Способ получения производных диамина

 

Изобретение относится к амидам карбоновых кислот ,в частности, к получению производных диамина фор-лы @ где R<SP POS="POST">1</SP> и R<SP POS="POST">2</SP> одинаковые или различные метил или этил

R<SP POS="POST">3</SP> и R<SP POS="POST">4</SP> - одинаковые или различные и представляют собой низший алкил

M=2 или 3

N=2-5, которые могут использоваться для лечения расстройства ритма сердечных сокращений. Цель - разработка способа получения новых соединений. Получение целевых соединений ведут из производного хлоралкиланилида и производного диамина в среде инертного органического растворителя в присутствии основания. В качестве основания предпочтительно используют триэтиламин, в качестве инертного органического растворителя - толуол и процесс ведут при температуре кипения растворителя с обратным холодильником. 1 з.п.ф-лы, 9 табл.

СЭОЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

А3 (5Ц 4 С 07 С 103/44

t)vk03i3i3

". ""ГЛ ..: - . .ВБИЛ .: БГ,1Q Fi A

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

Там же, с ° 233.

Там же, с. 72.

Там же, с. 406.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАЮ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027259/23-04 (22) 01.04.86 (31) 69694/85 (32) 02.04.85 (33) JP (46) 07.08.89. Бюл. У 29 (71) Чугаи Сейяку, Кабусики Кайся (7Р) (72) Митиро Такаги, Ясуки Катох и Тамотсу Ямазаки (ЛР) (53) 547.298.1.07(088.8) (56) Машковский M.Ä. Лекарственные средства. M. Медицина, 198?, ч. 1, с. 329. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИАМИНА (57) Изобретение относится к амидам карбоновых кислот, в частности к получению производных диамина фор-лы

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных диамина общей формулы где R u R — одинаковые или различг ные метил или этил;

1 < 3

УНСО(СН 7) д — Н(СН2)11 — М.

Rr, где R, и R> — одинаковые или различные метил или этил; К 3 и К4 — одинаковые или различные и представляют собой низший алкил; ш = 2 или 3;

n = 2-5, которые могут использоваться для лечения расстройства ритма сердечных сокращений. Цель — разработка способа получения новых соединений. Получение целевых соединений ведут из производного хлоралкиланилида .и производного диамина в среде инертного органического растворите— ля в присутствии основания. В качестве основания предпочтительно используют триэтиламин, в качестве инертного органического растворителя — толуол и процесс ведут при температуре кипения растворителя с обратным холодильником. 1 з.п.ф-лы, 9 табл.

R и R4 — одинаковые или различ3 ные и представляют собой низший алкил;

m — целое число, равное

2 или 3; п — целое число равное 2-5. которые могут использоваться для лечения расстройства ритма сердечных сокращений.

Цель изобретения — разработка доступного способа получения новых про3 150015 изводных.диамина формулы (1), которые обладают высокой антиаритмической активностью.

К о н т р о л ь н ы и п р и м е р. Синтез

3-хлор-2,6 -диметилпропионанилида.

3-Хлор-2,6 -диметиланилин (60,5 г) и карбонат калия (45 r) растворяют в смеси этилацетата и воды (1200 мл), взятых в отношении 3:1.

К охлажденной льдом смеси по каплям при постоянном перемешивании добавляют этилацетатный раствор 3-хлорпропионилхлорида (52,5 мл). Перемешивание реакционной смеси при ком- 15 натной температуре продолжают в течение 3 ч до отделения от нее слоя воды. Слой органической жидкости подвергают промывке насьпценным водным раствором бикарбоната натрия и 20 насьпценным водным раствором хлорида натрия с последующей сушкой на глауберовой соли. В результате вакуумной отгонки растворителя получают бесцветный порошок. Путем рекристаллизации из раствора этанола получают кристаллический порошок из игольчатых кристаллов в количестве 96,5 г (выход 90,8 ). Температура плавления полученного кристаллического по- 30 рошка составляет 131 С.

ЯИР (CDClg ) о: 2 10 (ÇH х2, S, PhCH ), 2 68 (2Н, t, j 7, CHZ, С-2Н), 3,74 (YH, t, j = 7, OHZ

С-ÇH), 6,92 (ЗН, $РЬН), 7,40

35 (1Н, широкий, NH).

