ вЛ л ° Д «Л Лаа ° «й» еа е В 7,р С ЕМ а „р л geg а ° ° ËЕЧ а а» ЕЕ v а 11ЕАО р за,, 1. . ° ° Лф а ар ° ° ее ° «е «е 11 р (М ° Я ф а а ИЬ» а еаза «а ° ° ° а ° Э Ъа Д Й 33» 3 g юч Ф Ф а 1 «Ф еЮ еч Ф J 1е Эе «а 1 е ° е е аQ ° Ъ д ° ал а) fl ° ° «1 ° ° li(l ll iI,,1„ ю\ ° еаЛД 1 О» OVtее ° е 1 Я л ° е Л ° 4 й, ь .Ей, ° ËЕЙ К° ° л 1 Йл»l а >л ° ° о» и О» а ю ° о м ЯЦ Я 1 Я 7 Я 1 И " I И "Л iI iI !I ii 1494863 25 Ф Ю Д ю о, ее е мл еч Й 5 6 6" л ° р вас ° ° ° м a(° 6 с ° 6 ееъм ° Фе е g 1л е е ° ее луч е еч еевич елее О е а еФ ее о\ в ае ев ° > l л е с ъг е ъ м с.гмбх ° ы 6 30 f(se ° 0 Ые ъ О еае е 0v4 ю 0 ачхое ° 0 i И Я ti ) @ а «е 3 м 1494863 28 б ° аag @ 1 ! eyjg ° в ° в Д а ° вЬО ° ФЧвЪ еа! МЧИ в ° ФЧаВ вв ° Фа еац ° вв ф л М ° в л Ф л юА ю 3ю ФЬ ° ° °. ). «).I.». :-:6 «аь е |в, I o я 7 i i ""-3 "-1 % 3 hs Вь 4 4 1 л ФЪ l)C R)t Й 4 ) ) iI il ° аЛ ° вав л вв ев а ъг в, l .„, .„ „„„,I, ...I,,„ а а Ъ ° л дa ев е в Я Фа в ев U ° уЪ вЪ, ф «л и I ц. a 1I .. I.. а..в Я(а )(3 « а пЦ )j) 1j) iI it i(3IiI iI 1494863 30. И И еч $ м л R ) )5 О Фе мй О ° с «g ) (, "„. „.1",. ) g Р лиф и .1,1 . ° 1 .11,:- 1 -1 д.вМ 1 .Ф-. Ю (F40 ° ° е н е ° е л «л ° ° е ° е ° ° еЛ еВ е В ° Ь е ° ее е е е ° е м е Ф Я е л л лф л ° Щ л ° Ю лил W ° i. 1:.; 1." .Ьи 1(= 11. 14liM (11!.:и 31 1494863 ° ° Ю\ мъ м еП м Ф и ° е „л м ° ° ю å " " д -5 З д-5и3 35иЗ."а 5)3г". 3 2"---> - -з ю Ъ ° 1аР. .i i-" i i- - -!- (-".! ) (-a- m X! i=. jii)li j )ji))= » к(Я(я (вЦи д н«Ця1рп Rlji Я @М @ 1) 6 im м л л Ю л л Ф е л 5t ) ( Я 1 . j3 Ю% Щ Ф фф е М ю ) g i "-1 s л ° ° Ф Ф1 Ъ 1 494863 33 R)7 Qg ФЧ Ф о л В м Д в ф Ю ° ФФ ° ° ° ° < Ф а в ц мце ц л ф а ЫЧh э .аЫМЬ11 II М ф) t ° п î .g в ° е ° б эа ° ц + фюсмл ° в ф ю фъФ ° ° A ° ф, а еф оА _#_eN1ЬоЬЩЕ 36 1494863 Й Г И а ° ЧRg Я с :1 о ° с ° „р.g, ) -". ): -".i) .. 1:.-",-., Ili.lt . . .1„.и(зн g „ . е - -Е ----Е -я.- 3-- — З--. -л- -- -8Ю р ц ° a. д ° 4 ° ф Фв эл ф ° э 4. Фл 1Р Вл 1 ° 3 ° «И ° 1494863 «1 ° %.«1 ° о <ч Ц Ц И Я Ф 3 в а «г g о Ое СЧ й ° ° Ь ° еч Ф ъ в ° Д Ю ю ° Щ фФЧ ° 4 ° ° р 4 ««ю r see 6 Вео ° е - Г -:.Т---="i Гг N= - " д ь 3 д ° „ ф ф Щ Д . g )" z ® 1 II iI (Е Й 1 фф ° 4 « ««ф (ЛЯ 3 е д - е1 щ « trr e ° <4 ° «Я Ci Г - . (, (,« * «В «« l0 рю. у «чо Ф.