Метил-2-о-бензоил-3-фтор-3-дезокси-д-рибофуранозиды в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных 3 @ -фтор-3 @ -дезоксирибонуклеозидов

 

Изобретение касается производных сахаров, в частности метил-(2- или 2,5-ди)-0-бензоил-3- фтор-3-дезокси-(α или β)-Д-рибофуранозы, являющихся полупродуктами в синтезе 3<SP POS="POST">Ъ</SP> - фтор-3<SP POS="POST">Ъ</SP>-дезоксирибонуклеозидов, проявляющих цитостатическую активность. Цель - создание новых полупродуктов для синтеза новых активных веществ. Синтез ведут взаимодействием метил 5-О-бензил-2-О-бензоил-3-фтор-3-дезокси-(α или β) -Д-рибофуранозы с H<SB POS="POST">2</SB> в присутствии катализатора (5% палладия на угле) в среде спирта в течение 72 ч. Полученное соединение при необходимости обрабатывают хлористым бензоилом при 1-5°С и перемешивают смесь при 20°С 10 ч. Выход, %

@ т.пл., °С

брутто-формула: а)97,2

104-105

C<SB POS="POST">13</SB>H<SB POS="POST">15</SB>O<SB POS="POST">5</SB>F

б) 98

нет

C<SB POS="POST">13</SB>H<SB POS="POST">15</SB>O<SB POS="POST">5</SB>F

в) 94,4

нет

C<SB POS="POST">20</SB>H<SB POS="POST">19</SB>O<SB POS="POST">6</SB>F

г) 81,1

нет

C<SB POS="POST">20</SB>H<SB POS="POST">19</SB>O<SB POS="POST">6</SB>F. Новые полупродукты позволяют получать новые вещества с цитостатической активностью, превышающей активность циклоцитидина в 11-22 раз. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

Kfb()mes

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H АВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

И БПИ-Т )g дц1

Б. БЛ .9 ;;,А

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР! (21) 434 5566/31-04 (22) 18.12.87 (46) 15.11.89. Бюл. М 42 (71) Институт биоорганической химии

АН БССР (72) Н. Г. Пупейко, Т, И. При кота, Г,Г, Си вец, Е.И. Квасюк и И,А. Михайлопуло (53) 547.522(088 ° 8) (56) Kowollik С,, Gaertner F., Langer P. Nucleosides of fluorocarbohydrates. XIII. Synthesis of 3

-deoxy-3 -fluorousidine. — J. Carbohydr. Nucleotides, Nucleosides, 1975, 2, V 3, р ° 191-195. (54) МЕТИЛ-2-0-БЕНЗОИЛ-3-ФТОР-3-ДЕЗОКСИ-D-РИБОФУРАНОЗИДЫ В КАЧЕСТВЕ

ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ 3 -фТОР-3 -ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕОЗИДОВ (57) Изобретение касается производных сахаров, в частности метил-(2Изобретение относится к новым про" иэводным З-фтор-3-дезокси-D-рибофу-. ранозы общей формулы

ЕО O,ОСтт ) =ОС11,, К = Н б) р=ОС11, Г. = Н (I)

ОСН 3

ОССВЦ5 г ) /Ь=ОСН „R — С, НЕСО я вля ющи мся промежуточ ными соеди нения" ми в синтезе новых 3 -фтор-3 -дезокси-p-D-рибофуранозидов аденина, гуанина и цитозина, проявляющих высокую цитостатичес кую а кти вност ь.

ÄÄSUÄÄ 1521738 А1 (51)4 С 07 Н 15/18, 19/067, 19/167

2 или 2,5-ди1-0-бензоил-3-фтор-3-дезокси — (col или р J-D-рибофуранозы, являющихся полупродуктами в синтезе 3 -фтор-3 -дезоксирибонуклеозидов, проявляющих цитостатическую активность.

Цель — создание новых полупродуктов для синтеза losblx активных веществ.

