Способ получения производных диоксолобензизоксазола

 

Изобретение касается производных диоксолобензизоксазола ,в частности, соединий общей ф-лы 1 @ где R<SB POS="POST">1</SB> - фенил, галогенфенил

X - H или галоген, обладающих мочегонной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего диоксипроизводного бензизоксазола с алкиловым эфиром дигалогенуксусной кислоты в присутствии основания в среде инертного растворителя при 50-100°С с последующим кислым гидролизом полученного продукта. В качестве основания лучше использовать гидрид, алкоголят или карбонат щелочного металла. Новые вещества оказывают мочегонное действие, имеют низкую токсичность (ЛД<SB POS="POST">50</SB>=1,42 - 1,8 г/кг) и при этом не оказывают нежелательного побочного эффекта на печень. 1 з.п.ф-лы, 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК. O9l (11) 1; ГГ,.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ(х

" @ 5

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027255/23-04 (22) 07,04.86 (31) 74709/85, 159703/85 (32) 0804.85, 18.07.85 (33) JP (46) 15.07.89. Бюл. Ф 26 (71) Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (1Р) (72) Хироси Кога, Такаси Дэн

Харухико Сато и Зтуро Онума (JP) (53) 547.84 1.07(088.8) (56) Итоги науки и техники. Сер.

Технология органических вецеств.

М., 1979. т. 5, с. 40. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИОКСОЛОБЕНЗИЗОКСЛЗОЛА (57) Изобретение касается производных диоксолобензизоксазола, в частности соединений общей ф-лы ) Изобретение относится к способам получения новых производных диоксолобензизоксаэола, обладающих повышенной мочегонной активностью.

Цель изобретения — получение новых производных диоксолобензизоксазола, обладаюцих ценными биологически активными свойствами беэ побочного действия на печень, Пример 1. Смесь 5,6-диокси-3фенил-1,2-бензизоксазола (2,9 r), карбоната калия (10,7 г) и метилового эфира дихлоруксусной кислоты (3,7 г) в 50 мл И,N-диметилформамида перемешивают ири 90-100 С в течение 2,5 ч.

150 4 С 07 D 498/04//А 61 К 31/335%

31/42, (С 07 D 498/04, 261/00, 317/00) где R, ôåíèë, галогенфенил; Х вЂ” Н или галоген, обладаюцих мочегониой активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых активных и малотоксичиых веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего диоксипроизводного бензизоксаэола с алкиловым эфиром дигалогенуксусной кислоты в присутствии основания в среде инертного о растворителя при 50-100 С с последующим кислым гидролизом полученного продукта. В качестве основания лучше использовать гидрид, алкоголят или карбонат щелочного металла. Новые вещества оказывают мочегонное действие, имеют низкую токсичность (ЛД =1,421,8 r/êã) и при этом не оказывают нежелательного побочного эффекта на печень. 1 з,п. ф-лы, 4 табл.

После охлаждения к смеси добавляют воду (50 мл), после чего ее перемешивают при 90-100 С в течение 40 мин.

После охлаждения и иодкисления смеси хлористоводородной кислотой, смесь экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, высушивают и выпаривают, чтобы удалить растворитель.

Остаток промывают хлористым метиленом, перекристаллизовывают из смеси ацетона и воды.

Получают 2,0 г З-феиил-1,3-диоксоло-(4,5-f)-1,2-бензизоксазол-б-карбоновой кислоты, т.ил. 202,5-203,5 С.

3 1494868

Вычислено, 7: С 63,61; Н 3,?0;

N 4,95.

Си Н,НО,.

Найдено, Е: С 63,79; Н 3,26;

N 5,02, Пример ы 2-8. Соединения, представленные в табл. 1, получают по примеру !.

П р и и е р 9. Смесь 5,6-диокси3-(орто-топил) -1,2-бенэизоксазола (4,7 r), карбоната калия (12,1 r), метилового эфира дихлоруксусной кислоты (4,2 г) в N,N-диметилформамиде (40 мп) перемешивают. при 90-95 С в течение 1,5 ч. После охлаждения к смеси добавляют воду (10 мп), после чего перемешивают при 80-90 С в течение 10 мин. После охлаждения смесь экстрагируют эфиром,,а затем эфирный 20 слой промывают водой, сушат и выпаривают, чтобы удалить растворитепь.

Остаток растворяют в водном растворе бикарбоната калия, а затем к раствору добавляют этанол. Выпавший осадок 25 собирают фильтрованием, промывают этанолом и высуыивают на воздухе.