Пример 1. Синтез 3-(диизо/ / пропиламиноэтиламино)-2,6 -диметилпропионанилида (соединение 1).

100 мл раствора смеси N,N-диизо- 40 пронилэтилендиамина (6,1 г), 4-хлор-2,6 -диметилпропионанилида (3,6 г) и триэтиламина (2,0 г) в толуоле в течение 6 ч нагревают с использованием обратного холодильника. После 45 охлаждения реакционной смеси производят вакуумную отгонку растворителя, а к остатку добавляют 200 мл ,хлороформа. Полученную смесь подвергают промывке насьпценным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида нат рия. После сушки на глауберовой соли производят вакуумную отгонку растворителя, В результате чего получают бледно-желтый порошок, Рекристаллизацией из и-гексана получают бесцветный порошок из игольчатых кристаллов в количестве 3,0 г (вы5 4 ход 66,9 ). Температура плавления полученного продукта 78,8 С.

Вычислено, %: углерод 71,43; водород 10,4 1; азот 13,15.

19Н33 3

Найдено, .: углерод 71,25, водород 10,44, азот 13,17.

ЯИР (CDC1 ) 3: 0,94 (3H 4, 6.0HZ, СНСНЗ), 2,18 (ÇHк2, S, PhCH ), 2,40-2,70 (2НхЗ, m, NCH>), 2,75сй, 3,20 (1Нм2, m (Я ), 2,96 (2Н, НЗ

j = 6, OHZ, СОСНУ.), 6,96 (ÇH, S, PhH), 10,00 (1Н, широкий, S, NH) .

Раствор свободного основания в этаноле подвергают обработке насыщенным хлористым водородом эфиром, в результате чего получают бесцветные игольчатые кристаллы (дихлоргидрат, гигроскопичный). Температура плавления полученного кристаллического продукта 198,3 С.

Раствор того же свободного основания подвергают обработке фосфорной кислотой, в результате чего получают бесцветные игольчатые кристаллы (дихлоргидрат) с температурой плавления 212,0 С.

Вычислено, : углерод 44,27; водород 7,63; азот 8,15.

Найдено, : углерод 44,27; водород 7,68; азот 8,24.

Пример 2. Синтез 3-(диметиламинопропиламино)-2,6 -диметилпропионанилида (соединение 2).

60 мл раствора смеси N N-диметил-1 3-пропандиамина (3,74 мл), 3-хлор-2,6 -диметилпропионанилида (2,12 r) и триэтиламина (2,0 мл) в толуоле подвергают обработке, описанной в примере 1, в результате чего получают бесцветную маслянистую жидкость в количестве 2,29 (выход 82,7%).

ЯИР (CDClg) 8: 2,12, 2,16 (каждый

ЗНк2, S, РЬСНз, NCH g), 2,96 (2Н, t, = 5HZ, СОСН ), 6,95 (ÇH, S, PhH), 9,66 (1Н, широкий S NH).

Гидрохлорид этого соединения представляет собой бесцветный порошок из игольчатых кристаллов с температурой плавления 201,3 С, Фосфатная соль этого же соединения представляет собой бесцветный порошок из игольчатых кристаллов с температурой плавления 218,8 С.

Н m п Н Ка Фиэическое Температура

Соединение

Кислота

R(230 г1з !

62,В

161

163

164,1

192,3

17е

I 14

185,8

126,5

147,2

116

208

192>6

121,8

104, 1

I76

183

194

204

154

59

201

173

2 Н РОЗ г и,Ро, 2 Н,РО, 2 НЗРО»

2 НЗРО+

2 83 РО»

2 Н,РО, 2 И,РО, 2 И,РО, г Н,Ро, 2 Н,РО, г н,ро, 2 НЗРО, 2 НЗР03 г н,Ро+ г и,ро, 2 Н»Р03