Синтез ведут взаимодействием метил-5-0-бензил-?-0-бензоил-3-фтор-3-дезокси-(или А ) -D-рибофуранозы с Н1 в присутствии катализатора (53 палладия на угле) в среде спирта в течение 72 ч. Полученное соединение при необходимости обрабатывают хлористым бензоилом при Т-5 C и перемешивают смесь при 20 С 10 ч. Выход, а

4: т.пл,, С; брутто-формула: а) 97,2;

t-) 81 1 НеТ; С, Н „Оба. Новые полу- C продукты позволяют получать новые вещества с цитостатической активностью, превышающей активность циклоцитидина в 11-22 раз. 1 табл. Яд

Ю

Цель изобретения — получение новых промежуточных продуктов ряда рибофураноэы для синтеза биологически активных 3 -фтор-3 -дезоксирибонуклеозидов.

Пример 1. Метил-2-0-бенэоил-3-фтор-3-дезокси-о(-D-рибофура ноза (Ia) .

К раствору 1, 7 г (4, 71 моль) ме-. тил-5-0-бензил-2-0-бензоил-3-фтор-3-дезокси "d -D-рибофура нозы в 130 мл спирта добавляют 2,5 г 5ь-ного палла1521738 дия на угле и перемешивают смесь в атмосфере водорода 72 ч. Катализатор отфильтровывают, промывают 50 мл спирта, спиртовый раствор упаривают

5 остаток кристаллизуют из эфира. Получают 1, 24 г (97, 23) соединения (Ia), т. пл. 104-105 С.

Спектр ПМР (CDC1 ), Г, ч. на млн.

8,14-7,44 (м., 5H, ароматика); 5,33 (g,, 1Н, H-1, j,ä = 4,5 Гц); 5,19 (м., 1Н, Н-3); 5,04 (м., 1Н, Н-2);

4,49 (м., 1H, Н-4); 3) 91 (м., 1H, Н-5) 3,88 (g g,, 1H, H 5), 3 50 (с., ЗН, ОМе).

Найдено,Ж: С 57+0; Н 5,49; F 7,06, С Н„О

Вычислено,Ф: С 58,77; H 5,59, F 7,02 °

Пример 2. Метил-2-0-бензоил" 20

-3-фтор-3-дезокси - -D-рибофура ноза (1б), Из 1 36 г (3,77 ммоль) метил-5-0-бензил-2-0-бензоил-3-фтор-3-дезокси-р-D-рибофуранозы и l,2 r 20 -ного 25 палладия на угле аналогично описанному в примере l получают 1,0 г (983) соединения (Ia) в виде сиропа.

Спектр RMP (CDC1 ), д, ч.на млн.

8,12-7,42 (м., 5H, ароматика); 5,36 (м., 1H, H-3); 5 35 (м., 1H, H-2);

449 (м., 1Н, Н4); 386 (м., 1H, H-5); 3, 74 (g.g., 1Н, H-5 ); 3,50, (с., ЗН, ОМе) .

Найдено, Ж: С 57,80; Н 5„.65;

F 6,98.

Вычислено,4: С 57,77; Н 5,59.

F 7,02.

Пример 3. Метил-2,5-ди-О-бензоил-3-фтор-3-дезокси-Ы-D †рибофура40 ноза (Ie) .

К раствору 1,3 r (4,81 ммоль) соединения (Ia) в 12 мл пиридина при охлаждении до 1-5 С и перемешиаании добавляют по каплям 1,3 мл (1,58 г, Е 1, 23 ммол ь) хлористого бензоила и перемешивают смесь при 20 С 10 ч.

Реакционную смесь при .перемешивании выливают в 50 г смеси лед - вода и экстрагируют хлороформом (Зх100 мл) .50

Органический слой отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле L 100/400(200 см ) . Колонку элюируют смесью гексан — этилацетат

5: 1. Фра кции, содержащие продукт, собирают, упаривают. Получают 1, 7 г (94.41) дибензоата (Хв) в вице сиропа.

Спектр ПМР (CDC1 ), д, ч,на млн;

8,15-7,44 (м,, 10 Н, ароматика);

5 35 (д 1Н Н-1 Злг = 4,8 Гц), 5, 30 (м,, 1Н, Н-3), 5, 12 (м,, 1 Н, Н-2); 4,69 (м,, 1Н, Н-4); 4,60 (д,д., H-5) ) 4, 53 (д.д., 1Н, Н-5); 3, 50 (с., 3Н, ОМе) .

Найдено,Ж: С64,36; Н 5,01; F 5,02, С„,Н „О,Г

Вычислено,З: С 64,16; Н 5,11

F 5,07.

