Способ получения производных 13-галоидмилбемицина или их солей, или их сложных эфиров

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 13-галоидмилбемицина фор-лы 1 @ где R-метил, этил или изопропил

X - атом галогена

Y-O или группа фор-лы = N-OR<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">2</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, или их солей, или их сложных эфиров, которые проявляют антигельминтную, акарицилную и инсектицидную активность. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение их ведут галогенированием соединения фор-лы 1, где R<SB POS="POST">1</SB> указано выше, в положении 5-0, или OH и H, а в положении 13-OH галогенирующим агентом для замены оксигруппы в 13 положении атомом галогена и в том случае, когда в 5 положении - OH и H, перед или после первой стадий осуществляют окисление соответствующего соединения двуокисью марганца и выделяют соединения соединения фор-лы 1, где Y - O, или подвергают его взаимодействию с соединением фор-лы R<SB POS="POST">2</SB>ONH<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">2</SB> указано выше, если R<SB POS="POST">2</SB>-H, а в случае необходимости с его сложным эфиром и выделяют соединение 1, где Y-группа фор-лы = NOR<SB POS="POST">2</SB>, или, если R<SB POS="POST">2</SB>-H, переводят его в соль или сложный эфир. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (111

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Я ПАТЕНТУ

}ад ..}б,гр.-.ч(4%

- „"",.1,, Л. } т; .. :.-р

1 (21) 4027577/23-04 (22) 30.05.86 (31) 118629/85 (32) 31.05.85 (33) ЛР (46) 15.01.90. Бюл. Ф 2 х н,с

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ (71) Санкио Компани Лимитед (}Р) (72) Кацуо Сато, Тосиаки Янаи, Норитоси Китано, Акира Нисида (JP), Бруно Фрай (СН) и Энтони. О Салливан(СВ) (53) 547.841.07(088.8) (56) Патент США Р 4171314, кл. С 07 D 493/22, опублик. 1979.

Патент CILIA Р 4423209, кл. 536-71, опублик. 1984.

Патент CIJA } 4173571, кл. С 07 D 493/22, 1979.

Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М.:

1968, с. 216.

: (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕБИ ПРОИЗВОДНЫХ

13-ГАЛОИДИИЛБЕМИЦИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 13-галоидмилбемицина фор-лы I

Изобретение относится к способу получения новых производных 13-галоидмилбемицина, или их солей, или их сложных эфиров, которые проявляют антигельминтную, акарицидную и ин (51) 5 С 07 D 493/22//А 01 М 1P/02 (С 07 D 493: 22, 307: 00, 309: 00) Y где R — метил, этил или изопропил;

Х вЂ” атом галогена, У вЂ” О или группа фор-лы = М-ОК, где Н -Н, С} -Cs -алкил, или их солей, или гх сложных эфиров, которые проявляют антигельминтную, акарицидную и инсектпцидную активность. Цель — разработка способа получения новых более активных соединений. Получение их ведут галогенированием соединения фор-лы I где IIÄ указано выше, в положении 5 — О или ОН и Н, а в положении 13 - ОН галогенирующим агентом для замены оксигруппы в 13 положении атомом галогена и в том случае, когда в 5 положении ОН и Н, перед или после первой стадий осуществляют окисление соответствующего соединения двуокисью марганца и выделяют соединения фор-лы

I, где У вЂ” О, или подвергают его взаимодействию с соединением фор-лы

К ОХН, где R указано выше, если

R --H, а в случае необходимости с его сложным эфиром и выделяют соединение

I где У вЂ” группа фор-лы = N0R или, если В. -Н, переводят его в соль или сложный эфир ° 2 табл. сектицидную активность, и могут быть использованы в сельском хозяйстве.

Цель изобретения — получение новых производных милбемицина, обла

1537140

С1- 3 1 (А)„ дающих более высокой акарицидной активностью, Способ иллюстрируется следующими примерами.

Милбемицины отвечают формуле А

ОН где К вЂ” метил (мнлбемицин А1);

1 р. — этил (милбемицин А4) и !

R, — изопропнл (милбемицин Л) .

Эти соединения могут быть выделены из культур Streptomyces Штамма

В-41-146.

Пример 1. 13 -Фтор-5-кетомилбемицин А .

70 мг диэтиламиносульфотрифторида добавляют по каплям к раствору 560 мг

13-окси-5-кетомилбемицина А4 в 25 мл метиленхлорида, поддерживая температуру при -60 С, и смесь перемешивают в течение 15 мин. В конце этого времени реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом.

Органический экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем с получением 320 мг (выход 57%) целевого соединения.

Инфракрасный спектр поглощения

КВг) макс см ": 3450 1735э "715

1680.

Масс-спектр (m/r): 559 (М ), 541, 521.