Получают 3,1 r калиевой соли 3-(орто-топил) -1,3-диоксоло-(4,5-f)-1,2бензизоксазол-6-карбоновой кнслоты. 30

Ф

Полученную калиевую соль растворяют в малом количестве воды и после подкисления раствора с помощью кислоты экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают Водой Высушивают и выпари 35 вают из ацетонитрила, получают 1,9 г

3-(орто-толил)-1,3-диоксоло-(4,5-f)—

1,2-бензизоксазоп-б-карбоновой кислоты, т.пл. 166-170оС (разл.).

Масс-спектр этого соединения пока- 40 зывает пик молекулярного иона при

297 м/е.

Пример 10. Смесь 4-хлор-3-фенил-1,3-диоксоло-(4,5-f)-1,2-бензизоксазол-6-карбоновой кислоты (О 4 г)

45 по примеру 3 концентрированной серной кислоты (0,2 r) и абсолютного этанола (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После отгон ки этанола к смеси добавляют воду, после чего эту смесь экстрагируют хло50 ристым метиленом. Хлористо-метиленовый слой промывают водой, сушат и выпаривают, чтобы удалить растворитель.

Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон/вода.

Получают 0,4 г сложного этилового эфира 4-хлор-З-феннп-1,3-диоксоло4 (4,5- )-1,2-бензизоксазоп-б-карбоновой кислоты, т.пл, 101,5-102,5 С.

Вычислено, : С 59,06; H 3,50;

N 4,05.

С 7 Н qg С1МО .

Найдено, X: С 58,93; Н 3,50;

N 3,97.

Пример 11. К смеси 6,7-диокси-З-фенил-1,2-бензизоксазола (2,8 r) метилоного эфира дихпоруксусной кислоты (3,5 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) медленно добавляют 607-ный гидрид натрия (1,2 г) при переменивании и охлаждении льдом. После переменивания в течение 5 ч при 90-100 С, к смеси добавляют ледяную воду, после чего экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, сушат и выпаривают, чтобы удалить растворитель.

Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя хлористый метилен в качестве проявляющего раствора. Полученный продукт реакции перекристаллизовывают из смеси метанол/вода.

Получают 1Ä3 r сложного метилового эфира З-фенил-1,3-диоксоло- (4,5-g)1,2-бенэизоксазоп-7-карбоновой кислоты, т.пл. 78-80 С.

Масс-спектр этсго соединения показывает пик молекулярного иона при

297 м/е.

Пример 12. Смесь 6,7-диоксиЗ-фенил-1,2-бензизоксазола (2,1 г), карбоната калия (7,7 r) метилового эфира дихлоруксусной кислоты (2,7 г) и Х,N-диметилформамида (50 мп) перемешивают при 90-100 С в течение 5 ч.

После добавления воды (100 мл), смесь о переменивают при 90-100 С в течение

30 мин и после подкисления смеси соляной кислотой экстрагируют эфиром.

Эфирный спой промывают водой, сушат и выпаривают, чтобы удалить растворитель. Остаток перекристаппизовывают из ацетонитрггла.

Получают 1,5 г З-фенил-1,3-диоксоло-(4,5-g)-1,2-оензизоксазоп-7-карбоновой кислоты, т.пл. 187-190 С.

Масс-спектр этого продукта показывает пик молекулярного иона при

283 и/е.

Пример ы 13-23, Аналогично примеру 12 получают соединения, представленные в табл. 2.

Пример 24. Смесь 6,7-диоксиЗ-фенил-1,2-бензизоксазопа (2,1 r), метилата натрия (3,1 г), метипдихлорКак видно иэ т )f)i). 3 предлагаемые соединения проявил як)т ll()l)I IIilc иную мочегонную активность и мочевую функцию, которые, как бьио найденп, являются продолжительныии и зависимыми от дозы.

Лацнь)е по острой токсичности предлагаемых соединений дпя мышей (оральное введение) приведены в табл.4.

1. Способ получения производных диоксолобензиэоксазола формулы где К(— фенил, неэамеценный или замещенный атомом галогена;

Х " водород или галоген, о т л и ч а ю ц и и с я тем, что производное бензизоксаэола формулы

Х

0Н

0 OH где R, и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (A)q СН-СООВ где Л вЂ” галоген;

B — низыий алкил, в присутствии основания в среде инертного растворителя при 50-100 С о и осуцествляют гидролиз полученного продукта в кислой среде.

2 ° Способ »о и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве основания используют гидрид, алкоголят или карбонат целочного металла.

Приоритет по признакам

18.07.85

08.04.85

Х

0 соон

О О

0 где К< и Х имеют вышеукаэапйые зна- чения.

5 149486 ацетата (2,7 г) и И,N-диметилфориамида (50 мл) перемешивают при 50-70 С в течение 10 ч. После прибавления воды (100 мл) смесь перемешивают при

90-100 С 30 мин и после подкисления

5 хлористо-водородной кислотой экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, сушат и выпаривают для уда ления растворителя. Остаток перекрис- 10 таллизовывают иэ ацетонитрила.

