Хиральные производные (s)-2-n-(nъ-бензилпропил)- или (r)-2- n-(nъ-бензилпипеколил)-2ъ-замещенного аминобензофенона в качестве реагентов для получения оптических изомеров аминокислот

 

Изобретение касается гетероциклических веществ ,в частности, хиральных производных (S)-2-N-(NЪ-бензилпролил)- или (R)-2-N-(NЪ-бензилпипеколил)-2Ъ-галоидаминобензохинона ф-лы C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-N-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">п</SB>-CH-C(O)-NH @ , где K - -C(O)-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-O-R<SB POS="POST">2</SB> и а) R<SB POS="POST">1</SB>-5-бром

R<SB POS="POST">2</SB>-хлор

п = 3

б) R<SB POS="POST">1</SB>-4,5-дихлор

R<SB POS="POST">2</SB>-фтор

п=3

в) R<SB POS="POST">1</SB>-H

R<SB POS="POST">2</SB>-хлор

п=3

г) R<SB POS="POST">1</SB>-H

R<SB POS="POST">2</SB>-хлор

п=4, используемых в качестве реагентов для получения оптически активных изомеров аминокислот. Цель - создание более специфичного реагента для указанных назначений. Синтез ведут реакцией N-бензил-(S)-пролина или N-бензил-(R)-пипеколина с хлористым тионилом в среде CH<SB POS="POST">2</SB>CL<SB POS="POST">2</SB> с последующим добавлением соответствующего замещенного аминобензофенона при (-20)-(-18)°С. Выход, %

т.пл.,°С

[α]<SP POS="POST">25</SP> (растворитель

концентрация, моль/л)

брутто-ф-ла: а) 82

85,5

(-83,3)° (CHCL<SB POS="POST">3</SB>

2<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-2</SP>)

C<SB POS="POST">25</SB>H<SB POS="POST">22</SB>N<SB POS="POST">2</SB>O<SB POS="POST">2</SB>CLBR

б) 80

нет

(-72,5)° (CHCL<SB POS="POST">3</SB>

1,06<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-2</SP>)

C<SB POS="POST">25</SB>H<SB POS="POST">21</SB>N<SB POS="POST">2</SB>O<SB POS="POST">2</SB>FCL<SB POS="POST">2</SB>

в) 85

74-76

(-89,1)° (CHCL<SB POS="POST">3</SB>

1,31<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-2</SP>)

C<SB POS="POST">25</SB>H<SB POS="POST">23</SB>N<SB POS="POST">2</SB>O<SB POS="POST">2</SB>CL

г) 35

нет

(+65)° (CHCL<SB POS="POST">3</SB>

1,27<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-2</SP>)

C<SB POS="POST">26</SB>H<SB POS="POST">25</SB>N<SB POS="POST">2</SB>O<SB POS="POST">2</SB>CL. При использовании новых реагентов для образования комплексов металлов с аминокислотами селективность 90-95%, энантиомерная чистота до 99% (для S-стереоизомера). 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ.

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 4 С 07 D 207/16, 211/60, С 07 С 101/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТ ИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4346756/23-04 (22) 18.12.87 (46) 07.08.89. Бюл. ¹ 29 (72) М.Г.Рыжов, Л.А.Лысова, А.И.Казика, Ю.П.Ваучский, Ю.Н.Белоконь, В.И.Мишин, Н.M.Àíèêååâ и Л.И.Леонтьева (53) 547.747(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР № 1189859, кл. С 07 D 207/16, 10.05.84. (54) ХИРАЛЬНЬЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (Б)-2-N(N -БЕНЗИЛПРОЛИЛ) — ИЛИ (R)-2-N-(N БЕНЗИЛПИПЕКОЛИЛ) -2 -ЗАМЕЦЕННОГО АМННОБЕНЗОФЕНОЛА В КАЧЕСТВЕ РЕАГЕНТОВ

ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

АМИНОКИСЛОТ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности хиральных производных (S) -2-М-(N -бенэилпролил)- или (R) 2-N (N -бензилпипе1 колил) -2 -галоидаминобензохинона

R) с,н,-сн;к:Тсн,)„- н-с(с>-нн. н ° где К вЂ” -С(О)-С Н -о-R и а) R

4 2 1

5-бром; Р 2 — хлор, n=3; б) R „— 4, 5Изобретение относится к новым химическим соединениям ряда хиральных амидов, а именно к хиральным производяым (S)-2-N (N — бенэилпропил)— или (R)-2 †-(N бензилпипеколил) -2 замещенного аминобенэофенона общей формулы ф R (Сн, „— СН-СО-жН

Г

С=0 сН С Н:;