ЯМР-спектр (CDCl>) 3 ч!млн: 2,6 (1Н, мультиплет), 3,09 (1Н, триплет дублетов, J = 2,6 и 10,1 Гц); 3 88 (1Н, син глет); 4, 02 (1Н, синглет) р

4,40 (1Н, дублет дублетов, 3 = 9 9 и 47,6 Гц); 4,75 {2Н, мультиплет) 9

5,2-5,5 (ЗН, мультиплет); 5,75-5,9 (2Н, мультиплет); 6,54 (1 Н, мультиплет) .

Пример 2. 13 Р -Хлор-5-кетомилбемнцин А1.

47 мкл1 тионилхлорида добавляют по каплям к раствору 235 мг 13-окси5-кетомилбемицина А в 40 мл сухого з бензола в условиях охлаждения льдом

55 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем выливают в воду и затем обрабатывают таким же способом, как описано в примере 1, с получением 100 мг (выход 4 1%) целевого соединения.

Масс-спектр (m/r): 574 (M ), 556,538, ЯМР-спектр (CDC1 ) о ч/мпн: 4, 12

{1Н, дублет, J = 11,0 Гц); 4,75 (2Н, мультиплет); 4,95 (1Н, мультиплет); 5,2-5,5 (2Н, мультиплет); 5,65,9 (2Н, мультиплет); 6,54 (1Н, мультиплет).

Пример 3. 13 -бром-5-кетомилбемицин А4.

Повторяют методику, описанную в примере 2, за исключением того, что были использованы 280 мг 13-окси-5кетомилбемицина А и 80 мг трибромида фосфора, с получением 90 мг (выход

29%) целевого соединения.

Инфракрасные спектры поглощения (КВг) 1„,, см : 3450, 1715, 1680, ЯМР-спектр (CDCl )8 ч/млн: 4,30 (1Н, дублет, J..= =11,0 Гц); 5,2-5,5 (ЗН, мультиплет); 5, 75-5, 90 (2Н, мультиплет); 6,54 (1Н, мультиплет).

Пример 4 ° 13 P -Иод-5-кетомилбемнцин А .

45 мг триметилсилилхлорида добавляют в атмосфере потока азота к раствору 194 мг 13-окси-5-кетомилбемицина А н 66 мг иодида натрия в 15мл ацетонитрила, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

8 ч. Реакционную смесь вьшивают в воду и затем обрабатывают таким же способом, как описано в примере 1, с получением 96 мг. (выход 41%) целевого соединения.

Инфракрасные спектры поглощения (КВг) мс кс см ; 3460, 1735в 1715>

1685 °

ЯМР-спектр {CDC1 ) II ч/млн: 3 06 (1Н, триплет дублетов, Л = 2,6 и

9,5 Гц)у 4,58 (1Н, дублет, J=11,0 .Гц).

Пример 5. 13 8-Фтор-5-кетомилбемицин D.

0,60 г активированной двуокиси марганца добавляют к раствору 170 мг

13-фтормилбемицина D в 3 мл метиленхлорида при комнатной температуре и смесь энергично перемешивают в течение 10 мин и нерастворимую часть промывают метиленхлоридом.

Фильтрат и промывочный растворы объ5 15 единяют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем с получением 151 мг (выход 897) целевого соединения.

Масс-спектр (тп/г): 573 (M ), 555.

Пример 6. 13 Р -Фтор-5-кетомилбемицин D оксим.

150 мг 13-фтор-5-кетомилбемицина D (полученного как описано в примере

5) и 36 мг гидроксиламина гидрохлорида добавляют к 3 мл этанола, и о смесь перемешивают при 70 С в течение 90 мин ° Затем реакционную смесь охлаждают и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавляют бензол и воду удаляют азеотропно и зд ы. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем с получением 90 мг (выход 58 ) целевого соединения.

Масс-спектр (m/r): 587 (М ), 321,274.

ЯМР-спектр (CDC1 )3 ч/млн: 3,07 (1Н, дублет дублетов, J = 1,9 и 9,5 Гц); 4,40 (1Н, дублет дублетов, J = 10,0 и 47,6 Гц); 4,67 (1Н, синглет).

Пример 7. 13 -Хлор-5-кетомилбемицин D оксим.

119 мг 13-хлормилбемицина D u

0,80 r активированной двуокиси марганца реагируют таким же образом, как описано в примере 5, с получением 13 -хлор-5-кетомилбемицина D, 46 мг гидроксиламин гидрохлорида добавляют к реакционной смеси и всю смесь обрабатывают таким же образом, как описано в примере 6, с получением 97 мг (выход 807) целевого соединения.

Масс-спектр (m/r): 603 (М+).

ЯМР-спектр (CDC1 ) оо ч/млн: 3,07 (1Н, дублет дублетов, J = 2,0 и

9,5 Гц).; 4,09 (1Н, дублет, J=10,6 Гц);

4,67 (1Н, синглет).

Пример 8. 13 Р -Хлор-5-кетомилбемицин А оксим.

39 мг 13-хлормилбемицина А

О, 10 г активированной двуокиси марганца и 10 мг гидроксиламин гидрохлорида реагируют таким же образом, как описано в примере 7, с получением 15 мг (выход 387) целевого соединения.

Масс-спектр (т/г):575 (М ), 557.