"3ЮФ

2 Н»РОЗ г н,ро, 2 Н 3РО4

2 H»РО г нс1

2 НЗРО» г н,ро, Масло

То 3ке !! сн, с,н, i-с,н, с-С,Н, и-С»Н3 и-С4Н<3

3-С»Н»

i-C Hi п-с,н, СЗНт

i-C3H3

1 С4Н3

i-СнH3

0283

3-С3 Н» си, с,н, сн, с,н, i-с,н, i-CiH» си, с на

i-с,н, н п-СеН» и-С»Н!3

3-СЗНт

3-С,Н, и-С»Н3

3 7

i-с,н, i-СЗН3

i-C Hi с,н, 3-С»нт

С 1 3

С,Н3 сн, С,Н3 н

С»нт сн, г сн, си3 г

СН3

СН3 2 сн, сн, си, г

СН3 2

СН3 сн, г сн, сн, 3 си, з

СН3 5 сн, СН3 5 с,н, г с,н, г с,и, г

С,Н3 2 сн, си, СН3 сн, СН3

СН3. сн, СН3 сн, си, сн, СИЗ сн, 3 си, 3

СН3

С»нт с,н, СЗН3

С 3 Н3

С,Н3 с,н, С»Н»

6

7 в

1О

11

12

13

14

16

17 !

19 го

2! гг гз

24

26

27 гв!! !! !! !!

i-сан, сн, с2 3!» г i-с,н, з сн, з с,н, с,н, г с,н, г с,н, г

5 15001

Вычислено ° X: углерод 40,60; водород 7,03, азот 88,6.

С!6НгтИ 30 2Нз РО4

Найдено, 7: углерод 40,48; водород

7,03; азот 8,93.

Пример 3. Синтез 3-(диэтил/ » аминопропиламино)-2,6 -диметилпропионанилида (соединение 3).

60 мл раствора смеси N,N-диэтил- ;р

1,3-пропандиамина (4,73 мл), 3-хлор-2,6 -диметилпропионанилида (2,12 г) и триэтиламина (2,0 мл) в толуоле подвергают обработке, описанной.в примере 1, в результате чего получа- 15 ют маслянистую жидкость в количестве

2,2 r (выход 72,17).

ЯМР (CDC13) о: 2,18 (ЗН312» S, 1

PhCH ь), 2, 30-3, 10 (2Н, < S» HI, NCH ), 2,96 (2Н, t» j = 5H, Z, СОСН 1, 20

6,97 (3Н, S, PhH) 9,80 (1Н, широ— кий, S, NH).

Гидрохлорид этого соединения представляет собой бесцветный порошок (гигроскопичный) с температурой 25 плавления 8 1,3 С. Фосфатная соль этого соединения представляет собой бесцветный порошок из игольчатых кристаллов с температурой плавления

187,2 С, 30

Вычислено, Ж: углерод 41,11; водород 7,61; азот 7,97.

CI8H8„Ng0 . 2HqP044/3НоО

Найдено, 7: углерод 40,95, водород 7,48, азот 8,47, Пример 4, Синтез 3-(изопропиламиноэтиламино)-2,6 -диметилпропионанилида (соединение 4).

300 мл раствора смеси И-изопропил— 1,2 — этиланамина (20,0 r)» 3-хлор-2,6-диметилпропионанилида (13,9 г) и триэтиламина (10 мл) в толуоле подвергают обработке, описанной в примере 1, в результате чего получают бледно"желтый порошок. Рекристаллизацией из и-гексана получают бесцветный порошок из бесцветных кристаллов в количестве 11,5 г (выход 63,2%) с температурой плавления 91,2 С.

SIMP (СРС1 „1 F: 2, 18 (ЗН 2» S, PhCHg)» 2,40-3,08 (9Н, m» CH2»

CH ) 6, 96 (ЗН, S», PhH), 9 ° 62

СН3 — СН3 (1Н, широкий, S NH), Вычислено, 7: углерод 69,28; водород 9,81, азот 15,15.

»6 гт 3

Найдено, 7.: углерод 69,46; водород 9,81, азот 15,07.

Фосфатная соль этого соединения представляет собой бесцветный порошок из игольчатых кристаллов с температурой плавления 135,8 С.

Вычислено, 7: углерод 39, 11; водород 7,18; азот 8,55.

С Н No 2НЭ P04Н О

„16 а

Найдено, 7.: углерод 39,61; водород 6,90; азот 8,71.

