Способ получения производных 3-карбонитрил-5 @ имидазо(1,2- @ )пиридин-6-ил @ -2-оксопиридина или их таутомеров

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 3-карбонитрил-5-(имидаэо l , 2 а }пиридин-6- -ил)-2-оксопиридина общей формулы M-C CII-C(CN)-C(0), где W C-C4- алкил; М группа -общей формулы Nпри R, Н, С,-С -алкил, фенил или С -С -алкоксиметил; R, Н или С, алкил, или их таутомеров, обладак-щих кардиотоническим действием. Цель - создание новых активных низкотоксичных соединений указанного класса, обладающих пролонгированным действием. Синтез целевых соединений ведут реакцией соединения общей формулы: R5R4N-CH CM-C(0)-W, где М и W - см. , а R,, и R (одинаковы или различны ) С,-С4-алкил, или его таутомера с об -циакоацетамидом в среде Ы,Н-диметилформамида в присутствии метилата натрия при 80-90 0 в течение 1 2 ч. Новые соединения увеличивают количество сокращений изолированной сердечной мыщцы морской свинки на 34,1-129,7%. Кроме того, они оказывают сосудерасщиряющеё действие и ингибируют склеивание тромбоцитов при токсичности 3000 мг/кгс 3 табл. %гвшг

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

»»- » рщ вg

>,i ». - „;;-- ::, -,1»11с

- Л

H AATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И (ЛНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027262/23-04 (22) 25. 03. 86 . (31) 59450/85 (32) 26.03.85 (33) 3Р (46) 23.03.89. Бюл. Л» 11 (71) Эйсай Ко, Лтд (JP) (72) Мотосуке Яманака, Казутоси Мия-i ке, Синдзи Суда, Хидето Охара и Тосияки Огава (JP) (53) 547. 824. 07 (088. 8) (56) Машковский t1.Ä. Лекарственные средства.-N. Медицина, 1981, т. с. 420.

Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений.-М.:

Мир, 1975, с. 88, 91. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДИ>1Х

3-КАРБОНИТРИЛ-5-(ИМИДАЗО j),2-а1ПИРИДИ11-6-ИЛ)-2-ОКСОПИРИДИНА ИЛИ ИХ TAY-

T0NEP0B (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 3-карбонитрил-5-(имидаэî 11,2-ajпиридин-6-ил)-2-оксопиридина общей формулы

М-С=СП-С(CN)=C(0)-11=С-Ъ», где Ъ;=С;С,1алкил; М вЂ” группа общей формулы

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений — производных 3-карбонитрил-5- (имида зо (1, 2-а) и иридин-б-ил)—

-2-ок сои иридина о бщей фо рмулы

Сж 4 С 07 П 471/04," А 61 К 31/44// (С 07 D 471/04, 401:14, 401:04, 403:04, 213/64) при R, Н, С» -С4-алкил, фенил или

С<-С -алкоксиметил; К = Н или С, -С алкил, или их таутомеров, Обладающих кардиотоническим действием. ЦельсОздание новых активных низкотОксич ных соединений указанного класса, обладающих пролонгированным действием.

Синтез целевых соединений ведут реакцией соединения общей формулы:

R К, Ж-CH=CN-С(О)-М, где М и 11 =- см. вы111е, а R и R (одинаковы или различны) = С,-С4-алкил, или его таутомера с о -цианоацетамидом в среде

N,N-диметилформамида в присутствии о метилата натрия при 80-90 С в течение 12 ч. Новые соединения увеличивают количество сокращений изолированной сердечной мышцы морской свинки на 34,1-129,!3 Кроме того, они оказывают сосудорасширяющее действие и ингибируют склеивание тромбоцитов при токсичности ЛП„ >3000 мг/кг.

3 табл.

1468420 где Е, — водород, ;, -С4-алкил, фенил или С,-С4-алкоксиметил;

К вЂ” водород или С„-С„-алкил, Ы вЂ” С,-С4-алкил, или их таутомеров, обладающих кардиотоническим действием, Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых низкотоксичных соединений, обладающих выраженным пролонгированным кардиотоническим и сосудорасширяющим действием, не сопровождающимся побочными эффектами.