Пример 4, Метил-2,5-ди-0-бензоил-3-фтор-3-дезокси-р-D-рибофураноза (1г) .

Из 1,0 r (3,7 ммоль) соединения (?6) и 0,54 мл (0,65 г, 4 6 ммоль) хлористого бензоила аналогично описанному в примере 3 получают 1,12 г (81,1Ж) дибензоата (Ir) s виде сиропа.

Спектр ПМР (CDC1 з), Р, ч, на млн:

8, 12-7,39 (м., 10H ароматика); 5,45 (м., 1Н, H-2); 5 44 (м °, 1Н, Н 3);

513 (дд., 1Н, Н1); 466 (м., 1Н, Н-4), 4,64 (д.д., 1Н, Н-5); 4,45 (д.д., 1H, H-5 ); 3,40 (с., 3Н, ОМе), Найдено,З: С 64,40; Н 5,21; F4,98. юН ш 0 Р

Вычислено,,: С 64,16; Н 5,11;

F 5,07.

Соединения (I а-г) используются в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных 3 -фтор-3 —

-дезоксирибонуклеозидов II-IV.

Пример 5, 1-0-Ацетил-2 5-ди-0-бензоил-3-фтор-3-дезокси-D—

-рибофура ноза (V), А. К раствору 1,3 r (3,47 ммоль) метил-2,5-ди -0-бензоил-3-фтор-3-дезокси-Ы-D-рибофуранозы (Iв) в смеси 10 мл уксусной кислоты и 1,2 мл уксусного ангидрида добавляют 0,7 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают 20 ч при 20 C. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл), содержащего 50 г льда. Смесь экстрагируют хлороформом (2х100 мл), органический слой отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле

100/400 (100 смЗ) . Колонку элюируют смесью растворителей ге кса н — эфир с постепенным увеличением содержания эфира от 1 до 50 об.%. фракции, r.одержащие соединение (V), объединяют и упаривают, Получают 1,31 г (93,8Ф)

1-0-ацетил-2, 5-ди-0-бензоил-3-фтор1521738 6

-3-дезокси-D-рибофуранозы в виде сиропа.

Найдено,Ф: С 62,80; Н 4,81; F4,69.

Вычислено,i: С 62,68; Н 4,75, F 4,72 °

В. Из 0,5 r (1,33 ммоль) метил-2, 5-ди -0-бензоил -3-ф тор-3-дезокси-р-D-рибофура нозы (Ir ) действием смеси 2,1 мл уксусного ангидрида, 3,0 мл 10 уксусной кислоты и О, 03 мл концентрированной серной кислоты получают аналогично описанному для методики А

0,48 г (89,33) соединения (V).

Пример б. 6-N-Бензоил-9- 15

- (2, 5-ди-0-бенэоил-3-фтор-3-дезокси-р-D-рибофура нозил) адени í (VI) .

Смесь 1,7 г (4,22 ммоль) соединения (V), 1,б г (4,17 ммоль) бис-триметилсилильного производного 6-N-бенэоиладенина и 0,97 мл (2,16 г;

8,31 ммоль) четыреххлористого олова и 26 мл дихлорэта на перемешивают 18 ч при 20 С. Реакционную смесь разбавляют хлороформом до 70 мл и выливают в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водный слой отделяют и промывают хлороформом (2x30 мл).

Хлороформные растворы обьединяют, сушат безводным сульфатом натрия и упа- 30 ривают. Остаток хроматографируют на силикагеле L 100/400 (300 мз). Колонку элюируют смесью растворителей хлороформ - метанол с постепенным увеличением содержания метанола от 2 до

12 об.Ф. Фракции, содержащие нуклеозидный продукт, собирают и упаривают. Получают 1,99 г (82/) б-N-бензоил-9- (2, 5-ди-О-бензоил-3-фтор-3-дезокси-p-D-рибофура нозил) аденина (VI) 40 в виде сиропа.

Et ОН

Уф-спектр, „„,, HM (1gK): 232 . (4,56)., 280 (4,30) .