Свойства соединений 5-51, полученных способом, описанным в примере 1 приведены в табл. 1.

Таблица 1! 500! 55

Продолжение табл. 1

R Физическое Кислота Температура о состояние плавления, С

I I

Соединение R е !!

tl

II

ll

1t

II

lt

tl

It

1 °

II

II

°

11

ll

11

II

II

Предлагаемые химические соединения обладают повьппенным антихимическим действием при уменьшенных побочных эффектах.

Результаты экспериментов, иллюст- Зр рирующие преимущества предлагаемых химических соединений при их применении, если это особо не оговаривается, в виде соответствующих солей.

Эксперимент 1. Антиритмическое действие препаратов в отюшении вызываемой хлороформом аритмии сердца

KPblC

Применение предлагаемых препаратов,осуществлялось в соответствии 40 с методикой Эркера и Бакера. Аминофилин (доза 20 мг/кг) вводился внутримышечно двум группам крыс (самцам)

Spraque-Dowley (возраст крыс 3-,4 нед, в каждой группе 7 животных, средний 45 вес которых составлял приблизительно.

100 r. Инъекции крысам одной группы проводились после 24-часового голодания, к крысам другой группы — без такого голодания. Через 30 мин после инъекции животных были помещены в стеклянный контейнер емкостью 4000 мл, имеющий крьппку с марлевым. тампоном, пропитанным 200 мл хлороформа. Через

50 мин животные были извлечены из контейнера и им была вскрыта грудная клетка для выявления факта желудочковой фибрилляции сердца. Анализ сердечного ритма производился с использованием электрокардиограммы. В тех случаях, когда отчетливой фибрилляции не обнаруживалось, к сердцу животного прикасались пинцетом. Фибрилляция сердца отождествлялась с быстрыми, нерегулярными сокращениями сердца на поверхности желудочков, продолжавшимися по меньшей мере в течение 5 с после вскрытия грудной клетки животного или механической стимуляции.

ВЬ1бранный препарат, суспендированный в ЗХ-ном растворе аравийской камеди, в различных дозах вводили крысам либо внутрь брюшины (В.Б.), либо через. рот (P) за 30 мин до обработки животных хлороформом. Для каждой крысы производилось определение относительного предупреждения желудочковой фибрилляции сердца, Крысам контрольной группы соответственно вводился ЗХ-ный раствор аравийс— кой камеди. Результаты эксперимента приведены в табл. 2, 29

31

32

33

34

36

37

38 39

41 42

43

44

46

47

48

49 с,н, с,н, Сяня

С2Н3 сн

Сяня

СЗН3

Сянэ

СН3

СН3 сн сн, СН, СН3

Сня

СН3 сн, СН3

СНэ

Снэ

СНэ

С3Н3 2

С,Н3 Z

СЗН3 2 с,н, г

С,Н 2

С1Н3 2 с,ня г

С,Н3 Э

СНэ 2

СН3 2

СН3 сн э

СН3 2 сн снэ 2

СН3

СН3 2

СН3 2

СН3 2

СН3 снэ э

3

3 . 4

5

2.

2

2

Э

3

Э

4

Э

i-C3H3

i-Счня э-сяпя -с,н, i-с,н, 3-С,Н, i-Сяня

i-С Н3

СН, С,Н 3

1 C3Hт

1-04ну и-CÄ 833 сн, С,Н

1-Сэ Н 7

1 СФН9

33 Ct3H9

1-04Н 9

i-C3Нк п-С4ну

i-Сэнт

i-C3,H3 -с,н, i-C3Hz -с„н, 3-С Н -с,ня

С3 нт сн, c,í -с,н, 1-сяпя п-C3H g сн, с,н, С3Н7

i-С,Н, п-С3ня

i-С,Н, С3Н3 п-С4Н 3

2 НЗР03

2 НЗРО

2 НЗР03

2 НС1

Z Н,РО, 2 НЗРОя г НЗРО, Z Í3РО3

2 НЗР03

2 НЗР03

2 НЗР03

Z НЗРО

2 НЗРОл

2 НЗРО<

2 НЗРО< г НЗРоя

2 НЗР03.

