Способ получения @ -метилфенилаланина или @ - бензилфенилаланина

 

Изобретение относится к замещенным аминокислотам, в частности к получению α-метилфенилаланина или α-бензилфенилаланина, которые являются полупродуктом в синтезе пептидов. Цель - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Получение целевых продуктов ведут дегидратацией N- бензоилаланина или N-бензоилфенилаланина с получением соответствующего производного оксазолин-5-она, который алкилируют, используя в качестве алкилгалогенида бензилбромид при повышенной температуре и в диметилформамиде. Процесс ведут в присутствии иодистого тетрабутиламмония и карбоната калия и выделение целевого продукта осуществляют кристаллизацией. Выход 80 - 83%.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К A BTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4402957/31-04; 4403075/31-04 (22) 04.04.88. (46) 30.12.89.Бюл. Р 48 (71 ) Институт органического синтеза АН ЛатвССР (72) Г.И.Чипенс, В.А.Славинская, Д.Э.Силе, Д.Р.Крейле, А.К.Страутиня, B.Ä.Ãðèãoðúåsa, Д.Я.Эглите Э.Х.Корчагова и И.П.Секацис (53) 547.466.23.07 (088.8) (56) Steglieh У., Gruber P. Kettenverlangerung von Carbon Sauren um

drei КоЫепвйоЕЕ-Atome uber 0xazol5-on-Anionen.-Angew. Chem., 1971, В. 83, S. 727.

Pelkin Н. The influence of reaction medium on пхЙгоцв deaminations.

I. The deaminaton of 4-amino alcohols in aqueons medium.-Bull.Soc.

Chem. Prance, 1959, р. 20-32.

KGbel В. и др., Ê-Substituiårtå

Ы-Aminosauren du Ch Alkylierung von

0xazolin-5-one.Cheni. Ber., 1979, В. I12, S, 128-137.

Изобретение относится к способу .получения с -метил (бензил)фенилаланинам — ценным полупродуктам в синтезе пептидов.

Целью изобретения является повыщение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Изобретение иллюстрируется следующими примерамн, Пример I. В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, магнитной мевалкой и

ЯЦ 3532557 А1

yg 4 С 07 С 101/08

? (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-МЕТИЛФЕНИЛАЛАНИНА ИЛИ cC — БЕНЗИЛФЕНИЛАЛАНИНА (57) Изобретение относится к замещенным аминокислотам, в частности к получению g-метилфенилаланина или Й-бензилфенилаланина, которые являются . полупродуктом в .синтезе пептидов.

Цель изобретения — повынение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Получение целевых продуктов ведут дегидратацией Н-бензоилаланина или В -бензоилфенилаланина с получением соответствующего производного оксаэолин-5-она, который алкилируют, используя в качестве алкилгалогенида бензилбромид при повышенной температуре и в диметилформамиде. Процесс ведут в присутствии иодистого тетрабутиламмония и карбоната калия и выделение целевого продукта осуществляют кристаллизацией. Выход 80-83%. обогревом, помещают 20,4 г (0,1056 моль) И-бенэоилаланина и54 г уксусного ангидрида. При интенсивном перемешивании нагревают реакционную смесь до 80 С при этой температуре выдерживают 0,5 ч, затем жидкость упаривают на ротационном испарителе до маслообраэного остатка, 3 раза добавляют толуол и отгоняют азеотроп толуол-уксусная кислота для удаления примесей уксусной кислоты.

15325

И 7,81.

К полученному маслообразному остатку прибавляют 33,69 г (0,197 моль) бенэилбромида (соотношение И-бензоилаланин:бенэилбромид 1:1,86), 3,69 г 5 (0,01 моль) тетрабутиламмония иодис13,3 г (0,096 моль) карбоната калия. Растворитель — 40 мл диметилформамида; Реакционную смесь нагре-. вают при 88-90 С и перемешивают 10 магнитной мешалкой в течение 8 ч

30 мин. По окончании реакции отфильт-, ровывают карбонат калия, упаривают диметилформамид. Сухой остаток растворяют в 200 мл воды и экстрагируют

5 порциями (каждая по 30 мл) метиле-. на хлористого. Метилен хлористый упаривают. Получают 33,4 г темного масла, содержащего алкилироваиный азлактон. Масло помещают в круглодонную 20 колбу, снабженную механической мешал" ,кой и обратным. холодильником. Добав" ляют 100 мл концентрированной соляной кислоты и 200 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь при интенсив- 25 ном перемешивании выдерживают при

95-100 С в течение 6 ч, затем упаривают, .сухой остаток растворяют в

100 мл воды. Непрореагировавшее исходное вещество и побочные продукты 3р из вод экстрагируют 3 порциями зтилацетата (каждая по 20 мл). Воду упари вают до объема 3-4 мп, нейтрализу-.. ют 6 н.йаОН до рН 8. Выпадает осадок.