О 2

„„Su„„> 498763 А 1

2 дихлор, R > — фтор; n=3; в) Р „— Н хлор; n=3; г) R „- H; R 2 — хпор и

n=4, используемых в качестве реагентов для получения оптически активных изомеров аминокислот. Цель — создание более специфичного реагента для указанных назначений. Синтез ведут реакцией N-бенэил-(S) -пролина или

N-бензил-(R) -пипеколина с хлористым тионилом в среде СН Сl 2 с последующим добавлением соответствующего замещенного аминобенэофенона при (-20)(-18) C. Выход, Е; т.пл.,оC; (4 7 в растворитель, концентрация, моль/л); брутто-ф-ла: а) 82; 85,5; (-83,3) (СНС1 ); 2 10 «); С2 Н 22И202С1Вг; б) 80; нет; (-72,5) (СНС1, 1,06 10 ); С 2 Н2, N202FC12, в) 85; 74-76; (-89, 1) (СНС1 з, 1. 31 10 > );

С2 Н2зН О Cl; г) 35; нет; (+65) (СНС1 3 н 1,27 .10 ); С 24R +202C1 °

При использовании новых реагентов для образования комплексов металлов с аминокислотами селективность 90-957, энантиомерная чистота до 99Х (для

S-стереоиэомера) . 1 табл. где п=З, R, — 5-бром, R — хлор;

n=3 В, — 4, 5-дихлор, R 2 — фтор1 п=З, Р, — водород, R 2 - хлор, n=4 R< — водород, К вЂ” хлор, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения оптически активных изомеров аминокислот.

Цель изобретения — поиск в ряду хиральных амидов новых соединений, являющихся хиральными реагентами для получения аминокислот с более высокой энантиоспецифичностью.

3 14987

П р H м е р 1. Получение (S)-2-N1 (N -бензилпролил) -5-бром-2 -хлор-аминобензофенона (Ia) .

В колбу, помещенную в стеклянную баню для охлаждения и установленную на механическую мешалку, вводят

10 MMQJls N-бензил-(S) -пролина, добавляют 5 мл хлористого метилена; смесь о при перемешивании охлаждают до -20 С и приливают из делительной воронки

20 ммоль хлористого тионила. Далее смесь не охлаждают и выдерживают при перемешивании в течение 30 мин при комнатной температуре. 15

Образовавшийся хлоргидрат хлорангидрида N-бензил-(S)-пролина охлаждают до (-20)-(-18) С и приливают

5-бром-2 — хлор-2-аминобензофенон в количестве 6,7 ммоль, растворенный 20 в 4 мл хлористого метилена. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3-4 ч. 06 окончании реакции судят по ТСХ. (элюент бензол . хлороформ: диэтиловый эфир: 25 уксусная кислота: этанол=10:10:10:

:2,5:2,5) по прекращению конверсии о-аминобензофенона.

Затем реакционную смесь при охлаждении нейтрализуют концентрированным 30 раствором едкого патра до рН 9,5.

Реагент экстрагируют хлороформом (4х10 мл). Хлороформ отгоняют под вакуумом. Полученный реагент (S)-2 N (1 -бензилпролил) -5-бром-2 -хлораминобензофенон очищают хроматографически на силикагеле (элюент тот же) °

Получают кристаллический продукт.

Выход 5,5 ммоль. (82 от теории).

Т.пл.=85,5 С.

Найдено, %: С 60,05; Н 4,29;

N 5,78; Hal 23,32.

С .Н, Н О С1Вг.

Вычислено, %: С 60,24; Н 4,42;

N 5,62; Hal 23,20. 45

PJ ) >=-83,3 (СНС1 ; 2,0 10 моль/л).

Пример 2. Получение (8)-2-Й(N -бензилпролил) -4,5-дихлор-2 -фтор аминобензофенона (16).

Соединение I6 получают. аналогично примеру 1, используя 4,5-дихлор-2 фтор-2-аминобензофенон.

Получают маслообразный продукт.

Выход 5,3 ммоль. (80 от теории).

Найдено, X: С 63,50; Н 4,60;

N 5,82; F 4,13; Cl 14,81.

Вычислено, .: С 63,09; Н 4,46;

N 5,94; F 4,03; Cl 14,97.

63 4

Q 1 «=-72,5 (СНС1; 1,06 . 10 моль/л) .

Пример 3. Получение (S)-2-N(N -бензилпролил)-2 -хлор-аминобензофенона (1в).

Соединение Тв получают аналогично примеру 1, используя 2 -хлор-2-аминоI бенэофенон. Получают кристаллический продукт. Выход 5,7 ммоль (85% от теории) . Т.пл. = 74-76 С. .Найдено, %: С 71,45; Н 5,60;

N 6,49; Сl 8,56.