« °, ° y g ° ° «л р « e c ev c «Ф g.ìý с y ° ° \ I 494863 40 Я Ф Ф лл" II(C В 3а ф ф т лл ф ФФЪ 1 л t4 и I в ю Ю Ф O Ф е ° Ю t ° O е в еч ° Щ " и2 "2 . 2 @ " а -"- 3= i " и3 -"- e-s " 2™ ° «Л «е 6 ив л ° ° Фч аф ф 1:.Ь йЬлмд ь:. и 1!-Ь1 ЙВЬЙИМ. пЬ 14<4863 R.)7 Q )C и а 7 Ф к у О л ° ° е 0 g ° Ь э ° э ° рO О Ol 2 О 4 «М»с «» ю) «««ь» ° ли } е« ° 4 li.l ";*-ЬиЖ 5Ы1: ЯЦ Ф 1) iI.«я л ц « ь.» о ° к ф ьve 1- 5 Ю ° е ° и Ж я 2 (..." ° ф т ° 4 б glOЮФ 1-> оо Ф н ° * <ч » и "..=" "Ф.. 3 tveg е та се Око. co м ° ь ао е - ° ° веют О л К е ° «g »I gg «Р« Г ф С ° ЯР«11Й 3 ° о о - и о cv с° ° I. u S 3 ° j33 js ho, В д «К К « ь ъ 6 о Ф- 5 ". -," ° в". еч gg и, л I" 1 и ° «ф о фее.е 44 1494863 Я i "I и а 1 И О1 М Г4 о 1е <ч о Р« о b1 43 1( Л! з 1 О 4 ь а 1 8 ь Фб М 4I 1 «ч 1 н ° Q t4 а ° ItI б Я б ° «tt е ° ю 33 - ВЕд )ю6 8 3 е», 2 ц "б Зщ ю ф-д -"9 Я-3 ь ь ь ° ь ь оь ь еаь) ь ь ь ль ь ice ° а ь ° ° а ° ° ° е, ° ° е4 ««å е ° «6 е ° 1 ° б е ° ° ф ° е а ° ° 4 ° еe ° ° уъ 4 tt54Ч4 «4ЕЧЧ4 «4 54бi * «-Nа е«g «4бЪ4 «4 <Ч Ъ4 «4 ЕЧЛЕЧ1II O еаь- ° мвхь ча» ° If m- - g 4 tv ° é4tâtt » «еаь аеь- ° ь ь44- - 44 1 ..= = =- .3 i; 4;6 1;;- .".= Ы11 ll=;I 1Н!l ";. И 46 1494363 4 ь е% и 1 а 4 ° а4и g ч о Cl ° cv -о ъ Щ Ю 6 1 ° cv e ч л Я, л е v (cc а Е 4ЕЧЛ Ф Ъ ло Ю CIC ° ° ° ФЧ В» В ъ и « лCt « ° Ьл 4а Е ° ° ФЪ C o У4 ф ЮЧ ъ мй Vl 4 чЪ чЪ t о « иъ Ф ° М мО ° лмЪ «Ф Фю W ЧЪЛ Ъл (Ь ° Ч ) ° .. Е Р м ,е - ° ° Ф ° ъч ц е «е C }tV «Ъ ФФ о л -э .й ч« . л ва ° Лче ° I «ХV «МООР панч ф л «Ъ ЮЪ чЪ ° ° V ° Э ° лО gclm юою g, ь з, е еы « 6 е «с ь i iv «i ga а ь е ч ° ел а ° ел 8 еч vev ° че ,й 4 ° » ° Ь I ° ° L44ЧЪ МЪ I WCI 4N»«З I I., ъ ° Ьйч ° ч -i 4 4ич i3,;i m ц ь4ь ° к «ч 3 ° g ««з ч юч ьъ ЬО С 9 Ф 6О Ц» u CW 4О Ъ V Е Ъ ЕО С И Я Ф lI))6 R(g Ij л ч с1л< - р чЪ Х Ч ° С» .« Cle g лЧЪ ЮЛ «Ф ° «Фф ф ° «.Г ° 1 Ф nCr eC ° ОС - 4 ° М ° В л е « ° Е л ° Ь ЧчЪ КЬ ° ° И. ;!=1Е1 l 494863 47 4Ц И Й а g ° В Vl ° р ° Ф л ВЪ ° л МЪ *Ф Iv,л МЪ ° ° ЮЮВ3 Ф ° @ ° О а Ю сей ° 19IQ ф Фаф в \Ù Щ ф Ф sp В» 1 ° ФЧ Л 36лл л aggegg л лО лл «а 5 (I ". 3%(I5 I goal „ I $ (3I ) t 5 . ) I .f I (p ) I 1 494863 I С ° В Феч I О иВ Л В чч ае В Е °,ф юс О еч ° ° ° » с ID е Х ° „. o М I .