Способ получения имидазолсодержащих соединений или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается имидазолсодержащих веществ, в частности соединений общей формулы QijOv -Ys СНзО- ЛЛ R(o|c-iLi( где R - ОН, -NHR,: R - С,у -алкил, неили замещенный или морфолиногруппой, которые могут быть использованы в медицине для лечения коронарных заболеваний. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут циклизацией, например, этилового эфира 2- 3,4-диметоксифенил -этиламинокарбонил-Ы-ацетилглицина в присутствии например, метансульфоновой кислоты и (100:10), т.е. агента конденсации - циклизации. Выделение целевого вещества ведут в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. В случае необходимости проводят омыление для вьщеления нужного целевого продукта. Новые вещества малотоксичны и активны при дозе 0,4- 1,5 мг/кг против 2,3 мг/кг. 2 табл. § О) С 4 ел О5

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н rtATEHTY

Сн,o снз0 я(щс .и

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027137/23-04 (22) 18.03.86 (31) P 3510044.3, P 3546244.2 (32) 20.03.85; 28.12.85 (33) DE (46) 30.01.89. Бюл. 9 4 (71) Берингер Ингельгейм КГ (DK) (72) Вальтер Лезель, Отто Роос

Герд Шнорренберг, Дитрих Арндтс,.

Дитер Гинцен, Франц-Иозеф Кун, Эрих Лер, Рихард Рейхль, Ильзе

Штреллер и Георг Шпек (ПЕ) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения, т. 5, И.Л. М., 1954, с. 220. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОЛСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается имидазолсодержащих веществ, в частности соединений общей формулы

Изобретение относится к способу получения новых имидазолсодержащих соединений, которые можно использовать для лечения коронарных болезней.

Целью изобретения является получение новых соединений с лучшими фармакологическими свойствами, чем пропранолол — препарат, используемый для лечения коронарных болезней.

Пример 1. Сложный этиловый 10 эфир 5,6-дигидро-8,9-диметокси-3-ме.тилимидазо-(1,5-а)-изохинолин-1-карбоновой кислоты.

„SU ÄÄ 1456016 А 3 (51)4 С 07 D 487 04 / А 61 К 31/415 где К вЂ” ОН, -NHR: R, — С, -алкил, не- или замещенный CH О или морфолиногруппой, которые могут быть использованы в медицине для лечения коронарных заболеваний. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут циклизацией,.например, этилового эфира 2-(3,4-днметоксифенилj-этиламинокарбонил-N-ацетилглицина в присутствии например, метансульфоновой кислоты и Р О (100:10), т.е. агента Я конденсации — циклизации. Выделение целевого вещества ведут в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. В случае необходимости проводят омыление для выделения нужного Я целевого продукта. Новые вещества малотоксичны и активны при дозе 0,41,5 мг/кг против 2,3 мг/кг. 2 табл. 4

Сл

2 Ваевй

50 г сложного этилового эфира (рь»

2-(3,4-диметоксифенил)-этиламинокарбонил-N-ацетилглицина добавляют при перемешивании к 100 г предварительно нагретой до 100 С смеси метансульфоновой кислоты и пятиокиси фосфора (100:10) и смесь остаивают в Q4 течение 30 мин при 120 С. По окончании реакции реакционную смесь последовательно наливают на лед, нейтрализуют содовым раствором, экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом натрия, сгущают до 50 мл, 6016

- Сн о

so Я 3( еаз

II

0 з 145 смешивают с этанольной .соляной кислотой и при добавлении простого диэтилового эфира осаждают гидрохлорид (т. пл. 214 С).

Выход составляет 38,2 r (85 от теорет.).

Пример 2. 5,6-дигидро-8,9-диметокси-3-метилимидазо-(1,5-а)-изохинолин- 1-карбоновая кислота.

25,9 г сложного этилового эфира

5 б-дигидро-8,9-диметокси-З-метилимидазо-(1,5-а)-изохинолин- 1-карбоновой кислоты подвергают омылению в растворе 5,0 r гидроокиси калия в этаноле при 60 С. По окончании реакции реакционную смесь последовательно нейтрализуют этанольной соляной кислотой, охлаждают до 0 С, выпавший хлористый калий отсасывают, фильтрат сгущают. Образуют гидрохлорид (т. пл. 214 С), который кристаллизуют из этанола.