Z НЗРО, 2 НЗР03

2 НЗРОе

2 НЗРО+

194

179

47

147

171,4

76

114

184

149

216

161

157

208

214

188

137

203

188

1500155

Та блица 2

Соединение

Доза, мг/кr

Способ введения

После голодания

Без голодания

21,8

7 7 ф 1

49,6

19,6

1

1 .I

1

В.Б, P.

В,b.

P.

P.

P.

P.

P.

P..

Р.

37,6

85,7

85,7

71,4

100,0

100,0

85, 7.

85,7

100,0

100,0

85,7

Контрольная группа

Дизопирамид

14,3

22,6

45,2

25,5

35,3

78,2

0.120, 0

36,5 l0

Контрольный препарат

Лидокаин

Дизопирамид

1

3

11

12 .30

Эксперимент 2, Антиаритмическая активность препаратов в отношении вызываемой аконитином аритмии сердца крыс.

Экспериментальная проверка активности предлагаемых препаратов производилась на двух группах крыс (самцах)30

Spraque-Dowley в возрасте 9-10 нед. со средним весом приблизительно

350 г по методике Варгфтига и дп.

Анестезия подопытных животных производилась внутрибрюшинной инъекцией уретана (доза 1 г/кг). В бедренную артерию и в бедренную. вену каждого животного были введены после иглы. Через иглу в бедренной вене животному вводился препарат, а игла в 40 бедренной артерии использовалась для измерения кровяного давления. Раствор аконитина вводился в вену животного непрерывно со скоростью (1 мг/кг)/мин, а выбранный препарат 45 ввоцили внутривенно с 5-минутными

Относительное предупреждение, Е интервалами. Для исключения влияния на результаты эксперимента вызываемой аконитином одышки каждому животному внутривенно вводили 0,2 мг/кг d-тубокурарина и после этого проводили искусственное дыхание через вставленную в трахею трубочку (80 вдохов в минуту по 4 мл воздуха за один вдох).

Идентификация аритмии производилась по электрокардиограмме во втором периоде возбуждения. Появление на электрокардиограмме желудочкового комплекса с резкими отрицательными пиками идентифицировалось как наступление желудочковой аритмии, Регистрация процесса аритмии продолжалась до окончания желудочковой фибрилляции. Результаты экспериментов в величинах длительности периода времени желудочковой экстрасистолы и желудочковой фибрилляции до их прекращения приведены в табл. 3.

Т а б л и ц а 3

1500155

Продолжение табл.3

Ф

)120,0

)1 20,0

73,8

)120,0

30,2

90,0

84,5

27,4

34,4

26,2

44,2

26,2

26,1

24,5

5

3

11

11

12

34 внутривенной инъекции раствора строфантина (5 мг/кг)/мин.

Идентификация аритмии производилась по электрокардиограмме во втором периоде возбуждения, Появление на электрокардиограмме желудочкового комплекса с разными отрицательными пиками идентифицировалось как наступ° ление желудрчковой аритмии. Регист25 рация процесса аритмни продолжалась до окончания желудочковой фибрилляции и остановки сердца. Результаты экспериментов в величинах длительности периода времени желудочковой экстрасистолы и желудочковой фибрилляции до их прекращения и остановки сердца приведены в табл. 4.

Эксперимент 3. Антиаритмическое действие препаратов в отношении вызываемой строфактивом аритмии сердца морских свинок.

Морские свинки (самцы) Хартли (возраст 5-6 нед., два животных в группе) со средним весом 350 г были анестезированы путем внутрибрюшинной инъекции уретана (доза

1,2 r/кг). В шейную вену и сонную артерию были введены полиэтиленовые трубочки. Препарат вводился в шейную вену, а кровяное давление измерялось на сонной артерии. Выбранный препарат вводился подопытным животным за 5 мин до начала непрерывной

Таблица 4

Доза, мг/кг

Соединение

Желудочковая экстрасистола, мин

Желудочковая Остановка фибрилляция, сердца, мин мин

28,5

41,1

42,1

31,0

38,1

34,4

42,5

35 3

45,4

34,1

45,4

Эксперимент 4. Антихолингерическая активность препаратов в отношении ацетилхолина (1).