е Я. Е»В л an В 1Г X ЕО 0 М ° Л N s В- еЧ an б ВВ Ф ч ill I ° ° ° е В ° Ъ I ФЕ I Е В О п В ° Ф SЗВЧ ° ° еч Оа чэ P., I. с л ° ° Cf IC Ф г ° ч» еч еч а Е- ,Г.О ° О Ь ° ф ° ° » В » ° е ъи ° ° балл бЪ I »Л б ° Ф л ° an C еч ° ° д ° 11 - .Ь -!7 ФВ и Е Ы1 ° Ф ь и Ф М Ф1у 1i= ВВ ° ° О а1с Л л II 3$ ВЧ С» ° ч v еч че 1 и ° В л ВеВ Л ВеВ 1 L S «Ч I ° an Ф I 1° Я Вф ° Вч» В.ес л» »В ° е ° В Ф В Ю С". ° В В В В ° и В В, ° Е В Д ВВ В» О еч ВВ» s e ВВ Ф ° ° ° an e а чч еч еч о а ъ еч . О Ф О ВВ ° бВиц ю Вмч и ВФ а ° C ЕВ.б Е В ° ф ° Ф|ФN лЕВ Ф * ° »чЛ т- ° е Феч ФЛ g ВВ ВВ Vl ° ° S ItSg а В йIfSS Л e gSZ е ° В» »ЕЧ ° бл I ° ЕЧ» «Л и л л ФД бч Ф 3 „е д лл»чД ВВЛЛ» О 6 ВВ Я ебВ б Ф ° .Ф ° Ф ° ° Ф ° ° ° Все ° л Ф sВ ФВч 3 Ф - с ФВФч к ФВ а ° б Ве б ЛЕЧбВ Ь б бЕчб»ЕЧбЪ В ° В ч»ЮЧ 1 В» ° б Ю 1й <; 1(6 .и1:-.Ы = »Л ° и еч о If Ю В» ° е Ъ О б л с В. Ю 1 »Ъ i 1 4 94863 f )I 1 я 7 М g М М л an s3 ° Л an и 1 I а 4ъ еъ ь ъv щм рî" М ° е ° «в м юч «в . ° а ° 6 ММлЧЪ« Ол@Ъ ло IOOI A е " 1 ° ° ° К D « ° I ° I В ° Щ ° ° ° Щ В ° ВК Е ММ ВК ° ек»щ ц ° an ° If М ° ° М Щ Вan Щ КК ° .«A М l0 ° ° .«Ю A Флщ««л II A» A««х ° «ъ 3 ° ° ° м л ° ° ° anyÐ ОМКЮ К ъь. ° са ъС i ° Влч В ВлМй ° В Ф О В» ° В ° М Е V ° ° б V Ф Ц Е ° a« В 5а ъ ОЦ Оье Ь 3 в Ещ «ъ щ О .. Ф М л ч««««« I ° ь ° е АТЕЕ В К ° n ФК (» I Ф ° ° ° 4 ф В л ФЦЬ ОЕВI. 8 If ° 1 V 1 «л ° n««о ° ° О ° «Ф ° ФЕЩЛI ggg К 1 м ° м ° а О ° af ч««.« Я 3 к 5 1 D и ф Е лВ «л щ иan ° Вg е сео л Вщщолю I-Ng м ВВ е Р ее ° Ф КСЧС N If ° Ф (Ы ° Ц aIDD&w ° «М» «В ел ° М V ° ° о ° ° о е ° а мл «8 ъщ ° «м л i ъ ian ° a«a ° щ 0 М ллол ся лещ щ Вл N i ° Е ° i Е ° If ° ФО ° I ° МФ» V 1 а Ф л ° ° 4 Ф 1 0 I. I- 1 В ъ К ° Щ В«ъ К ъ К. е Е К ° Ъ «1 lt 1 If В 1 ° V Е К В О ° « Ф е - ач хmc ам В ь Вм ВInм Ф В ь е Ф Е ГЕ М ilе аЕII О VЕ ЪЕ к о 4 i Л «О «i ° ° «Л «фММ «У ° л« В ВЩМЩЩЛ ЕЩ»Щ ЩМЩЛММЩ ВВ g ) Л Х ЕМ Ф «1М «Ф М Ъ ° ° М ° atЕ Ф О ° К Мч Ф О М 011КФ е L ) II) 56 1494863 ° ъ.. Ф Ъ Ю ФЧ Ю м а Ф ° a о7 1 л ц ° И ° ° 1 и ф (1 5 ° 3Д R (7 с,б g Щ а 8р Я)(S Я 1 ъФ 11 М Фю 1 м 1 ф е ° Ф tl La M 6е -II m5 до «но "g Ф ь" й"Я Ь-1 cv ° о Jf *N а e v esv ° gP и Д,, ° Ь ° 1 л 1, .«Л !.ЫМ= Й Ый;1= -- й; Ь 6|И йМ II) IIiI 53 1 4948ЬЗ, i) (-"ИМИ 1д )m 11 1 . I ® ";В 1 и(м ° аф .а .