Выход составляет 22,6 r (96 от теорет.) .

Пример 3. 5,6-дигидро-8,9-диметокси-3-метилимидазо-(1,5-а)—

-изохинолин-1-(N-метил)-карбоксиамид.

Вариант А.

Смесь 10 r 2-(3,4-диметоксифенил)—

-этиламинокарбонил-N-ацетилглицин-N-метиламида, 100 г ацетонитрила и . 30 мл .хлорокиси фосфата нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч.

По окончании реакции реакционную смесь сгущают под вакуумом, подщелачивают насыщенным содовым раствором, продукт реакции выделяют обычным образом, подвергают очистке на силикагеле (метиленхлорид:метанол 100:5) и кристаллизуют в качестве гидрохлорида (т. пл. 208 С, этанол).

Выход составляет 4,2 г (40 от теорет.).

Вариант Б.

Смесь 16 г 2-(3,4-диметоксифенил)-этиламинокарбонил-N-ацетилглицин-N-метиламида и 60 r полифосфорной кислоты нагревают до 130 С в течение

30 мин. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, наливают на лед и под- щелачивают концентрированным раствором аммиака. Продукт реакции выделяют путем встряхивания метиленхлоридом, очищают на силикагеле (хлорис.тый метилен:метанол 100:5) и переводят в гидрохлорид (т. пл. 208—

209 С).

Выход составляет 7,2 r (50 от теорет.).

Аналогично примерам 1-3 получают целевые продукты, приведенные в табл. t.

Фармакологические опыты.

Новые соединения обладают значительным карциозащитным действием.

1О

Как известно, миокардиальное содержание С а является мерой для гипоксичного или вызываемого токсичными дозами катехоламина повреждения сердца. Наоборот торможение гипоксичного илй вызываемого изопреналином миокардиального поглощения кальция является мерой для кардиозащитной активности антагонистов кальция, ингибиторов калмодулена и других лекар20 ственных средств, например бетаадренолитических средств.

Кардиозащитное действие на бодрствующих крысах устанавливают после подкожной или пероральной даче активного вещества по методу Арндтса и интенсивность действия исследуемых веществ выражают как дозу КТ . Эта доза соответствует той концентрации, обеспечиыающей 50 -ное торможение вызываемого подкожной дачей 30 мг/кг изопреналина микрокардиального поглощения радиокальция.

Исследуемые соединения и результаты опыта сведены в табл. 2.

Данные табл. 2 свидетельствуют о

35 более высокой активности новых соединений по сравнению с известным соединением аналогичного спектра действия.

Новые соединения относятся к категории малотоксичных веществ °

Формула изобретения

Способ получения имидазолсодержащих соединений общей формулы где R — гидроксил или группа -NN R, 55 — С „-C >-алкил, незамещенный или замещенный метоксилом или морфолиногруппой или их кислотно-аддитивных солей, 1

1456016

О О сн сн -NH-3 -сн

Н - С вЂ” СН

3 снзо

Таблица 1! Т.пл. С ! !

Выход, Ж от теорет.

Пример

180-183

219-222

212-214

68

71

204

250

228-229

208-220

219-224

1 0 NH (CH g) СН (СН 3 ) g

74

203

13 +H(CEgjg -N Q 239-240

5 отличающийся тем, что соединение общей формулы где R имеет указанные значения, подвергают циклизации в присутствии агента конденсации с последующим в случае необходимости омылением и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

-мнс н

-ян (сн,),-сн, -NH(CH ) -CH

2)+ 3 (сн(з) 2

-ын-сн;сн(сн,), 1 1 -NH- (CH ),ОСН, 12 -ин-(сн ) осн, Приоритет по признакам:

20.03.85 при R — группа NH — R„ где R, — С,-с -алкил, незамещенный или замещенный метоксилом;

28.12.85 при R — гидроксил или группа NH — R где R, — C„-С -алкил, незамещенный или замещенный

20 морфолиногруппоие

1456016

Доза КТ, (мг/кг)

1,2

1,5

0,95

0,9

0,75

0,54

0,40

Пропанолол

2,3

Составитель Г.Жукова

Техред Л.Олийнык Корректор Н. Король

Редактор А.Лежнина

Заказ 7460/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Исследуемое соединение по примеру в

Т аблица 2