Подопытные крысы (самцы) SD/Sec (возраст 10 мес., по четыре животных в группе) первоначально были orлушены, а затем у каждой из них немедленно была удалена подвэдошная кишка. Подвздошную кишку подвешивали с грузом в 1 r в раствор КребсХенселейра, оксигенированный смесью из 957. кислорода и 57 углекислого

Контрольная группа

Дизопирамид

2

3

11

12

5

35,1

54,3

45,4

38,5

43,4

42,2 59,5

45,3

48,2

51,0

48,4

41,2

59,6

51,3

39,5

48,7

48,4

66,5

52,4

56,6

57,8

56,2

14

1500155

Относительное

Доза, M

Соединение

Таблица 6 подавление

1O-

10-4

10-4

10-

100

20

0

Атропин

Дизопирамид

2

4

1l

17

20

42,9

41,7

Атропин 1

Дизопирамид 100

Соединение 1 100

Соль

Соединение

Контрольная

Дизопирамид грулла

0,1 04

НзРОя

Диазепам

1

2

3

НС1

Н >РО

Н >Роя

Н1РО>

Н > P04

Р с 0,05 (значительно отличается от времени сна контрольных аивотнь>х) газа и имеющий температуру 27 С.

Реакция подвздошной кишки определялась иэотонически.

Антихолингерическая активность каждого из предлагаемых препаратов определялась по величине относительного подавления реакции сокращения

10 М ацетилхолина (что вызывает

60-70Х от максимальной реакции сокращения ацетилхолина). Результаты эксперимента приведены в табл. 5.

Таблица 5

Эксперимент 5. Активность препаратов в отношении подавления действия ацетилхолина (ТХ).

Подопытные собаки Beagle подвергались анестезии внутривенной инъекцией пентаверонала (доза 35 мг/кг).

Далее эксперимент проводился в соответствии с методикой Sato и др. Каждому животному была вырезана левая часть нижней челюсти для обнажения подчелюстной железы, протоки для выделяемой железой слюны и артерии, питающей эту железу. В протоку подчелюстной железы была введена канюля, а затем подобная канюля была введена в артерию подчелюстной железы и последняя была облита артериальной кровью из бедренной артерии. Канюля, введенная в протоку подчелюстной железы, была соединена с капельницей, с помощью которой производился подсчет капель выделяемой железой слюны. Слюноотделение вызывалось внутриартериальной инъекцией ацетилхолина.

За одну минуту до инъекции ацетилхолина. каждому животному внутривенно вводили один из предлагаемых препаратов (доза 100 мг или 1 мл). Экспериментальные данные относительно подавления вызываемого ацетихолином слюноотделения приведены в табл. 6.

Соединение Доза, мг Относительное подавление

Эксперимент 6. Действие предлагаемых препаратов на продолжительность сна, вызываемого гексавероналом.

30 Выбранный препарат вводили подопытным крысам (самцам) ddY/Slc (возраст 5-6 нед., 10 животных в группе) через рот в количестве 50 или 100 мг/кг. Час спустя внутрибрюшинно каждому животному было введено 2,5 мг/кг гексаверонала, что вызвало потерю ортогонального рефлекса.

Для каждого животного быпо определено время, необходимое для восста40 новления ортогонального рефлекса.

Для сравнения некоторым животным через рот было введено 50 или

100 мг/кг дизопирамида и 5 мг/кг диазепама.. Результаты эксперимента

45 приведены в табл. 7.

1 " " 1 :.."::1ОО 53,5 ь 2,4

5 136,4 ь 5,8*

50 47,8 ь 2,8

1ÎÎ 58,2 5,1

1ОО 50,0 ь 2,8

50 54,1 3,7

50 54,0 r 2>4

1ОО

50 50,9 т 2,4

1ОО 55,0 < 3>9

1500155

Эксперимент 7. Эффект предлагаемых препаратов на содержание сахара в крови.

После ночного голодания утром у подопытных крыс (самцов) SD/Slc (вес

250 r, 6 животных в каждой группе) без анестеризования из хвостовой вены были взяты пробы крови (20 мл).