Н И О Сl.

Вычислено, .: С 7 1,60; Н 5,49;

N 6,68; Cl 8,47.

Р7 = 89 э 1 (СНС1 1,31 к

«10 моль/л) .

Пример 4. Получение (R)-2-N(N -бензилпипеколил)-2 -хлораминобензофенона (Ir) °

Соединение Ir получают аналогично примеру 3, используя N-бензил-(R)— пипеколин. Получают маслообразный продукт, Выход 2,3 ммоль (35X от теории) .

Найдено,X: С 72,26; H 5,81;

Ь 6,27; Cl 8,15.

Вйчислено, : С 72,06; Н 5,77; N 6,47; Cl 8,20. (с ) +65, 0 (СНС1 ); 1,27 < к10 м оль/л) .

Пример 5. Получение (S)-валина из (RS)-валина.

5.1. Получение Ni(II) — комплекса основания Шиффа валина с соединением ?б. Синтез проводят в 2-горлой колбе, снабженной делительной воронкой для ввода реагирующих компонентов и соединенной с линией подачи азота. Колбу устанавливают на механическую мешалку, оборудованную обогревом.

К 0,3 ммоль соединения 16, 0,33 ммоль нитрата никеля в 1 мл этанола (или метанола)., добавляют

0,33 ммоль (RS)-валина в 1,2 мл 1N раствора этилата натрия в этаноле (или метилата натрия s метаноле), перемешивают под азотом при 50 С в течение 6-8 ч. Контроль по ТСХ (окись кремния, хлороформ: ацетон=

=5:1) по уменьшению содержания соединения Iá. По окончании реакции добавляют 1,5 мл 1N СН СООН до рН 6-7.

Комплекс экстрагируют хлороформом (4-10 мл). Хлороформенный экстракт отгоняют под вакуумом.

5 14987

5.2. Разложение комплекса и выделение S-валина и реагента. Комплекс растворяют в 2,5 мл этанола (или метанола) и медленно прибавляют к

5 мл энергично перемешиваемому раст5 вору 0,5М НС1 нри 50-60 С. После исчезновения окраски (10-20 мин) рН раствора доводят pо 9 добавлением аммиака и выпавший реагент экстрагируют хлороформом (4xiO мл) . Получают соединение Ia с выходом 96 без потери химической активности. Водный слой пропускают через колонку с катионитом DOUX-50 и вытесняют аммиаком.

Выход валина 0,27 ммоль (90 от теории), энантиомерная чистота (эн.ч.) 95X (S).

Химический выход и энантиомерную чистоту определяют по распределению радиактивной метки углерода — 14, вводимой или в исходную аминокислоту, .или в исходный реагент, в продуктах реакции при ТСХ.

Пример 6. Синтез Ni (1?)комплекса основания Шиффа глицина с соединением Ia.

6. 1. Процесс ведут аналогично примеру 5.1, используя вместо соединения Тб соединение Тв и добавляют

0,6 ммоль нитрата никеля в 2,0 мл этанола (или метанола), а вместо (RS)-валина вводят 1,5 ммоль глицина в 1,8 мл 1N этилата натрия в этаноле (или метилата натрия в метаноле).

После отгона хлороформа проводят дополнительные операции. Продукт обрабатывают гексаном (5 мл), выпавшие кристаллы отфильтровывают и дополнительно обрабатывают 7 мл смеси гекса40 на и эфира (1:2) и 7 мл эфира. Полу-, чают 0,276 ммоль комплекса (соединение Тб глицин) Ni (II) (92 ).

Пример 7. Синтез Ni (II) êîìплекса основания Шиффа глицина с соединением Iã.

Комплекс получают аналогично. примеру 6, используя соединение Iã. Выход комплекса 0,27 ммоль (90 ).

Пример 8. Синтез Ni (II) êîìплекса основания Шиффа глицина с соединением Ia.

Комплекс получают аналогично при-. меру 6, используя соединение Iã. Выход комплекса 0,28 ммоль (95X).

Пример 9. Получение (S)-се55 рина.

9.1. К 0,276 ммоль комплекса из примера 6 в 1, 1 мл этанола (или ме63

6 танола) добавляют 2,8 ммоль СН О и

0 15 мл триэтиламина, перемешивают азотом @ 5ООС 3-5 ч. Контроль по ТСХ. После прекращения изменения состава реакционной смеси ее нейтрализуют 2 мл 1И водной СН СООН. Комплекс экстрагируют хлороформом (4х х10 мл). Хлороформный экстракт отгоняют под вакуумом.