аф ° а Яv v Vv еаза ъа Ч ) Ц РкБ- р (& Я .- Из и "..дУ Р „. 7 s д«Ц Я м j Ф М 1494863 Ю 1 3 . и Ф чем IO н 38ЮРЧ и ЙР и Й ф уi л ф д ф Ф л Ф д о В + л ) ф ® Д + + ° И ci В Цwñ ед о ° Е ъ . и Ьc) ° 5 Э о ° - 4l c3 ° C Я Ю 5 Ьо и (6 Ъг g о л Ф о л ° о л Ф м 1 1 1 1 1 Ф л ее л о л ° 4 ° ° "ед а =13Ы.âi ° oO 1 Я мл . лЯ л л ач Ю Ф N азу Фъ я вя д Я р я )Im )3)R )t 1 62 1494863 at-o а ма ° ut: еч t.n е е О î ф м ф ° ф ° У \ 1Ф Ю Ц л t..i М е g,CV Я °." 7 ФЧ «)7 а I à 8f s R)f llI iI.1 «ю ! Фе1 В ° ° » Ф EV ° ъ о и t-o а ° ййк л е s ° -t: ° ut: ° vt: в ° ВЕО оаоЬ au во е 3 О. ФО ° в ° в ы eЯе ° ч ч « ° "1 Ю ° ° te.»ä в ° Ы i ii . юй В М Ф ° и ° 2 les ф а ь сч °" ° il. .i ° 0 Ф el ф 5 И °: ° - -- ° ----83 Ih evе0 ле Зе atR 8 з3 ° еЯ ° ° 1ф В, ° с е t е ° t йф .е Ü ее ° егер е л; Е1 ° Ц ° ° ° tt ф ° ф ° ее i ° ееееЧЭ О ° В.<5 Cl 5vt»t М l g C,tet»ty ° ф,е»О ° tt»l»» 4 Е t Rt ° tt. ttt ° i ° чэ лд. у, сеЪ » е vv t. .. е.... о с C t: 1-"l eir < a)) 1) 64 I 494863 з А,t,зри,) g) .1 .t,в 4,1) . 4 «q .Ф,е фа д" g ° ) й(8 ф4 ° а % .3 04 - .- -44 11 .. s .Я ..Ж З А . OфЗ V ° ñ „.-®а; ".,зе.- Ва ©3 3." "=ñ Ж ар. йй ®Ю Фе..". а МЕ Е- Ел ° ФУ О е ° лФ л 1 фД ° л ляг ° ФсуЧДЯ «ЯЯ В л6%яВЯФ яЯ В ) f5gg ф Е п " ji ). j "" È Р i "" j )) -jif Й Й 3j!( о л II В ° 4! 494863 ° 2 абл и и. ° С Элементный аналит Сое див ниа по прн иар Крис галлы астеорнтель Веаество Et0R-iPr 0 EtO8-iPr О EtOH-iPrtO EtOH-iPr О 7,62 7,71 7,41 7,&0 7,62 7,67 7 ° 06 1,19 7,89 6,20 7,43 7,72 6,84 6 ° 90 7,33 7,11 6,67 6,87 7,68 7,64 1,44 7,53 7,75 7,73 7,25 7,40 64,6$ 64,40 64,20 63,80 64,85 64,47 CssÍ,ÌsO, НС! С Н Н О НС! С Н Н О НС1 С т Н Н>0,3. С Н О< C R „N,О,> НС1 137-139 111-112 175-176 130-IÝ2 и х и 64,19 63,80 67,17 66 ° 72 62,20 62,38 4 Надает 5 3Ъщроклорид 159-160 - Е сОН- i P r О Бледно-зел зъюе приеим Бесцэетнме чену33ки и EtOR-3Рг О EtOR-1Рг О EtO8-iEt O СН CN-EtsO Et0H-E t 0 СсеН 3830е НС! ° ° 1/2 й,о Стен тN Ое 1/2 ° С, Н,О, С Н Н О С Н О *н0 c H В,О, 2с,нр, IS5 IS6 10 Оксалат 11 Оксалат 61,12 60,80 Весцветнме кристаллы 155-156 I ° ° 59,67 $9 39 ° > 57,31 57,15 66, 58 66>49 65,Э5 С Н 8,03 HCI СвнмНР>. С>НРе 28 Оксалат . Ç Гидрокпо рад ЗМ Оксалат EtOH 65,33 65,22 65,02 64,76 64,16 60,81 60,66 62,54 