ЯМР-спектр (CDC1)) 3 ч/млн: 3,26 (1Н, мультиплет); 4,09 (1H, дублет, 1 = 10,6 Гц); 4,67 (1Н, синглет).

37140 6

П р и . . е р 9. 13 8 -Фтор-5-кетомилбемицин А< оксим.

Раствор 268 мг 13-фтор-5-кетомилбемицина А (полученного как описано в примере 1) в 4 мл метанола и

4 мл диоксана добавляют по-каплям к раствору 166 мг гидроксиламин гндрохлорида в 3 мл воды, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. После этого врсмени реакционную смесь вливают в воду

H экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем с получением

182 мг (выход 66,47) целевого соединения.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) 3 „„„„с см : 3450, 1740, 1720, 1710.

Масс-спектр (m/r): 573 (M+), 555, 540.

ЯМР-спектр (CDCly) о ч/мпн: 3, 95 (1H, синглет); 4,41 (1H, дублет дублетов, J = 10,3 и 47,6 Гц); 4,67 (1Н, синглет); 7,73 (1Н, синглет).

Пример 10. 13 Р -Хлор-5-ке30 томилбемицин А4 оксим.

103, S -мг 13-хлор-5-кетомилбемицина А (полученного, как описано в примере 2) и 75 мг гидроксиламин гидрохлорида обрабатывают таким же

35 способом, как описано в примере 9, с получением 63,4 мг (выход 59,57.) целевого соединения.

Масс-спектр (m!r): 589 (M ),571.

ЯМР-спектр (CDClg) 8 ч/млн:3, 94 (1Н, синглет); 4,09 (1Н, дублет, 10,3 Гц); 4,67 (1H, синглет)р

7,91 (1Н, синглет).

Пример 11. 13 Р-Иод-5-кетомилбемицин А оксим.

45 68 мг 13-иод-5-кетомилбемицина

А и 35 мг гидроксиламин .гидрохлорида обрабатывают таким, же способом, как описано в примере 9, с получением

48 мг (выход 697) целевого соеди50 нения.

Инфракрасный спектр поглощения . (КВг) 4,„ „о см ; 3400, 1735, 1720, 1710.

ЯМР-спектр (CDC1 ) о ч/млн: 3 95

55 (1Н, синглет); 4,58 (1Н, дублет, J = 11,0 Гц); 4,67 (1Н, синглет);

7,86 (1Н, синглет) .

Пример 12. 13 ф -Фтор-5-zåтомилбемицины А< 5-0-метилоксим.

1537140

129 мг смеси 2,3:1 по весу 13фтор-5-кетомилбемицина А4 и А> и

115 мг 0-метилгидроксиламин гидрохлорида реагирует таким же способом, как описано в примере 9, с получением 108 мг (выход 80K) целевого соединения.

Инфракрасный спектр поглощения (КБг} 3 р„„, см: 3470, 1715.

ЯМР-спектр (CDC1 ) 2 ч/млн: 3,91 (1Н, син глет); 4, 00 (ЗН, синглет;

4,40 (1Н, дублет дублетов J = 9,9 и 48,0 Гц): 4,56 (1Н, синглет) .

Пример 13. 13 (-Фтор-5-кетомилбемицины А <+> 5-0-кар боксиметилоксим.

Повторяют методику, описанную в примере 12, но с использованием Окарбоксиметилгидроксиламин гидрохлорида, с получением смеси 2,8:1 целевого соединения.

Масс-спектр (m/r А, ).: 557 (М ), 551, 539, 525.

KNP-спектр (CDCl ) Г ч/млн}: 4,42 (1Н, дублет дублетов, J = 9,7 и

47,5 Гц); 6,4 (1Н, широкий синглет).

Пример 14 13 (3 -Фтор-5-кетомилбемищ н А«> 5-0-бензилоксим.

Повторяют методику, описанную в примере 12, но с использованием 0бензилгидроксиламин гидрохлорида, с r получением смеси 7,3:1 целевого соединения.

Масс-спектр fm/r А, ): 663 (М ), 649, 605, 556.

ЯМР-спектр (CDC1 ) о ч/млн: 3,88 (1Н, синглет); 4,40 (1Н, дублет дублетов, J = 9,5 и 47,5 Гц); 4,60 (1Н, синглет) .

Пример 15. 13 8 -Хлор-5-кетомилбемицнн А4 5-0-ацетилоксим.

7,7 мг 1,4-диазобицикло (2,2,2) октан и 5,4 мкл ацетилхлорида добавляют к раствору 40,5 мг 13-хлор5-кетомилбемицина А4 оксима (полученного как описано в примере 10), в 1,5 мл ацетонитрила, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. После этого реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем с получением 33,5 мг (выход 77 27) целевого соединения. о

c:

Масс-спектр (m/r}: 63 I (М ),з88.

ЯМР-спектр (CDC1 ) g ч/млн: 2,24 (ЗН, синглет); 3,93 (1Н, сйнглет);

4,10 (1Н, дублет, J = 10,6 Гц); 4,60 (1Н, синглет) .