Пример 1. 1,2-Дигидро-5†(имидазо (1,2-а1 пиридин-6-ил) -6-метил-2-оксо-3-пиридинкарбонитрил.

В 230 мл N,N-диметилформамида растворяют 23,5 г 4-диметиламино-3-(имидазо (1,2-а1пиридин-б-ил)-3 бутен-2-она . Раствор перемешивают при температуре 80-90 С в течение 12 ч с 9,48 r Ы. -цианоацетамида и 12,2 r метилата натрия. После охлаждения растворитель удаляют путем перегонки 25 при пониженном давлении и к остатку добавляют 500 мл воды для его растворения, Раствор промывают 600 мл хлороформа. Затем около 5 мл уксусной кислоты добавляют к водному слою для того, чтобы pH его достиг 6,5, Выпавшие при охлаждении кристаллы отделяют фильтрацией. После этого кристаллы промывают водой, ацетонит рилом и затем простым эфиром, после чего их растворяют в 200 мл 2,5%-ного

35 водного раствора гидроокиси натрия.

Раствор обрабатывают активированным углем. Фильтрат вновь доводят до рЦ

6,5 примерно 7 мл уксусной кислоты.

Выпавшие при охлаждении кристаллы удаляют фильтрацией. Затем кристаллы промывают водой, ацетонитрилом, простым эфиром, перекристаллизовывают из 100 мл N,N-диметилформамида, в результате чего получают 13 г

1,2- дигидро-6-метил 2-оксо-5-(имидазо (1,2-а1пиридин-б-ил)-3-пиридинкарбонитрила, имеющего т. пл. 300 С или вышее.

ЯМР-спектр (DNC0-16, внутренний стандарт ТИС) 3 млн д.: 12,77 (широкий синглет); 8,58 (1H, мультиплет); 0, 15 (1Н, синглет); 7, 61 (1Н, синглет); 7,60 (1Н; дублет, I = 9Гц);

7,22 (1H двойной дублет, I = 9,2 Гц); . 55

2, 29 (ЗЕ, синглет) .

Пример ы 2-8, Приведенные ниже производные имидазо (1, 2-а|пиридинилпиридона получены аналогично примеру 1:

1,2-дигидро-б-этил-5-(2-метилимидазо (1, 2-a) пиридин-6-ил)-2-оксо-3-пиридинкарбонитрил, т.пл. 274-278 С (разл.);

1,2-дигидро"6-метил-5-(2-фенилимидазо (1, 2-a) пиридин-6-ил)-2-оксо-3-пиридинкарбонитрил, т.пл. ) 300 С (разл.);

1, 2-дигидро-5-(2-метоксиметилимидазо $1, 2-а) пиридин-6-ил) -6-метил-2-оксо-3"пиридинкарбонитрил, т. пл. >270 С (разл.);

1, 2-дигидро-6-метил-5- (7-метилимидазо j1, 2-ag пиридин-6-ил)-2-оксо-3 пи» ридинкарбонитрил, т.пл. > 300 (:(разл.);

1,2-дигидро-б-этил-5-(имидаэо

11,2-а)пиридин-б-ил) — 2-оксо-3"пиридинкарбонитрил, т,пл. 250-252 С (раэл.);

1,2-дигидро-б-метил-5-(2-метилнмидаэо (1, 2-я) пиридин-6-ил)-2-оксо-3-пиридинкарбонитрил, т. пл. 7260 С (разл.) 1

1, 2-дигидро-6-метил-5- (5-метилимидазо 1 2-aj пиридин-6-ил)-2-оксо-3У о

-пиридинкарбонитрил, т. пл. 330 С (разл.).

Фармакологические испытания.