62,25 62,66 62,39 61 89 62,05 61,67 61,82 61,67 61,52 67,17 С Н Н О ° НС! ° 1/2 йо С„Н„Й,О, С,НР, EtO8-iPrsO EtOH-iPr О 6,67 6,66 6,80 7,15 7,23 7,42 6,59 6,99 6,90 7,02 6,90 7,09 7,89 1,82 7>89 7,98 7,62 7,8Э С„Н„FN O, C H Ý, 34 Оксалат Et0R-IPr O EtOH-iPr О Весцзетю>е игуане 35 3Ъщроклорид C R„PN 0). HCl e >1/2 НтO С HS,PN О ° с но» 37 Оксалат 39 Гндроклорнд EtON Бесцветные пластины EtOR-Вгео Бесцветные иглм C Í„ClN О, НС! С H N О RCI С Н N О . НС3 8tOH е Et0H-iPr О 4Э Бледно-зелтые иглы Весцэетиме иглм 66,76 67 ° 37 66,99 64,85 64, 76 59,84 60, 10 ° > EtOH-iPr О Бесцветные opxssos С Нм РЗ 8 0 НС! Стен„Я,О, НС! 6,44 6,69 Et08-IPr<0 EtOH-iPrcO EtOH-ьРг О EtOH-3Рг О EtOH- Et%0 Et0H-iPrs0 EtOH-iPT 0 67, 7367, 59 62,37 67,25 60,53 60,50 63 ° 96 63,83 6Э,ЬI 6Э,78 6l,53 61,43 61,99 61,62 61,53 6! ° 63 65,80 65,91 63 >34 62,91 66,3Т 66,16 63,96 63,60 63,96 63,63 66 ° 91 8,09 8,21 7,12 7,27 7,07 7,36 6,85 7,22 7,69 7,90 7,01 7,22 1,1S 7,25 7,43 7,44 С Н С!НО а НС1 СтентеитО С НРе 31/2 Н О Сатнттунт03 ° ° С,н,о, С Н Н О-RCls st/2 Н О Стб 834 Н Ое С,НРе 54 Окс злат Бледно-кел тын кристаллы Бесцветье хглм 5$ Фуиарат 61 33щрохлорид 63 Оксалат ° ° ° > с н и о нс! ВсОИ Ст Н Н Оа ° RCi ° е!/2 НР С 8 ИО НО 87 Свободное основание 66 33щроклорид Весцзатвв аластяам 45-48 iPrt О 8>07 8,26 Весцвет3ав нглм 163-!Ьб С„И„И О, 8Cl С,В Меб;НO С ИЗВИФОУ ° НС1 Сетн,авеОр ИСЗ C H„N0, 80 7 ° 56 7,75 6 ° 25 iPr О Свободное основание йщроклорид Вес цзетвее араввю Весцветвв апаст3па> Бесцэетав аГа3 Бес цве тима 61-65 6,46 7,75 7,92 1,7$ 7,99 176-179 165-166 51 55 ° > l1aO8 73 Свободное 4Рт О 6,42 1 3Ъщрокпорид Весцэетнме прлееее 19 3>щрокпорид Бесцватквв птуры Бесцветные кристаллы 49 3 >щроклорид Бледно-аелтые нглм 64 Ъдроклорид Бесцветные apxxsas 66 3Ъщроклорид Весцветвв агам IIЬ 120 106-110 128-129 126-!29 1S1-1$3 t32-133 172-174 127-128 147-149 158 162 147-146 165- I Ьб IЭ2-135 l 7 l-172 163-16Ь 171-173 113-175 164-166 170-173 11S-116 ! 66-16Ь 14 7-146 138-142 123-126 EtOH-iPrsO С! Н„РН О С Н Оа ЕсОН-iPrtO Се Н Н О НС1 6,0S 5,67 6>24 5,97 6,05 5,Ь6 5,16 5,12 6,27 6,06 5,5Ь S,39 7,92 7,63 7 ° 46 7,!6 6,47 6,41 6,47 6,24 5,44 S,31 6,34 6,41 5,ЬО 5,30 5,45 5,23 $,40 5,25 6,09 6,23 $,$$ 5,6! 