Для каждой пробы крови был определен уровень содержания сахара. Каждому подопытному животному через рот был введен выбранный препарат, суспендированный в 3%-ном растворе аравийской камеди в количестве 50 или

200 мг/кг. Было произведено определение содержания сахара в пробах крови, взятых у животных через 2, 4 и

6 часов. Для определения содержания сахара в пробах крови был применен новый измерительный прибор (Boehringer, Mannheim)

Животным контрольной группы вводился 37-ный раствор аравийской ка меди. Для сравнения некоторым животным вводился дизопирамид, Результаты эксперимента приведены в табл. 8, Таблица 8

Доза, мг/кг

Содержание сахара н крови, мг/дл, через промежуток времени

Соединение

Т

4 ч 6 ч

5 6 T 8 9 (!О

63,6 3,7

75,2 5,9

64>5 5 6

68,4 4,0

83,7 З,О

77,6 5,5

76>1 2,4

81,2 2,4

69,1 2,9

71,3 2,9

62,3 2,7

* р 0,05!

** р <0,01;

*я>* р (0,001 значительно отличаются от значений для животных контрольной группы для проб через

О, 2, 4 и 6 ч, Соединения по изобретению и некоторые известные лекарственные препараты назначались орально (P.Î.) или внутривенно (i.v.) мьпнам (caMцам) вида с1аУ весом 30 г и крысам (самцам) весом, примерно, 130-150 r для определения острой токсичности в виде LDM в расчете мг соединения на кг веса тела. Результаты приве40 дены в табл, 9.

Таблица 9

Соединение

Крыса

P..0. i,v, Р, О. i„v„

Лидокаин

Дизопирамид

Мексилетин

430 46,4 760

310 43 350

50-75

Предлагаемое соединение

2

4

26

> 1000 20-30

500-1000 30-50 1000 30-50

> 1000

)1000

)1 000

)1000

30-50

50-75

50-75

1000 15-30

25-35

Контрольная группа

Дизопирамид

Дизолнрамид

1

2

4

11

"".0O

200

62,7

46,9

41,7

63,0

55,4

61>3

52>9

60,3

57,4

61,8

52,0

5,6 54,1

1, 7* 41,9

3,1з* 29,7

4,1 58,1

5,7 73,4

2,2 63,7

3,2 58,3

3,4 57,5

3,0 58,5

3,1 64,0

3,5 53,8

3,9 62,9

2,9*™ 45,8

3>2**Я 36,9

2,2 59,9

7,2 71,2

4,5 64,4

2,6 56 >8

1,6 61,5

2,1 59,0

2,2 63,8

3,8 63,6 з,!

2,0***

2,6***

2,6

3,2

4,4

1,7

0,6

1,8

1,5

1,5

17 1500155

m — 2 или 3;

n — 2-5, целое число, отличающийся тем, что производное хлоралкиланнлида общей формулы

1 жнсО(сН,)„„-CtR2 где R,К и m имеют указанное зна У чение, подвергают взаимодействию с производным диамина общей формулы

И2 -(СН2)„— - N

20

Формула изобретения

1. Способ получения производных диамина общей формулы

25 где R» К+ и и имеют указанное значение, в среде инертного органического растворителя в присутствии основания.

2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве основания используют триэтиламин, в

< 3

NHCO(C;Hg) жН(СН,)„-N

8 В1

2 где R u R — одинаковые или различ1 ные метил или этил;

R u R — одинаковые или различные и представляют собой низший алкил;

Составитель В.Мякушева

Редактор В,Бугренкова Техред Л.Олийнык Корректор М.Шароши

Заказ 4714/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государ твенного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул . Гагарина, 101

Приведенные результаты экспериментов показывают, что предлагаемые соединения обладают многосторонней эффективностью в отношении терапии как

5 желудочковой аритмии, так и аритмии предсердия. В частности, предлагаемые соединения характеризуются устойчивой антиаритмической активностью в течение продолжительного периода вре- 10 мени и не имеют таких побочных эффектов, как антихолингерическое действие, подавление функций центральной нервной системы и снижение содержа" ния .сахара в крови, которые при лече- 1 нии аритмии весьма- нежелательны, Таким образом, предлагаемые соедИнения могут иметь широкое применение в качестве безопасных и эффективных антиаритмических препаратов. качестве инертного органического растворителя — толуол и процесс ведут при температуре кипения растворителя с обратным холодильником.