Полученный

v крист @авизуют H 35 воды. Получают 14,76 г вещества.

Выход 4-метилфенилаланина 78Х в расчете на взятое количество N-бензоилаланина.

Т.пл.-228- 230 С (субл.), Н °

= 0,76 (система и-бутанол:уксусная кислота:-вода =. 4:1:1,). ЯИР-спектр (90 МГц, растворитель — D О, внут ренний стандарт — РСС).

Химические сдвиги, м.д. 7,15-7,44 45 (5Нэ М ". ".у)э 3э3 1 2э98 (1Hþ>1

1Н,В; еЛ = 14,0 Гц, — СН -}, l 55 (3Н, С,-СН ).

Найдено,X: С 66,99, Н 6,87, N 7,25

С Н БО (179,2) ° 50

Вйчислено,%: С 67,03, Н 7,31, N 7,81.

П р -и м е р 2. В круглодонную колбу снабженную обратным холодильником магнитной.мещалкой и обогревом, поме щают 10,42 г (0,054 моль) И-бенэоилаланина и 27,6 r уксусного ангидрида.

При интенсивном перемешивании нагре- вают реакционную смесь до 80 С и при этой температуре выдерживают 0,5 ч, затем жидкость упаривают на ротационном испарителе до маслообразного остатка, 3 раза добавляют толуол и отгоняют аэеотроп толуол-уксусная кислота для удаления примесей кислоты.

К полученному маслообразному остатку прибавляют 27,69 г (0,162 моль). бензилбромида (молярное соотношение

N-бензоилаланин бензилбромид 1:3), 1,.99 г (5,4 ммоль) тетрабутиламио ния иодистого, 6,8 r (49,27 ммоль)

К СО . Растворитель — 30 мп диметилформамнда. Реакционную смесь нагрева ют до 88-90 С в течение 8 ч . По окончании реакции отфильтровывают карбонат калия, упаривают диметипформамид.

Сухой остаток растворяют в )50 мл воды и экстрагируют 5 порциями (каж-., дая по 30 мл) метилена хлористого.

Метилен хлористый упаривают. Получают 22,04 r темного масла, содержащего алкилированный азлактон.

Масло помещают в круглодоиную колбу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником. Добавляют, 55 ип .концентрированной соляной кислоты и 109 мл ледяной уксусной кислоты, .Реакционную смесь при интенсивном перемешив, нии выдерживают при 95100 С в течение 6 ч, затеи уп ривают, сухой остаток растворяют в 80 мп воды. Непрореагировавшее исходное ве-- щество и побочные продукты иэ воды экстрагируют 3 порциями этилацетата (каждая по 25 мл). Воду,упаривают до объема 3-4 мл, нейтрализуют бн.МеОН до рН 8. Получают 8,02 r вещества.

Выход й-метилфенилаланина 83Х.

Найдено.,X: С бб,97 Н 7,273

И 7,35.

С „Н 00 (179 2)

Вычислено,6 С 67,03; Н 7,31; пл - 228-230о С (субл. ). яИР-спектр идентичен полученному в,.примере 1.

Пример 3. В круглодонную колбу, снабженную обратным холодипьни- . ком, магнитной мешалкой и обогревом, помещают 12,58 г,(0,065 иопь) М-бензоилаланина и 33,3 г уксусного ангидрида. Нри интенсивном перемешивании нагревают реакционную смесь до 80 С при этой температуре вьдерживают

5 15325

0,5 ч, затем жидкость упаривают на ротационном испарителе до маслообразного остатка, 3 раза добавляют толуол и отгоняют аэеотроп толуол-уксус5 ная кислота для удаления примесей ук сусной кислоты.

К полученному маслообразному остатку прибавляют 13,37 г (0,078 моль) бензилбромида (соотябшение N-бензоилалаяин:бензилбромид=1:1,2), 2,37 г (6,5 ммоль) тетрабутиламмония иодистого, 8,2 r {59,0 ммоль) карбоната калия. Растворитель — 40 мл диметилформамида. При интенсивном перемешивании реакционную смесь нагревают до 80-90 С в течение 8 ч. По окончании реакции отфильтровывают карбонат калия, упаривают диметилформамид. Сухой остаток растворяют в

200 мл воды и экстрагируют 5 порциями (каждая по 30 мл) метилена хлористого. Метилен хлористый упаривают. Получают 20,66 г темного масла, содержащего алкилированяый азлак- 25 тон. Гидролиз и выделение осуществляют аналогично примерам 1 и 2. Получают 7.,58 г вещества. Выход Ы-метилфенилаланина 65% в расчете на взятое количество N-бензоилаланина,. 30

Т.пл. — 228-230 С (субл.), R =

= 0,76 (система н-бутанол:уксусйая кислота: вода = 4:1:1).