5,99 5,69 5,99 5,93 6,27 6,13 6 ° 27 6 О8 6 0S 5,78 5,59 5,45 6,08 5,91 5>82 5,62 $,04 -4,83 5,14 $>07 5>93 5,ЬЗ 5,12 5,01 6,02 5,92 5,74 5,56 S,9O S 61 5,ЬЬ 5,30 j>73 S 4S 5 52 5 16 S,52 5 36 $ S7 1494863 табл. 2 Нрололаение Т.лл., С Соеднве вие вв IlPN» меру Крис ra»ns> Растворителе Элементный аналнэ Вычислено> Найдено, 2 Segec tao М основание 3 >сцронлорцд ори з>а> Вес цветные нз лы 5,29 5,87 5,79 5,76 5,57 66,92 67,46 6$, 19 64,25 63,34 8,61 7,82 7,90 7,88 7,74 135-!36 Etña-Кс О ! 53-156 Stoa-iPr О С Н„ИО НС1 С!43>,ей 04 НС1 >I/2 Н О т "">вaео 5"""Ра ° > 131-138 Stoa 5,14 $,00 5,81 5,88 5,68 7, 51 4,89 4,76 5,52 5,42 5,36 5 I8 5,52 5,10 5,14 5,06 102 105 Rtoa-iPrtО »» 83 с„н„и,о, ас3 146 148 КСОН-Ис,О С тй ей О ° aC1 С Н ейеоа BCI С. та И,О НС1 С Н М О СнНД СтеН>ей Ое НС3 СтенмйаОФ С наса ».> l86 189 ° » 161, 5-1 70 Stoa 118-119 154»»155 151-152 8S Фуыарат 89 Гцдроиюрц73 91 4умврат Весцветаев нгю ° > Etoa-ес О Весцветныв влас тт3ны EtOH Весцветные кристаллы 150 153 Ст>Н ейт Ое-C Н 0 ° 1/г Нео Сс 83айе Ое С НРе 182 184 ВсОН-Et О Весцветныв еперь Оасалат Весцветяме кристаллы 158,5-159,5 Etoa СеаНееуйеод С Н>Ц> Се! Н .г РйсОт C>lt/I+ 98 Фумарат 121,5-122,5 Etoa-iPr О Оисалат Et0HiPrt0 С Н Гй О С„НР 147-146 155»154 Весцветвме нт>й Весцвет>вее sr>ee 100 Фуыарат 10I Орсалат 104 Фумарат сзтйетГйсоф ЯЩе ЕСОН-3Рт 0 С Ы,С1й,о, С Не! Весцветсвев еряста>цва 160-161 EtOB-1Рг О С, и Ссй,а, С,НР, 123»125 Весцветиые @rat! 1 06 EtOa iPrtO Сттa>eatoe СНР4 Весцветныа крмсталлм 135-136 308 Оксан ее Сте Нее йеоа С>йфа 132 133 Et08 113 l 14 Фумарат 113 Овсават С,Е Нее й,о, С,нф, С„Н М,О, С,Н,О С!т 81ейеое С>НЕ>ф Весцветмее врвстал>ве 332-133,5 Stoa-iPr O 114 134-135 н ксон-кс о! 12-113 118 4умарат 129 Весцветювев врцсталлы 151,5-192 ° 5 ЕСОН-iPr О Сеенеайеоа С Неон », с„н„и,о,. с нр, Ссе НесйсОе Сн830е сtealtat Ое iсенре ЕсОа-Ес О 333 136 331 152 н! 2! Оцсааат 323 Фупврау 124 Оцсвлат Весцветнмв врастав>ве 177-180 ДНФ-Et08 Са,сй-ксаО 1a9P-i Pre 0 СН СМ-Кс О Сетa3eae Ое 2 сНЩ а1/2 НеО Сее Нтт М$0е C9VII ° a„0 Сет Нее И!04 ° 3/2 C»at03 С еей3вйзое VV% 87-90 и 132 134 н 12В 139 Oecaaat 130 Фумврат 94-91 189 190 143-144 EtOB iPreO Ceca йеОе С Н<ое ° > 132 . с н и о с i 146-! 