9 ° 2. Процесс ведут аналогично при- меру 5,2, получают 0,26 ммоль серина (94X от теории) с эн.ч.=91% (S).

Пример 10. Получение (S)-аланина.

10.1. 0,28 ммоль комплекса из примера 8, растворяют в 0,2 мл диметилформамида (ДИФ), добавляют 0,28 ммоль йодистого метила и 0,7 ммоль мелко растертой NaOH, перемешивают под азотом 15-30 мин при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют 2 мп 1М СН СООН в воде до рН 6-7. Комплексы экстрагируют хлороформом (4x10 мл). Хлороформный экстракт отгоняют под вакуумом.

10.2. Процесс ведут аналогично примеру 5.2, получают 0,266 ммоль аланина (95 от теории) с эн.ч.=

=98% (S) .

Пример 11. Получение ($)-фенилаланина.

Процесс ведут аналогично примеру 10, но вместо йодистого метила добавляют бромистый бензил получают

0,268 ммоль фенилаланина (96% от теории) с эн.ч.=98X (S).

Пример 12. Получение (В.)-фенилаланина.

Процесс ведут аналогично примеру 11, используя комплекс из примера 7. Получают 0,26 ммоль фенилаланина (93% от теории) с эн.ч.=98X (R).

Пример 13. Получение (S)Mметил-Д-фенилаланина.

Процесс проводят аналогично примеру 10 за исключением того, что пе» ред добавлением 1N СН СООН комплекс . подвергают повторному алкилированию.

Для этого в реакционную смесь добавляют 1,4 ммоль бромистого бензила и продолжают перемешивание 20-40 мин.

Получают 0,252 ммоль af-метил-о -фенилаланина (90X от теории) с эн.ч.

=99X (S) .

Пример 14. Получение (S)-.dметил-с(-фенилаланина.

Процесс ведут аналогично приме-. ру 11, но перед добавлением 1N

1498763 регенерируемых реагентов в процессах ретрорацениэации и в асимметрическом синтезе с большей эффективностью чем

5 известные производные бензилпролил-, и бенэилпипеколиламинобензофенона.

Ф о р м у л а изобретения

Хиральные производные (S)-2-N(N -бензилпролил)- или (R) -2-N-(N бензилпипеколил) -2 -замещенного

I аминобензофенона общей формулы

В (сН, „сН со NH » с=о сН,с,Н, о

2р где п=.3, R1 — 5-бром, R 2 хлор; п=3, R — 4,5-дихлор, R — фтор;

n=3, R - водород, R < — хлор;

n4, R „- водород, R < — xnop ð в качестве реагентов для получения

25 оптических изомеров аминокислот.

Энантиомерная чистота аминокислоты9 Ж

Получаемая амина Реагент кислота

Химический выход аминокислоты, O ($) -Валин (S)-Серии (S)-Алании (S)-Фенилаланин (S)-g-Метилфенилаланин (S)-с(-Метилфенилаланин (S)-g-Метилфенилаланин (R)-Фенилаланин

Составитель И.Бочарова

Редактор H.ßöîëa Техред А.Кравчук Корректор М.Максимишинец

Заказ 45 12/18 Тираж 352 . Подписное

ВНИИПИ Гасударственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

СН СООН проводят повторное алкилирование. Для этого в реакционную смесь добавляют 1,4 ммоль иодистого метила и продолжают перемешивание 20-40 мин.

Получают 0,252 ммоль о(-метил-о&фенилаланина (90Х от теории) с эн.ч.=

=98X (S).

В таблице приведены данные, характеризующие стереоспецифичность, выраженную через энантиомерную чистоту получаемых аминокислот, для известных (S)-2N-(N -бензилпролил) аминобензофенона (БПБФ) и (R)-2N-(N— бензилпипеколил) аминобензофенона (БППБФ) и соединений Ia-г.

Использование. в.качестве реагентов соединений I позволяет повысить этантиомерную чистоту аминокислот по сравнению с известными производными бензилпралиламинобензофенона (БПБФ) и бензилпипеколиламинобензофенона (БППБФ) на 5-17Х.

Таким образом, соединения Ia-г могут быть использованы в качестве (S) -БПБФ

Тб ($) -БПБФ

Тб (S)-БПБФ

Ia (S) -БПБФ

Ia (S) -БПБФ

Ia (S) -БПБФ

Ia (S) -БПБФ

Ia (R) -БППБФ

Iã.

75.

96-98

89

84

90.

91

91 (s)

95-96 (s)

83 ($)

90-92 (s)

85 (s)

98-99 ($)

86 (s)

98-99 (s)

84 (s)

98-99 (S)

82 (s)

98-99 (s)

98-99 ($)

85 (К)

85 (R)

98 (R)