Найдено,X: С 66,99, Н 6,86, N 7,36, C,,HÄ NO, (1 79,2).

Вйчисленоу% ° С 67уОЗу H 7 31

N 7 81.

ЯМР-спектр идентичен полученному в. примере 1.

Пример. 4. В круглодонную кол-„40 бу, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и обогревом, помещают 5,73 r (21,3 ммоль) N-бензоялфенилаланина и. 40 мл уксусного ангидрида. При интенсивном перемешивании 45 нагревают реакционную смесь до 85 С и выдерживают при этой температуре

50 мин. Затем жидкость упаривают до маслообразного остатка, 3 раза добавляют толуол и отгоняют азеотроп толу- 50 ол-уксусная кислота для удаления при-.. месей уксусной кислоты. Получают маслообразное вещество, которое при стоянии в эксикаторе над Р2 О затвердевает. Получают 5,50 r вещества, к которому прибавляют 11,39 r .(66,59 ммоль) бензилброиида (моляряое соотношение N-беизоилфенилаланин:

:беязилбромид = 1: 3,12}, 0,75 r

57 б (2,1 ммоль) тетрабутиламмония иодистого, 3,9 r (28,2 ммоль) углекислого калия. Растворитель — диметилформамид 12 мл. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 сут, после чего еще 6 ч — при 6013 С. По окончании отфильтровывают .углекислый калий, тщательно промывают толуолом, кото-рый прибавляют к фильтрату.. Фильтрат упаривают, получают темное масло, к которому добавляют 65 мл HCl u

130 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор при интенсивном перемешивании выдерживают при 95+-2 С в течение 6 ч.

После гидролиза реакционную смесь упаривают, сухой остаток растворяют в 80 мл воды. Непрореагировавшее исходное вещество н побочные продукты из воды эактрагируют 3 порциями этилацетата (каждая по 20 мл). Воду упаривают до объема 5-6 мл, при этом начинает выпадать осадок. Осадок отфильтровывают, раствор нейтрализуют б.н.Na0H, доводят рН раствора до 8.

Из раствора выпадает осадок, оба .осадка объединяют. Получают 4,35 r -беязилфеяилаланина. Выход oL-беязилфенилаланина, считая на о -бензоилфенилаланин — 80,2%.

Найдено,X: N 5,36; С 75,48;

Н 6,71.

Вычислено,X: N 5,49; С 75,33;

Н 6,71.

Т.пл. = 280 С. Масс-спектры:

m/z и относительная интенсивность (% в скобках) : 255(О) — М+» 210(19) (М вЂ” СООН)+; 164(11) — (М вЂ” СН С Н )

1 18 (5 4) — (C, H r:-NH)+; 9 (100 } (СН С Н )

ЯМР-спектры-: (Р О, 3 м.д.):

3,20 (д, -СН вЂ”, z J=14,4 Гц); 3,61 (д, -СН -) 1 7,37 (м, -CbH ) °

Пример 5. В круглодояную колбу, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и обогревом, помещают 8,05 r (30 ммоль)

И-бензоилфенилаланина и 60 мл уксусного ангидрида. При интенсивном перемешиваяии нагревают реакционную смесь до 85 С и выдерживают при этой температуре 1 ч. Затем жидкость упаривают до маслообразного остатка, который при стоянии над Р. О затвердевает. Получают 7,58 r вещества, к которому добавляют 15,325 г (86,9 ммоль)бензилбромида (моляряое соотношение Я-бензоилфенилаланин:

l 532557 :бензилбромид = 1: 2,90), 0,99 r ! (2,74 ммоль) тетрабутиламмония ио дистого, 5 г (36,15 ммоль) углекис лого калия, растворитель — диметилформамид .(ДМФА) - 15 мл. Реакционную смесь при интенсивном перемешивании

О нагревают при 65-70 С в течение

20 ч.

По окончании реакции отфильтровывают углекислый калий, тщательно промывают талуолом который прибавляют к фильтрату. Фильтрат упаривают, получают темное масло.

К полученному маслу добавляют

65 мл HCI и 130 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор при интенсивном перемешивании выдерживают при 9 i+

- 2 C в течение 6 ч.

После гидролиза реакционную смесь упаривают, сухой остаток растворяют.в 80 мл воды, Непрореагировавшее исходное вещество и побочные продукты из воды экстрагируют 3 порциями этилацетата (каждая по 20 мл). Воду упаривают до объема 5-6 мл, при этом начинает выпадать осадок. Осадок отфильтровывают, раствор нейтрализуют

6 NaOH доводят рН раствора до 8.

Из раствора выпадает осадок, оба 30 осадка соединяют. Получают 5,93 г ве щества, Выход б-бензилфенилаланин, считая на N-бензоилфенилаланин—

i 77,8%.