1. Действие на сокращение изолированной сердечиой мьппцы морской свинки. Сразу же после того, как сам- цов морских свинок весом 300-500 r убивают, сердце их изолируют, папиллярную мышцу правого желудочка вырезают и помещают в питательный раствор, насыщенный смесью газов (95% 0 и 5% C0 ), и суспендируют в пробирке

Магнуса, При использовании в качестве питательного раствора Кребса-Хенселейта

его перфузируют са скоростью примерно 3 мл/мин. Температуру в пробирке о

Магнуса поддерживают на уровне 36 С и в пробирку вводят газообразную смесь. !

Папиллярную мьппцу правого желудочка подвергают электрической стимуляции при l Гц, время стимуляции - 3 мин . и пороговом значении 120% (Ч) (т.е. в 1,2 раза больше наименьшего напряжения, при котором начинается реакция). Эксперимент проводится при применении к папиллярной мьппце правого желудочка такой нагрузки, которая давала максимальное сокращение.

5 1468420

Достигнутое таким образом сокращение регистрировали с помощью FD-датчика, Испытуемь1е соединения растворяли в разбавленной соляной кислоте и получающиеся растворы помещали в емкость Магнуса. Сокращение после введения препарата сравнивали с TBKOBiiM до введения.

Л

Результаты приведены в табл. 1. t0

Кардиотоническое действ .:=. Hcc,-l;-дуют с испОльзованием cBI цо1:: H са1. .к нечистокровных собак, которьг подвергают условиям иску=ствепI.G го хания и анестезирую. г,том иига,.".,и 1

Галоценом, Пульсовoe давление аор 1ь

И ПУЛЬСОВОЕ ДЭВЛЕН11Е ВН TPH 11ЕВОГО 1елудо«IKа pеГHcтрир I N i" с пoм еще ю к тетере. выведенного иэ бедренной;. ртерии в аорту грудной клетки, 1; микТа бли à 1 роконтактноro датч::Ка давления (!i ië" лара), выведе "ногo coo,;1етс пенно иэ сонной apll=pHH B левый келудо-:е1:.

Число серццебиений подсчитывают с пасу

МОЩЬЮ ИЗМЕРЕНИЯ BGЛ-.ОВОй МОДЕЛИ Д Вления внутри левого желудочка с использованием тахометра., Г качестве

Испытуемое соединение по примерам

Концентрация, М

l0

40,7

88,0

128,8

34,1

73,5

106,4

56,7

95,7

129, 7

Таблица

Доза, Изменение мкг/кr сокращения сердечной мышцы (х), =T Изменение

Изменение

Испытуемое соединение по примеру числа серд- давления цебиений, крови, Е ст с

16

68

97

14

58

21

114

-5

-17

-!

-7

-!3.6

22

5

18

l0

Ф

Изменения сердечной сокращаемости H частоты сердцебиения означают коэффициент преобразования (7) гри сопоставлении с величиной (100#) непосредственно до ввода данного соединения.

Сокращение непосредственно до ввода данного соединения принимается . эа 100Х способность к сокращению после ввода соединения сравнивается со способностью к сокращению непосредственно до ввода, т.е. Ь 7. означает. коэффициент преобразования.

Il. Сокращение сердца у анестезированных собак, показателя сердечно1-О сокращения регистрировали дифференциал пеpBoro порядка (V dp/É,, ) давления в11утри левого х;елудочка. Испытуемые соВд11нения ра ство ряю7 в физиологическом солевом ра ствоp= или разбавленной

25 соляной кислоте „или полиэтиленгликоле и растворы вводят внутривенно через катетер, вставленный в бедренную вену.

Степень влияния испы".немых соеци30 нен11Й на увеличение сокращения сердечной мышцы, число сердцебиений в данном случае и кровяное давление, полученные с помощью описаF!Boго выше метода, показаны в табл, 2 B сравненин с таковы.:H до назHH -1ения испытуемых соединений.