49 > 5 Stoa»iyr<0 »е» 79 3$щрохлорип Бесцветные нглм 85 йццюююраф Весцветвме нице 165 168 КсОН-IPr О С Н и Î аС1 149-150 Rtoaiprto С сенна И,ое Cra/7» l43-143 ° 3 Есон-iPr О С Н И О С Н,/Э 63,45 63>88 65,46 65,07 63,34 62,98 62,92 62,62 63,96 63,75 62,00 6I,91 67,96 63,62 61,75 61,54 62,69 62,31 62,92 62>63 63,25 63,33 63,38 62,99 62,70 62>47 61,92 61>67 62,70 62,80 61 >91 61, 94 60,9Ь 61, 20 60, 96 6I, 26 62,95 63,60 64,50 64,28 63,47 63,48 62,70 62,51 62,13 61 ° 80 63,47 63,07 66,20 66,35 65,51 65,45 66,20 66, I9 56,69 56,46 >56 ° 53 56,69 59,67 59,66 59>60 59>l2 59>89 59,67 S9,89 59,83 Ь2,92 7,40 7,37 7,82 8,15 7,56 7,85 7,04 1,30 7,75 8>01 7,SI 7,47 7,75 7,78 Ь,бб 6,83 7,36 7,43 7>04 7,38 7,13 7,28 7,22 7,34 6,84 6,98 6,99 7,10 6,84 6,94 6,99 7,12 Ь,65 6,78 6,65 6,80 7,40 7,61 7,56 7 ° 70 1,22 7,42 7,37 7,40 7,19 7>26 7,22 7,30 7,74 1,82 7,90 8,01 7,14 7 ° 76 6,50 6,47 6,73 6,75 7 ° 33 7>34 1,00 6,98 6,53 6, 10 6 ° 53 Ь,72 1,27 5,85 5,73 4>89 4 ° 7$ 4,61 4,66 5,28 5,14 4,87 4,82 4,98 4,93 4 ° 87 4,87 4,98 5,00 4,74 4,45 4,74 4>44 5,14 4 ° 75 5,01 4,99 4,77 4>73 4,87 4,74 5,00 4,75. 4,77 4,70 4,68 4,65 4,77 4>8I 4,68 4,68 6,61 6,67 6,38 6,10 7,46 7,31 6,95 &,ВО 6,98 6>81 &,98 6,94 4> 1 14 "4863 Продолвемме табл. 2 T.ïë., С Растеормтела зле>»ел т>в>й а лале э Кйемслело, 2 ЯаАдемо> 2 ° аае вримвру Зевес тео с я я >>1/2 Н>0 С„Я „Я,О; С,«,0 136 »» 137. Ов 136 Фуыарат 143-146 EtOH-Et О 155«1S6 EtOH-iFr,О С„«„В, О, С,кр, >»! 66-190 НаОН с н Яо Са«0, с„н во, що, С„Н„N О, С,НЯ, 140 >» 141 Овсалат 141 142,5 EtOH-iPrsO 125 5 126,5 EtOH-iFrsо 116-120 EtOH-iFre0 С, Н N О С «ф)а 142 и 144 Фуыврат 7 4Ь Рияровлормя »« 156-1S7 129-! 30 Et0H-!Рг О С На Наба С Яф» » сея в о нс! ° аl/2 HOO с, яя, огсно ° ° !/г нео С Н F«so» С Ноа EtOH-Ets0 4 32 Фуыарат ! 56 «» 160 Оксана т З««вате арастаппа 131,3-132 EtOH-Et 0 177 17Ь ° всяветюа . юистмееа Зесмветювае еееувмм Весцветвые мглы Зесдветю>е йластм>«а Засмеет>вас дластмиа 179-160 Нао« С„Н,.Я.О. С,Н Э. Саа Наавеоа СМа с„н я,о, с«р, Стая,цваоа С НГЭа с„я„яар, сеид, 161 137-1 ЭЬ 162 164 1 I DI I 2 162 Оесалат 166 Фуыарат EtÎH-Et,О кабо«-кс о ксоя-кс о EtOH Et О ° > 172 » с„н,в«,о, с,яр, ° ° I/2 «О с н в санао+ 99 110 113« 1 14 Засеват>вас Ьесмветмае мг>в> Засмеет>в>е аластмаам I 73 Оесалат ! 