Пример 16. 13 8-Хлор-5-кетомилбемицин А 4 5-0-(N, N-диметилкарбамоил)-оксим.

100 мг 13-хлор-5-кетомилбемицин

А 4 оксима (полученного как описано в примере 10 } и 19 мкл N N-диметилкарбамоил хлорида обрабатывают таким же способом, как описано в примере

15, с получением 80,6 мг (выход

72/) целевого соединения.

Масс-спектр (m/r) 536 (М вЂ” 124), +

519, 501.

ЯМР-спектр (CDClq) 8 ч/млн: 2, 99 (6Н, синглет); 3,94 (1Н, синглет);

4,10 (1H, дублет, J = 10,6 Гц); 4,57 (1H, синглет) ", 4,71 (2Н, синглет) .

Пример 17. 13 Р-Хлор-5-кетомилбемицин А 5-0- (N-метилкарб а4 моил)оксим.

25 0,30 мл метилизоцианата добавили к раствору 100 мг 13-хлор-5-кетомилбемицин А4 оксима (полученного как описано в примере 10 в 2 мл тетрагидрофурана, и смесь оставляют стоять в течение 8 ч, оставляя ее герметично закрытой.

После этого растворитель дистиллируют при пониженном давлении с получением 95,7 мг (выход 87X) целевого соединения.

35 Mace-спектр (m/r): 589 (5 -57)

571.

ЯИР-спектр (CDC1 ) ч/млн: 2,93 (ЗН,.дублет, Л = 4,7 Гц); 3,87 (1Н, синглет), 4,09 (1H, дублет, 10,6 Гц); 4,67 (1Н, синглет).

Пример 18. 13 -Фтор-5-кетомилбемицин А, 5-0-(N,N-диметилкарбамоил)оксим, 57 мг 13-фтор-5-кетомилбемицина

А оксима (полученного как описано ф в примере 9) и 12 мкл N,N-диметилкарбамоил хлорида обрабатывают таким же способом, как описано в примере

15, с получением 49 мг (выход 767) целевого соединения.

Масс-спектр (m/r): 644 (N+), 626, 600, 582, ЯМР-спектр (CDC1>} 0 ч/млн: 2,99 (6Н, синглет); 3,96 (1Н, синглет);

4 41 (1Н дублет дублетов, J = 9,9 и 47,6 Гц); 4,57 (1Н, синглет); 4,72 (2H синглет).

1537140

П р и и е р 19. 13 )-Фтор-5-кетомилбемицин А4 5-0-пивалоилоксим.

i5 мкл триэтиламина и 14 мкл пивалоилхлорида добавляют к раствору

57 мг 13 -фтор-5-кетомилбемицина А

4 оксима (полученного как описано в примере 9) в 10 мл бензола и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого реакционную смесь обрабатывают таким же способом, как описано в примере 15, с получением 52 мг (выход 797) целевого соединения.

Масс-спектр (m/r): 657 (М ), б39,574, ЯМР-спектр (CDC1 ) 8 ч/млн: 1,29 (9Н, синглет); 3,99 (iH, синглет);

4 41 (1Н, дублет дублетов, J = 9 9 и

47,6 Гц); 4,57 (1Н, синглет); 4,72 (2Н, синглет) °

Пример 20. 13 ф-Фтор-5-кетомилбемицин А 4,у 5-0-октаноилоксим, (стадия Е).

Повторяют методику примера 15, но с использованием октаноил хлорида и смеси 13 8 -фтор-5-кетомилбемицинов А 4+ оксимов (полученных по методике примера 9), с получением смеси 2,0: 1 целевого соединения.

Масс-спектр (m/r): 699 (М ), 685.

ЯМР-спектр (CDC1 >) F ч/млн: 4,41 (1Н, дублет дублетов, J = t0 1 и

48,4 Гц); 4,58 (1Н, синглет); 4,8 (iH, широкий синглет), Пример 21. 13 -Фтор-5-кетомилбемицины А4 5-0-гексадеканоилоксим.

Повторяют методику примера 15, но с использованием гексадеканоил хлорида и смеси 13-фтор-5-кетомилбеми40 цин А4<> оксимов (полученных по методике пример 9), с получением смеси 1,0:1 целевых соединений.

Масс-спектр (m/r, А 1): 811 (М+) .

ЯМР-спектр (СРС1 ) 3 ч/мин: 3,95 (1Н, синглет); 4,43 (1Н, дублет дублетов, J = 9,9 и 48,0 Гц},; 4,58 (1Н синглет) .

Пример 22. 13 Р-Фтор-5-кетомилбемицин А 4+ 5-0-ацетилоксимы.

Повторяют методику примера 15, но с использованием смеси 13 -фтор5-кетомилбемицин А 4 +> оксимов (полученных по методике пример 9), с получением смеси 1,8:1 целевых соединений.

Масс-спектр (ш/r, Ад): 615 (М ).