Спектр ПИР (CDC1 з), I, ч. на млн:

9,03 (с., 1H, МНВг); 8,56, 8,13, (с,, 45 по 1H, H-2, Й-8); 8, 11-8, 03 (м., l 5H

Аг); 6,47, (д,, 1Н, H-1, J=7 0 Гц);

6,37 (м., 1H, Н-2 ); 5,80 (м., 1Н, Н-3 ) у 4,87 (д.д., 1H; H-5 ) ) 4,82 (., 1Н, Н-4 ); 4,63 (д.д., 1Í, H-5").M

Найдено,Ж: С 63,90; Н 4,00; N 11,90, F 3,21.

С„Н „Н,О,Р

Вычислено,б: С 64,02; Н 4,15;

N 12,04; F 3,26. 55

Пример 7. 2-N-Ацетил-9-(2,5-ди-О-бензоил-3-фтор-3-деэокси-р-Р-рибофура нозил) гуа ни í (VII) .

Смесь 1,74 r (4,32 ммоль) соединения (V) и триметилсилильного производного 2,9-N,N-p aqevwa yaнина, полученного кипячением в течение 3 ч

1, 2 r (5, 1О ммол ь) 2,9-N, N-диа цетилгуа нина в 30 мл гекса метилрисила за на, 0,91 мл (11,1 г, 5,0 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната в 50 мл дихлорэтана кипятят 1,5 ч. Реакционную смес ь упарива ют, остаток раст воряют в 150 мл хлороформа и промывают насыщенным раствором бикарбоната на" трия (2 х 50 мл), водой (2 х 50 мл).

Хлороформный раствор сушат безводным сульфатом натрия, упаривают и хроматографируют на силикагеле L 40/100 (200 см ). Колонку элюируют смесью хлороформ - метанол с постепенным у вели че ни ем содержа ния мета нола от

2 до 6 об.Ф. Фракции, содержащие нуклеозидный продукт, собирают и упаривают. Получено 1,44 г (62,2 ) 2-N-ацетил-9-(2,5-ди-О-бензоил-3-фтор-3-дезокси - р-D-рибофура нозил) гуа нина (VII) в виде аморфного порошка (после высаждения в гекса н), т. пл. 135138 С.

Уф-спектр, „„, нм (1g:-): 234 (4, 53), 259 (4, 32), 280 (4, 22) °

Спектр RMP (B CDC1;), ", ч. на млн:

12,19, (с., 1Н, NHAc); 10,69 (с., 1Н, NH) 8 00 7 37 (м., 10H, Ar); 7 85, (с., 1Н, Н-8); 6, 21-6, 15 (м,, 2Н, Н-1, Н-2 ); 5,64 (м., 1H, Н-3 );

4,75 (д.д,, 1H, H-5 ); 4,62 (м., 1H, Н-4 ); 4,54 (д.д., 1Н, Н-5"), 2,30 (с °, 3Н, NAc).

Найдено,Ж: С 58,40; k 3,97, N 12,87;

Г 3,28.

С.q < Н г N 0 F

Вычислено,4: С 58,31; H 4,14;

N 13,07, F 3,54.

Пример 8. 1-(2,5-Ди-О-бензоил-3-фтор-3-дезокси- р-D-рибофура нозил)цитозин (ЧТХ?).

Смесь 1,1 г (2,73 ммоль) соединения (V) и триметилсилильного производного цитозина, полученного кипячением 0,3 г (2,70 ммоль) цитоэина в смеси 1,0 мп триметилхлорсилана и 5, О мл ге кса метилди сила за на в т ечение 2 ч, 0,5 мл (0,61 г, 2,70 ммоль) триметилсилилтрифтормета нс ул ьфоната в 25 мл дихлорэтана кипятят 1 ч. Раствор упаривают, остаток растворяют в 100 мл хлороформа и промывают наыщенным раствором бикарбоната нат1521738 рия (2х30 мл) и водой (2х20 мл), Хлороформный раствор сушат безводным сульфатом натрия, упаривают и хроматографируют на силикагеле L 40/100 (150 см ) . Колонку элюируют смесью хлороформ-метанол с постепенным уве- личением содержания метанола от 2 до

10 об. г (об ьемных) . Фра кции, содержащие нуклеозидный продукт, собирают и упаривают. Остаток кристаллизуют из этанола. Получают 0,92 г (75,14) 1- (2, 5-ди-0-бензоил-3-фтор-3-дезокси-p-D-рибофуранозил) цитозина (VIII) . T.ïë. 203-205 С. Уфспектр, Л, нм (1gL); 231 (4,69);

269 (4,13) °

Найденорй: С 60,80; Н 4,40;

N 9,30; F 4,10.