74 Фу»врат 129,5-130,5 EtOH Са«тая ОЗ С»Н»О» С, H„N,Î, С,ЯР, ° 1/2 Hs0 стев»а яаое се«40» EtOH EtsO 1Ь2 Фуыарат 184 Оесалат 133 1ЭЗ 166-122 ° есмветаюе мг>ва Весмветмю мпастмиа ся„в,о, с,яр,» ° Нсо КсО« ИгаО Та блица 3 Масса (М ) Свободное основание Кк КЗ При мер 2 2-ОМе I (3 3-ОМе 4 4-ОМе 5 Н 6 3-ОМе 7 3-ОМе 247 263 Бледно-1келтое масло Коричневое масло Бледно-желтое масло Бледно-желтое масло Желтое масло Желтовато-коричневое масло изо-Pr изо-Pr изо-Pr изо-Рг Ме Ме Н Н Н Н Н 5-ОМе Н Н Н Н 4-ОМе 4-ОМе Засеват»вюе ермстал>а !11 114 Засмеет>вее ермстал>вф 106 106 62,92 63,47 63,26 62,1Э 62,05 64,uI 63,84 67,0S 66,59 бо,44 66, 14 Ь6,02 65,Ü6 67,05 66,81 61,58 61,37 64,74 64,9Ь 61>ЗЭ 61,Э7 60,69 60,54 61 ° 5Э 61,07 60,89 60,99 62,92 63,03 61, 78 61,46 62, 51 62>26 62,70 62,4Ь 63,47 63,09 63,04 6Э,09 63,9Ь 63,89 61, 14 ЬО,ЬЬ 7>27 7,22 7>56 7,19 7,46 6,76 Ь,ЬЬ 7,00 6,91 7,12 7,25 6,96 6,94 7,00 7,04 7,75 7,64 7,64 7>62 6 4$ 6,67 6,8! 6,93 7i01 7,12 6 ° 81 7,06 7,04 7,12 7,02 7,14 7 ° 26 7,42 7>37 7,41 7,22 7,36 7,44 7,45 7,38 7,47 7,08 7 ° 29 4,66 4,77 4,57 5,00 4,90 7,22 7>07 4,23 4,04 4,30 4, IS 4,40 4,09 4>23 4,06 S,13 4,78 4>72 4,49 $,13 3,10 5,26 5,2Э 5 12 $,03 5,26 S 14 4,69 4,82 4 6S 4,41 4,70 4,5$ 4,67 4,6$ 4 ° 77 4,69 4>$9 4,60 4,66 4 ° 51 4,91 5,00 7l ) 494863 Продолжение табл.З 2 этил н-пропил н-бутил иэо-бутил В Т.пл. 93-95 С (иэо-пропил О). Ь г Редактор Н. Киштулинец Техред M.Äèäûê Корректор Н. Король Закаэ 4 136/58 Тирам 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по иэобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35 ° Рауыская наб., д. 4/5 ° Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ухгород, ул. Гагарина,101 8 3-ОИе 9 3-ОМе 10 3-ОМе 11 3-ОМе 12 3-ОИе ! 3 3-ОИе 14 3-ОМе 15 Э-ОМе 16 Э-ОМе 4-Ойе 4-ОМе 4-ОМе 4-ОМе 4-ОМе 4-ОМе 4-ОМе 4-ОМе 4-ОМ е 5-ЮМе 5-ОМе 5-ОМе 5-ОИе 5-ОИе 5-ОМе 5-ОМе 5-ОМе 5-ОМе Е н-Pr s-бутил иэо-бутил метил Коричневое масло Коричневое масло Бледно-аелтые приэмы Коричневое масло Желтовато-коричневое масло Коричневое масло Желтовато-коричневое масло Желтовато-коричневое масло Красновато-оранжевое масло 277 291 277 291 319 319