ЯМР-спектр (СЭС1 ) g ч/млн: 3,96 (1Н, синглет): 4,43 (1H, дублет дублетов, J = 8,7 и 48,0 Гц); 4,60 (1Н, синглет).

Пример 23. 13 -Фтор-5-кетомилбемицин Аq 5-0- ропионилоксим.

Повторяют методику примера 15, но с использованием нропиокилхлорида, с папучением целевого соединения.

Масс-спектр (m/r): 645 (М }.589.

SIMP-спектр (CDC1 ) 8 ч/млн:.4, 11 (1H, дублет. J = 10,4 Гц); 4,61 (1Н, синглет}; 4,96 (tH, синглет).

Пример. 24. 13 Р-Фтор-5-кетомилбемицин А 5-0-П-толуолсульфо4 нилоксим.

Повторяют методику примера 15, но с использованием 13 -фтор-5-кетонилбемицин А4 оксима (папученного как описано в примере 9 ) и и -толуолсульфонилхлорида, с пог учением целевого соединения.

Масс-спектр (ш/r); 517 (М+-210>;

503, 455.

ЯМР-спектр (CDC1>)3 ч/млн: 2,44 (ЗН, синглет); 3„84 (1Н, синглет);

4,41 (1Н, дублет дублетов, J = 10,0 и 47,2 Гц); 4,54 (1Н, синглет).

Пример 25. 13 Р-Фтор-5-кетомилбемицин А4 5-0- (пентаацетилглюконоил) оксида.

Повторяют методику, описанную в примере 15, но " использованием

13- фтор-5-кетомилбемицин А4, оксима (полученного как описано в примере 9) и пентаацетилглюконил хлорида, с получением целевого соединения.

Масс-спектр (m/r): 615 (М -346), +

573.

ЯМР-спектр (CDC1>) P ч/млн: 3.90 (1Н, синглет}; 4,1-4,4 (5H, мультиплет); 4,52 (1Н, синглет).

Пример 26, 13-Бром-5-кетомилбемицин А4.

20 мкл бромметилсилана по каплям добавляют при охлаждении льдом в раствор 27 мг 13-гидрокси-5-кетомилбемицина А4 в 15 мл сухого метиленхлорида, а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и подвергают обработ се по методике примера 1, получая 52 мг (19,2X) целевого соединения.

Пример 2?. 38 мкл метилйодида по каплям добавляют в 104 мкл трифенилфосфита при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение

i ч. К смеси, разбавленной 2 мп метиленхлорида, по каплям добавляют

1537140

12 раствор 224 мг 13-гидрокси-5-кетомилбемицина А в 2 мл метиленхло1 рида. Всю смесь перемешивают в течение ночи и затем выливают вводу после чего ее обрабатывают по методике примера 1, получая 76 мг (28%)

13-иод-5-кетомилбемицина А .

Пример 28. Смесь 70 мкл

2-хлор-3-этилбензоксазолин тетрафторбората и 34 мг тетраэтиламмонийхлорида в метиленхлориде перемешива- ют в течение 15 мин при охлаждении льдом.

30 мкл триэтиламина и 56 мг 13гидрокси-5-кетомилбемицина А добавляют в полученную выше смесь, и затем образовавшуюся смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и подвергают обработке по методике примера 1, получая 25 мг (43%) 13-хлор-5-кетомилбемицина А °

Соединения формулы (Х) проявляют сильную акарицидную активность против, например, развитых особей, имаго и яйцеклеток Tetranychus, Panonychus и клещиков Шлехтендаля, которые паразитируют на фруктовых деревьях, овощах и цветах. Они также активны против ХхойЫас Dermanyssidae и Sarcoptidee, которые паразитируют на животных. Кроме того, они активны против экзопаразитов, таких как

Qestrus, Lucilia, Hypoderma, Gautrophilus, вшей и блох, которые паразитируют на животных и птицах, особенно скоте и домашних птицах, домашних насекомых, такий как тараканы и мухи комнатные, и различных вредны. насекомых в земледелии и садоводств таких как тля и гусеница Lepidoptera.

Они также эффективны против Meloid

gyne, в почве, Bursaphelenchus u Phizoglyphis. Они также эффективны про" тив насекомых ряда Coleoptera: Homoptera,Hetегоptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophage, Thusanura, Isoptera, и Psocoptera, Hymenoptera.

Соединения формулы Х одинаково могут быть использованы для контроля других вредных растений насекомых, особенно насекомых, которые повреждают растения путем их погпощения ° Соединения могут быть использованы для защиты как декоративных, так и производственных культур, особенно хлопка (т.е. против Spodoptera

1ittoralis и Heliothis virescens) а также злакозых (например, против

Leptinotarsa decemlincata u Myzus

persicae) и рисовых культур (например, против Chilo supperessalic u

Laodelphak).

Активность предлагаемых соединений явно выражена как соматически, так и контактно ° Соединения формулы I очень эффективны против сосущих. насекомых, особенно против сосущих насекомых ряда Homoptera и наиболее особенно против семейства

Aphididae (такого как Aphis fabae, Aphis craccivora u Myzus persicae) которое трудно контролировать с помощью известных композиций.