Вычислено,4: С 60,92; Н 4,44;

N,9,26; Р 4,18 в

Пример 9. 9-(3-Фтор-3-дезокси-р-D-рибофура нозил) адени í (II) .

Растворяют 1,1 г (1,89 ммоль) со- 25 единения (VI) в 20 мл 0,3 М раствора метилата натрия в метаноле, выдерживают при 20 С 10 ч. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением

0,34 мл уксусной кислоты и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на ионообменной смоле дауэкс 1х8 (СН-форма, 300 см) . Колонку элюируют сначала водой, затем смесью мета" нол - вода 4:1. Фракции, содержащие нуклеозидный продукт, собирают и упари ва ют . Остаток крист алли зуют и з этанола. Получают 0,38 r (74,6/) 9 (3

-фтор-3-дезокси-p-D-рибофуранозил) адени на (II) .

Т.пл. 211-212 С ° уф-cpegTp, ", нм (IgF). 260 (4, 16) .

Спектр ПМР (DMCO-й ), д, ч.на млн:

8,37 и 8,15 (с., no 1Н, Н-2 и Н-8), 7,40 (с., 2Н, NH ), 5,96 (д., 1Н, Н-1, J „, . = 7,8 Гц), 5,92 (д., 1H, 2 -ОН, J д, о н-2 =6, О Гц), 5 р 78 (д.д., 1Н, 5 -ОН); 5,10 (д.д., 1Н, Н-3 ), 50

4,95 (м., 1Н, Н-2 ), 4,31 (м., 1Н, Н-4 ); 3,68 (м., 2Н, Н-5, H-5 "), Найдено,Ж: С 44,66, Н 4,52; N

25р80 Г 7,08 °

С оН } 1 0з

Вычислено,ь: С 44,61; Н 4,49, N

26„01; F 7,05.

Пример 10. 9-(3-Фтор-3-дезокси-р-D-рибофура нозил) гуа ни н (III) .

Растворяют 1 2 r (2,24 MMollb) соединения (VII) в 50 мл насыщенного при 0 С раст вора аммиа ка в мета ноле, выдерживают 3 сут при 20 С и упарио вают. Остаток растирают с 50 мл этанола, осадок отфильтровывают и кристаллизуют из воды. Получают 0,45 г (70,41) 9- (3-фтор-3-дезокси-p-D- рибофура нозил) гуа ни на (III), т. пл. 289291о С °

УФ"спектр, 1 „, нм (1g E): 253 (4, 14); 269 плечо (4,00) .

Спектр ПМР (ДМСО-d q), Х, ч. на млн;

7,91 (с., 1Н, Н-8); 6,54 (с., 2Н, NH ); 5,88 (с., 1Н, 5 -ОН); 5,75 (д., 1Н, H-1, J ... = 8,4 Гц), 5,42 (с., IH, 2 -ОН); 5,04 (д,д, 1Н, Н-3 );

4,75 (м., 1Н, Н-2); 4,20 (м., 1Н, k-4 ); 3, 59 (д., 2H, H-5, H-5 "), Найдено,4: С 42,30; Н 4,17; N

24,25, F 6,65.

С}о Н }z}Я Р Р

ВычисленорФ: С 42,10; Н 4)24;

N 24,55; F 6,66.

Пример 11. 1-(3-Фтор-3-дезокси-pi-D-рибофура нозил1 цитози í (IU), Растворяют 0,41 г (0,9 ммоль) со" единения (VIII) в 30 мл насыщенного о при 0 С раствора аммиака в метаноле, выдерживают 2 сут и упаривают. Остаток растирают с 30 мл эфира, осадок отфильтровывают и кристаллизуют из эта нола . Получают О, 18 г (81, 23) 1- (3-фтор-3-дезокси- р-D-рибофуранозил) цитозина (IV). Т.пл. 221-223 С.

Уф-спектр, 3 ", нм (Ige): 270 (3,92) .

Спектр ПМР (ДМСО-с1 ), д, ч.на млн:

7,73 (д., 1Н,. Н-6, Jg, = 7,2 Гц);

7,24 (с., 1Н, NH); 7, 18 (с., 1Н, NH);

5,92 (д., 1Н, Н-1, J, = 7,8 Гц);

5,78 (д., 1Н, Н-5, т = 7,2 Гц);

4,92 (д.д,, 1Н, Н-3), 4 25 (м., 1Н, H-2 ), 4,13 (м., 1H, H-4), 3,55 (м., 2Н, H-5, Н-5") .