Получают 1,3 r З-фенил-1,3-диоксоло-(4,5-g) — 1,2-бенэизоксаэол-7-карбоновой кислоты, т.пл. 187-190 С.

В масс-спектре этого продукта име- 15 ется пик молекулярного иона при

283 и/е.

Фармакологические свойства предлагаемых соединений.

Иочегонная активность и ))овьлленная 20 мочевая функция соединений формулы I была подтверждена следуюцим экспериментом.

Иетод:

Крысы вида Вистар-Имамаши возрастом 7 недель, голодаюцие в течение

24 часов, были разделены на группы из четырех или пяти голов с теи, чтобы

)кивотные каждой группы выделяли почти .одинаковое количество мочи. После принудительного мочеиспускания крысам орально вводили испытуемые соединения, которые были суспендированы в физиологическом солевом растворе, содержацем ЗХ гуммиарабика, при доэированном объеме 25 мл на 1 кг живо35

ro веса. Суспензии были введены в количестве 100 мг/кг. Контрольным крысам бып дан только физиологический солевой раствор, содержаций ЗХ гуммиарабика. Животные были помецены в отдельные иетаболические клетки и моча, выделяемая каждым животным, собиралась в течение 6 и 24 ч после приема испытуемых соединений или физиологи45 ческого солевого раствора после завершения голодания. Объем мочи и количество мочи на 1 кг веса подсчитали на измерительном цилиндре после принудительного мочеиспускания. Количество мочевой кислоты, выделенной в .моче, было определено с помоцью уриказа-каталазного метода.

Ф о р м у и а и з о б р е т е н и я

1494868

Rl X О

Та блица 1

О

Т.пл., С Пример R, Среда для иерекристаллизации

Ацетонитрил/вода

Ацетон/вода

То me

Ацетонитрил

То ке

Фенил

То ке

2-Тиенил

2-Фторфенил

То ке

2-Хлорфенил

Таблица2

Rl

О о-

С00Н

Y Т.пл., С

Среда для перекристаллизации

Пример R<, Н 164-166

13 2-Фторфенил

Н 194-197 (разл.)

С1 205-206 Ацетон/вода

14

16

17

18

19

21

2-Хлорфенил

2-Метилфенил

Фенил

4-Фторфенил

2-Тиенил

4-Хлорфенил

3-Фторфеннл

Фенил

3-Трифторметилфенуя

4-Фторфенил

Н

С1

Cl

Н

Н

Н

Н

С1

Н

Н

Н

Н

С1

Н

С1

Н

Н

С1

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

С1

205,5-206,5

246-247,5

231-232

214-218 (раэл.)

245-248 (разл.)

212-214 (разл.)

229-230 (разл,) 222-225 (раэл.)

258-261 (разл.)

149-150

222-223 (раэл.)

226-228 (разл.)

237-240 (раэл.)

191-193

182-183

Хлористый метиле н

Вода

То ие

Бензол

Ацетонитрил

То хе

1О

1494868

С;Л

О1

Р \

Щ» о

О счО о чо ,О ° »»! л а

<ч о

- Ю О !»! л а а

О сЛЮ ОЮ

О счО -О

°,О »О»» а

Ф а а оо г! +! л в О О а а сл cv л

О\ а сч а

СЧ о сч сЧ О а а

О ОО сЧО

О ЛО сЧО а е О»»»» л

СО сч I а сл о л со а а

О ОО ОО о соо ло . о о

М

Ц о

Р

& м

О сЧ . 4

М М! о о

0 Р

6 Н х g

ОО Ол

М»- Ь4Г»

34 !

» й

О о

yl

<Ч О

Ю л а !!

CV а л

Г Ъ а

Ф!

Сч л л а а оо

+l +! л со

О а а (Ч Ю! л сл а! й

О Л а! л w

С Ъ л в а а

-о н л

° е ° съ л

С»\ °

Ю M

Л О а а оо м ч

О О

Ch СЧ а а

- Ю

Ch O а а оо

Ф! а!

00 Оъ

W C) а а

Ф"Ъ СЧ л со а а

М 4"

С Ъ а а с4 !л г Ъ!

Л О а а м м

6) (Ч

A A л ео сч

1О

Ch о

+!

Iл

Сл !

О1

СЧ

C)

4!

С! со а

С> а сч

+У сО а

Ю

Cl

Ю ч

A ь а

Ю ч

O л с а

C)

12

1494868

Т а б л и ц а 4

ЛД О, г/кг

Пример Р

Редактор Л.Пчолинская Техред М.Дидык Корректор Л.Патай

3axas 4136/58 Тири 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент" ° г.уикгород, ул. Гагарина, 101

12

16

1,80

1,42

1,60