Соединения формулы 1 могут быть также использованы для обработки всеми способами растений (а также семян, из которых такие растения вырастают, и окружающей среды, содержащей такие растения) для того, что25 бы защитить их от насекомых, таких .как указаны выше в примерах . Такие

1 растения включают зерновые (например, кукуруза и рис), овощи (например, картофель или соя), фрукты или дру30 гие растения (например, хлопок).

Соединения формулы Х могут быть подобным образом использованы для защиты животных от различных эктопаразитов с помощью применения соединений к животным или к среде, в кото.рой находятся животные, например в месте содержания стада, в стойлах, в скотобойне, на пастбище и при выгуле, а также к любому иному месту, которое заражено. Соединения могут быть также применены к наружным частям животных, предпочтительно перед их заражением.

Кроме того, соединения формулы

45 Х эффективны против различных паразитических червей. Эти паразиты могут заражать домашний скот, домашнюю птицу и комнатных животных (таких как свинья, овца, коза, корова, лошадь, собака, кошка и птица) и могут нанести ощутимый экономический ущерб. Среди червей (гельминтов) в частности, серьезные заражения часто вызывают нематоды.

Некоторые паразитические особи ро" да Nematodirus Cooperia u Ocsophugostomum поражают кишечник, в то время как некоторые особи рода Haemonchus и Qstertogia паразитируют в желудке, 13

1537140

1О

20 и паразиты, принадлежащие роду Dictyocaulus, находятся в легких . Паразиты, принадлежащие к семействам Filariidae и Setariidae, находятся во внутренних тканях и органах, например в сердце, кровеносных сосудах, подкожных тканях и лимфатических сосудах .

Соединения формулы I активны против всех этих паразитов.

Соединения формулы I также эффективны против паразитов. которые заражают человека. Типичньпчи паразитами, которые обычно находятся в пищевых трактах человека являются параФ

15 виты родов Ancylostroma, Necator, Ascaris, Strongyloides. Trichinella, Capillaria, Trichuris u Entегоbius

Соединения также активны против паразитов родов Muchereria, Brugia

0nchocerca H Loa семейства FilariЫае (которые находятся в крови, тканях и органах, иных, чем пищевой тракт, и являются медицинские важными), паразитов рода Dracunculus и паразитов родов Strongyloides u

Trichinella, которые особенно поражают экзокишечный канал. форма композиций и природа носителей или разбавителей, применяемых

30 в них, сильно зависит от фактического использования композиции. Например, .когдапредлагаемые соединения должны быть применены как антигельментики, они предпочтительна применяются орально, парентерально или местно и форма выбранной композиции соответствует фактическому маршруту применения.

Для орального применения предлагаемая композиция предпочтительно находится в форме жидкости для питья, включающей нетоксичный раствор или суспензию, предпочтительно водную, активного соединения в смеси с сус45 пендирующим агентом (таким как бентонит), смачивающим агентом или другими разбавителями, Питье, в основном, также содержит антивспенивающие агенты. Активное соединение находится в питье в количестве 0,010,5 мас.X более предпочтительно

0,01-0,1 мас.%.

Композиции для орального применения могут также находиться в виде сухих твердых веществ, предпочти.тельно в дозированной форме, такой как капсулы, пилюли или таблетки, содержащие целевое количество актив- . ного соединения. Эти композиции могут быть получены путем смешения активного соединения до однородности с подходящими разбавителями, наполнителями, измельчителями и/или связывающими агентами, например крахмал, лактоза, тальк, стеарат магния и растительное масло. Вес и содержание препарата могут широко варьироваться в зависимости от природы животного, которое подвергается обработке, степени заражения, природы паразита и животного веса тела животного, которое подвергается обработке.

Соединения могут быть также применены в качестве добавки к корму хснвотных, и в этом случае они могут быть однородно диспергированы в корме, использоваться в виде подкормки или использоваться в виде катышек...

Содержание активного соединения в корме составляет предпочтительно

0,0001-0,027 для того, чтобы достигнуть целевой антигельмннтической активности.

Для парентерального применения соединение формулы I предпочтительно растворяют или суспендируют в жидком разбавителе, предпочтительно в растительном масле, таком как арахисовое масло или хлопковое масло.

Когда соединение используется в виде соли, жидкий носитель может быть водой или другой водной средой. В зависимости от животного, подвергаемого обработке, введение может быть подкожным или в преджелудочек, мышечным или в дыхательное горло. Такие препараты нормально содержат активное соединение при концентрации

0,05-50 мас.Ж.

Соединения формулы I могут быть также применены местно в смеси с подходящим носителем, таким как диметилсульфоксид или углеводородный растворитель. Такие препараты применяются непосредственно к части поверхности животного путем разбрызгивания (например, пульверизатором или в виде струи), смачиванием (например, тампоном), погружением в раствор или ручным способом (например, протиркой).