Найдено,3: C 43,97; Н 4,88; N 17.,01;

Г 7,57.

Cg H и 1 304

Вычислено,%: С 44,08; Н 4,93; N

17, 13 F .7,47.

Цитостатическую активность 9-(3-фтор-3-дезокси- в-D-рибофуранозил) аденина (II), 9-(3-фтор-3-дезокси-р-D-рибофуранозил) гуанина (Ш) и

1- (3-фтор-3-дезокси-р D-ðèáîÔóðà нозил) цитозина (IV) изучали в системе

in vitro при инкубировании суспендированной культурь асцитической лей

Влияние in vitro 3-фтор-3-дезокси-p-D-рибофуранозидов аденина (II), гуанина (III) цитозина (IV) и противолейкозного препарата - циклоцитидина (V) на клетки L — 1210

1 жизнеспособных клеток по отношению к контролю после инкубации в течение, ч

4 погибших

Препарат Коцентрация, мол ь/л

Эффекти вность действия через

24 ч инкуба ции клеток по отношению к контролю через 24 ч инкубации

86,4

5 10

64,7+ 6,8

81,3 4,2

95,5 2,3

95,5 1,0

93,0+ О 7

89,5 4,4

13,6 - 3,8

41,0 - 8,0

55,5+ 4,6

68,2 + 12,9

20,7 5,1

11,3 — 0,5

96 1 т1 0

96,1 + 1,2

22,1

5 10

5.10 4

5 10

5 10

59,0

15,1

44,5

1 1,4

31,8

8,1

79,3

20,3

5 10

4 10

88,7

22. 7

3,9

1,8-10

3,9

П р и м е ч а н и е. Эффективность определена как отношение 3 погибших клеToY. под действием фтор-производных соединений к по;нбг.их клеток под действием циклоцитидина.

9 15? козной опухоли штамма лимфолейкоза

1.-1210. В каждом опыте использовали по 2 мл взвеси, содержащей 1-1,1 10" лейкозных клеток. Препарат применяли в концентрациях 5 10 и 5 10 моль/л в виде раствора в 0,94-ном растворе хлорида натрия . В контрольных опытах вместо растворов препарата в пробирки добавляли раствор хлорида натрия.

После инкубирования в течение 3 и

24 ч в каждом опыте подсчитывали об" щее количество клеток в 1 мл взвеси, содержание жизнеспособных клеток и отношение его к содержанию.жизнеспособных клеток в контрольном опыте.

Цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики.

Производное аденозина (II) проявляло четко выраженный эффект уже через 3 ч инкубации; содержание жизнеспособных клеток по отношению к контролю (контроль принимали за 1003) составляло 64,7 6,8 и 81,3t4,2i при концентрации препарата 5 10 и 5 °

«10 М соответственно. Спустя 24 ч инкубации эффект подавления лейкоз." ных клеток L-1210 наблюдали при действии всех фторсодержащих нуклеозидов (данные представлены в таблице) °

При сравнении известный противолейкозный препарат - циклоцитидин

1738 10 (V) начинал проявлять цитостатический эффект только после 24 ч инкубации, а содержание погибших лейкоз5 ных клеток составляло лишь 3,9Ф по отношению к контролю.

Таким образом, соединения (1I)— (IV) в сравнении с циклоцитидином (V) проявляют цитостатическое действие быстрее (через 3 и 24 ч), а эффекти вност ь их дейст вия превосходит эффективность циклоцитидина в 22,11 и 20 раз соответственно. Описываемые метил-2-0 -бензоил-3-фтор-3-дезокси-D-рибофуранозиды — полупродукты, обеспечивающие получение этих соединений.

20 формула изобретения

Метил-2-0-бензоил-3-фтор-3-дезокси -D-рибофура нозиды обще и формулы осн

Р ОССБН

ll

0 где при Н=Н -ОСН > в -или р положении;

30 при R=C Н CO -ОСН, в — или в- поло5 жении, в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных 3 -фтор-3 -дезоксирибонуклеозидов.