Найдено,%: Ч 5,41, С 75,21, 35 ! Н 6,68.

С, Н<. 0 N (255,1).

Вычислено,%: N 5, 49; С 75,33;, Н 6,71..

Т.пл. = 280 С, ЯМР-спектр яденти" 40 чен полученному . в примере 4.

Пример б. В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и обогревом. помещают 5,37 r (20 ммоль) Б-бензоилфенилаланина и 38 мл уксусного

1 ангидрида, При интенсивном перемешивании нагревают реакционпую смесь до 85 С и выдерживают при этой тем-. пературе 50 мин. Затем. жидкость упаривают до маслообразного остатка, ко- . торый при стоянии на Р О затверде- вает. Получают 4,97 г вещества; к нему добавляют 7,02 r {39,84 ммоль) бензилбромида (молярное соотношение

Ибензоилфенилаланин:бензилбромид =

1:2), 0,62 г (1,72 ммоль) иодистого тетрабутиламмония, 3,15 г (22,75 ммоль) углекислого калия, растворйтель — 12 мл ДМФА.

Реакционную смесь при интенсивном перемешиванни нагревают при 65-70 С в течение 20 ч. По окончании реакции отфильтровывают углекислый калий, тщательно промывают толуолом, который прибавляют к фильтрату. Фильтрат упаривают на ротационном испарителе, получают темное масло.

Полученное мас-„; гкдролизуют и целевой продукт выделяют как в примерах 4 и 5. Получают 3,99 г вещества. Выход о -бензилфенилаланина

78,5%, считая на Б-бензоилфенилалаHHH э

Найдено,%: И 5, 41, С 75, 21;

Н 6,68.

С„ьН,„О N (255 1)

Вычислейо,%: N 5,49; С 75,33;

Н 6,71.

Т. пл. = 280 С. ЯМР-спектр идентичен полученному в примере 4.

Пример 7. Берут 5,37 г (20 ммоль),N-бензоилфенилаланина и

38 мл уксусного ангидрида. При интенсивном перемешивании нагревают реакционную смесь до 85 С и выдерживают при этой те..чературе 50 мин.

Затем жидкость упаривают до маслообразного ос., ка, который при стоянии над Р 0 -атвердевает. Получают

4,95 г вещества, к которому добавляют 3,88 г {22,68 ммоль) бензилбромида (молярное соотношение

N-бензоилфенилаланин:бензилбромид= — 1:1:13), 0,62 г (1,72 ммоль) иодистого тетрабутиламмония, 3,15 r (22,75 ммоль) углекислого калия, растворитель — 12 мл ДИФА-.

Реакционную смесь при интенсивном перемешивании нагревают при 65-70 С в течение 20 ч. По окончании реакции отфильтровывают углекислый калий, тщательно промывают толуолом, Который прибавляют к фильтрату. Фильтрат упаривают на ротационном испарителе, получают темное масло.

Полученное масло гидролизуют и целевой продукт выделяют как в примерах 4 и 5. Получают 3,75 г вещества. Выход g-бензилфенилаланина

73,4%., считая на взятое в реакции ко-. личество N-бензоилфенилаланина.

Найдено,%: N 5,50; С 75,30;

Н 6,70.

С„Н„О,N (255,1) °

l0! 532557

Вычислейо,X: N 5,49, С 75,33

Н б,71.

Т.пл. 2&0 С. ЯМР-спектр идентичен полученному в примере 4.

Составитель И. Клявина

Редактор Т.Лазоренко Техред М.Ходанич Корректор M Иароши. Заказ 8067/35 . Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета о изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР l13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Таким образом, в предлагаемом способе используются доступные и стабильные исходные продукты, выделение целевых продуктов осуществляется дос- 10 таточно легко, а выход достигает

80-83Х (по прототипу 50-70X).

Формула н э о б р е т е н и я

Способ получения .4 -метилфенил- . аланина или - бензилфенилаланина, включающий алкнлнрование производного оксаэолин-5-она алкнлгалогенидом в днметилформамиде при повышенной температуре с последующим гндролнзом полученного соответствующего ал-. килированного оксаэолин-5-она и вьщелением целевого продукта, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, N-бензоилаланин или Б-бензоилфенилаланин дегидратируют е получением соответствующего производного оксазолин-5-она, который алкилируют, используя в качестве алкилгалогенида бензилбромид, в присутствии иодистого тетрабутиламмония и карбоната калия и выделение осуществляют путем кристаплизации.