Доза активного соединения может варьироваться в зависимости от природы животного, которое подвергается обработке, природы и степени пара15

1537140

16 эитического заражения. Однако, наилучшие результаты для орального применения достигаются тогда, когда доза составляет 0,01-100 мг, более предпочтительно 0,5-50 мг на 1 кг живой массы. Соединение. может быть применено в одной дозе или в виде раздельных доз в течение относительно короткого периода, такого как

1-5 дней.

Когда композиция изобретения пред; назначается для использования в, сельском хозяйстве или садоводстве, : возможно применение различным образом сформованных композиций. Например, она может быть сформована в виде дустов, грубых дустов, растворимых порошков, микрогранул, тонких микрогранул, смачиваемых порошков, разбавляемых эмульсий, эмульсионных концентратов, водных или маслянь|х суспензий или растворов (которые могут быть непосредственно разбрызгиваемы или для разбавления),- аэрозолей или капсул, например, в полимерной оболочке. Применяемые носители могут быть природными или с синтетическими и органическими или неорганическими; носитель обычно применяется для того, чтобы обеспечить доступ активного соединения к обрабатываемому субстрату, и для того, чтобы облегчить хранение, транспортировку или работу с активным соединением. Могут применяться твердые, жидкие или газообразные носители, выбранные из хорошо известных носителей в этой области техники для использования композиций этого типа.

Такие композиции могут быть получены стандартными способами, например, однородным смешением и/или измельчением активного ингредиента (ингредиентов) с носителем или разбавителем, например растворителем, твердым носителем или, необязательно, поверхностно-активным агентом, Подходящие растворители включают ароматические углеводороды предпочтительно С -С, фракции нефтяного дистиллята, такие как смеси ксилолов или замещенных нафталинов; сложные эфиры фталевой кислоты, такие как дибутил или диоксиэтилфталаты; алифатические углеводороды, такие как циклогексан или парафины„ спирты и гликоли или сложные эфиры этих ссе-. динений, такие как этанол, этилен= гликоль, этиленгликоль монометиловыи эфир или э тиленгликоль моноэтиловый эфир; кетоны, такие как циклогексанои; сильно полярные растворителя, такие как N-метил-2- ирролидон, диметилсульфоксид или М,И-диметилформамид, необязательно эпоксидированные растительные масла, такие как эпоксидированное кокосовое масло или,соевое масло; и вода..

Твердые носители, которые могут быть использованы, например, в дустах или диспергируемых г;орошках, включают природные минеральные наполнители, такие как кальцит, тальк, каолин, монтмориллонит или аттапульгит. Для того, чтобы улучшить физические свойства композиции, также

20 можно добавить высокодисперсную крем" ниевую кислоту или высокодисперсные абсорбентные полимеры. Подходящие гранулированные абсорбентные носители могут быть пористыми (такими как пемза, измельченный кирпич, сепиолит или бентонит) или непористыми (такие как кальцит или песок). Может быть также использован широкий спектр предварительно измельченных органических или неорганических материа3 лов; примеры включают доломит и измельченные растительные остатки.

Поверхностно-активные агенты, которые могут быть использованы, являются хорошо известными в этой области техники и могут быть не ионными, катионньыи или анионными аген- тами, имеющими хорошие эмульгирующие диснергирующие и смачивающие с зойства. Смеси таких агентов могут быть также использованы.

Композиции могут также содержать стабилизаторы, антивспенивающие агенты, регуляторы вязкости, связующие и адгезивы или их любую комбинацию, а также удобрения или другие активные вещества для достижения специальных воздействий.

Пестицидные композиции будут обычно содержать 0,01-99 мас. ., более предпочтительно 0,1-95 мас. актив.ного соединения, 1-99,99 мас. твердой или жидкой добавки и О25 мас, более предпочтительно от О, 1-25 мас, поверхностно-актив55 ного агента. Поскольку.промышленные продукты обычно являются твердыми в виде концентрированных композиций, они обычно разбавляются перед исполь

1537140

1О

20 зованием .до концентрации 0,010,001 мас.% (10-1 ч/млн).

Примеры 26-28 демонстрируют активность предлагаемых соединений.

Все разделения в колоночной хрома5 тографии были осуществлены путем градиентного элюирования, в котором элюенты представляли собой смеси гексана и этилацетата в диапазоне от 10:1 до 2:1.

Пример 29. Антигельминтическая активность против Dilofilaria ипхй1з.

В качестве испытуемых животных были использованы собаки массой 817 кг, зараженные Dilofilaria imitis.

Каждой собаке ввели орально или подкожной инъекцией достаточное количество композиции, полученной как это описано ниже, чтобы обеспечить

0,05 кг испытуемого сбединения на

1 кг живой массы. Испытуемые композиции были приготовлены смешиванием

1,0 г каждого испытуемого соединения 25 с О, 1 r 2,6-ди-трет-бутил-п-крезола, 10 мл диметилацетамида и достаточного количества полиэтиленгликоля (РЕС-400), чтобы получить 100 мл по объему препарата. У каждой собаки 30 был взят анализ крови непосредственно перед применением композиции и затем через 7 и 14 дней после применения.