1468420

Величина пото35 ка крови в бедренной артерии, Ь %

Со е дине иие по примеру 1, доза, мкг

Величина потока крови в сонной артерии, Ь%

30

18

51

IV. Действие ингибирования,склеивания тромбоцитав.

Действие на склеивание трамбоцитов, вызванное коллагеном (1 мкг/мл), проверяют при использовании трамбоцитов, полученных у добровольцев, Берут кровь из локтевой вены человека таким образом, чтобы она содержала 3,8%-ный раствор цитрата натрия в количестве, составляющем 1/10 часть от количества крови. Затем из нее приготавливают обогащенную тромбоцитами плазму. К 0,2 мл полученной обоIII. Действие по увеличению коронарной и бедренной артерий, Влияние на проток крови в коронарной артерии и бедренной артерии про5 веряют при внутриартериальном введении с использованием самцов и самок иечистопородных .собак, у которых вскрывают слева 4-е межребернае пространство грудной клетки при искусственном дыхании и ингаляционной анестезии Галоценом. Протоки крови в обеих артериях измеряют, вставляя щупы электрома.гнитного счетчика в круговое отверстие левой коронарной артерии и главное тело бедренной артерии. Вдали от тех частей, в которых измерялись потоки крови, вставляют и фиксируют мелкие катетеры и через катетеры внутриартериально вводят 20 испытуемые соединения. В данном случае одновременно также регистрируют число сердцебиений, давление крови и сокращение сердечной мышцы. Каждое испытуемде соединение используют при. 25 растворении в Физиологическом растворе, разбавленной соляной кислоте или полиэтилеигликоле в дозе, не сопро" вождаеиой какими-либо изменениями кровяного давления, числа серцебиений 3О и сокращения сердечной мышцы.

Результаты показаны в табл. 3. гащенной тромбоцитами плазмы добавляют порции по 25 мкл растворов каждого испытуемого соединения при различных

О канцентрациях и выдерживают при 37 С в течение 3 мин. Затем с помощью коллагена осуществляют склеивание тромбоцитав. Зта склеивание тромбоцитов оценивают, используя аггрегометр, выпускаемый фирмой "Schenko or Nika

Bioscience Со". В результате соединение по примеру 1 показало степени ингибирования 14, 41 и 90% в дозах

3 ° 10, 1 10 и 3 10 М соответственно, Из реэультатов экспериментов I-IV видно, чта соединения по изобретению ока зывают и рево сходное ка рдиотаническое действие и, кроме тога, оказывают действие по расширению кровеносных сосудов и действие, выражающееся в ингибировании склеивания тромбоцитов.

Испытание на острую токсичность.

Острую токсичность испытывают при оральном введении с использованием крыс и мьппей. Результаты обнаруживают, что соединения по изобретению обладают крайне низкой токсичнастЬю.

В случае соединения па примеру 1 при применении его в дозе 3 г/кг во всех группах крыс и мышей (4 в каждой группе) не замечена случаев смертности. Таким образом, предлагаемые соединения обладают отличным кардиатоническим действием и крайне низкой токсичностью.

В эксперименте, в котором соединения давали собакам орально, было отмечена увеличение сердечных сбкращений беэ заметного отрицательного воздействия на число сердцебиений,и это действие было длительным. Продал- жающееся в течение длительного времени кардиотоническое действие являет" ся крайне важным для препаратов для лечения сердечных нарушений и кардиатонических агентов.

Формула изобретения

Способ получения производных 3-иирра нитрил-5- (иии дар о fl,2-a) дирийии-6-ил)-2-аксапиридина общей формулы

1468420

N З

Составитель Н, Банникова

Техред Л.Сердюкова Корректор И.Муска

Редактор В. Петраш

Заказ 1218/58 Тираж 352 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðîä, ул. Гагарина,101 где R — водород, С -С -алкил, фенил или С, -С -алкоксиметил;

R — водород или С, -С -алкил;

1, — C,-C -a, или их таутомеров, о т л и ч а ю " шийся тем, что соединение общей где R и. R< — одинаковы или различны, 3

С„- С - лкил;

R,, Р и W имеют указанные значения, или его таутомер подвергают взаимодействию с < -цианаацетамидом °