0,02 мл крови было окрашено раствором Giemsa и число микрофилярий оценили микроскопически и определили среднее из четырех стеклянных пластинок.

Результаты представлены в табл.1.

Пример 30 Акарицидное действие против Boophilus microplus.

Откормленные. самки клещей вида

Boophilus microplus были зафиксированы дорсально с помощью двусторонней липкой ленты на поливинилхлоридных панелях рядами, причем каждый ряд содержал 10 клещей. Каждое соединение примеров 7,9 и 19 испытывали следующим образом.

Одну серию клещей обработали инъекцией при дозах 0,0005-5 мг испытуемое соединение, растворенного в

2 или 1 мкл растворителя, на особь.

Эффективность соединения оценили определением величины IR qp p т ° e до

55 зы, прекращающей в 90% самок клещей репродуцирование через 30 дней после обработки. На основе данных по величинам IR д все испытуемые соединения были эффективны при дозах 0,0050,05 мкг на серию клещей.

Пример 31. Акарицидная активность против Tetranychus urticae.

Первичные листы растений вида

Vigna sinensis были заражены чувствительными к органическим фосфатам клещами (Tetranychus urticae), Через .день после заражения зараженные растения были опрысканы с помощью пульверизатора Hisuho порциями по 7 мл испытуемого раствора, содержащего испытуемое соединение при концент-. рации в диапазоне 0,3-30 м/мпн, при дозовой скорости 3,5 мг испытуемого раствора на1 ем листа. Гастениячерез дня Збыли обследованына наличие взрослых особей клещей с помощью бинокулярного микроскопа с регистрацией живых и мертвых особей. Для каждой концентрации и каждого соединения были использованы по два растения. В течение испытания растения содержали в теплице при 25 С.

Результаты представлены в табл.2.

Данные сравнительных испытаний соединений формулы I и известных аналогов по структуре и действию.

Соединения примеров 9 и 10 показывают активность IR > при дозах

0,05 ч/млн и 0,005 ч/млн соответственно против Boophilus microplus (величина активности в значениях

IR,которая представляет собой дозу, прекращающую в 90% самок клещей репродуцирование через 30 дней после обработки).

В противоположность известные соединения 13-фтормилбемицин А показывают IR активность при дозах

0,5 ч/млн и 0,05 ч/млн соответственно, т.е. эффективная доза известных соединений в 10 раз выше, чем у соединений

В примере 28 даются данные испытаний соединений примеров 15,16,18, 19,20,21,22 и 23. являюархся этерифицированнымн оксим производными.

При этом очевиден факт, что их активность не зависит от того, в какой форме они находятся, в форме кислот либо в форме эфиров. Имея активное начало, их эфиры с другими кислотами также активны.

Формула изобретения

Способ получения производных

13-галоидмилбемицина общей формулы Х

1537140

20 где R имеет указанные значения;

Š†и атом кислорода, или гидроксигруппа и атом водорода, подвергают галогенированию галогенирующим агентом для замены оксигруппы в 13 положении атомом галогена и в том случае, когда Е-гидроксигруппа и атом водорода, перед первой стадией или после нее осуществляют окисление соответствующего соединения двуокисью марганца и выделяют соединения формулы I где У - атом кислорода, или подвергают его взаимодействию с соединением формулы III снз

Х

Н3с

Y где R< — метил, этил или изопропил;

Х вЂ” атом галогена, 1О

У вЂ” атом кислорода или группа общей формулы и

=N-OR, где R - атом водо 2. рода, С,-С6 -алкил, или их солей, или их сложных эфиров, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

RàOèí 2. где R имеет указанные значения, если К вЂ” атом водорода, а в случае необходимости»с его сложным эфиром и выделяют соединение формулы I, где У вЂ” группа формулы =NOR, или, если R — атом водорода, переводят его в соль или сложный эфир.

Н0

Н3С снЗ

Ц

Та блица1

Процент уменьшения микрофилярий

Содержание по примеру

Оральное применение Подкожная инъекция

7 дней 14 дней

7 дней 14 дней

54,9

31,4

79,9

92,9

9

93,8

69,0

64,8

93,7

99,8 100

76,2 55,2

Таблица2

Процент смертности при дозе, ч/млн .

10 3 1

Соединение по примеру

98

9

12

16

18

19

21

22

100 !

100

89

98

36

63

56

33

83

87

89

1537140

22

Продолжение табл. 2

Соединение по примеру

Процент, смертности при дозе, ч/мпн;

30 10 3 1

1: 5-кетомилбемицин

2: 5-кетомилб емицин

3: 5-кетомилб емицин карбамоил/-оксим;

4:5-кетомилбемицин

А 5-0-пивалоилоксим.

Контроль

Составитель И.Дьяченко

Редактор М.Киштулинец Техред Л.Олийнык Корректор Т.Малец

Заказ 117 (. Тираж 319 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,10!

Контроль"

2

+

Контроль

Контроль

Контроль

61

77

2

1l

А, А оксим;

А 5-0-N, N-диметил