2-окси-3,5-дийод-n-[2-(4-галогеннафтокси-1)-5-хлорфенил]- бензамиды, обладающие противомалярийной активностью

 

Изобретение касается производных кислот, в частности ,5 дийод-N- 2-((или бром)-кафтокси- )-5 хлорфеннлЗ-бензамидов, об ладающих противомалярийной активнос тью и может быть использовано в медицине . Цель - создание нового щества этого класса с новым видом активности. Синтез ведут реакцией 2-(4-хлор(или бром)нафтокси-})5 хлоракилнна с 3 5 дийодсалицнловой кислотой в присутствии РС13 в среде толуола при кипении. Выход, %: т.пл.,°С} брутто ф ла: а) 72; 213- 215; CisH ClaJ-tNOa; б) 210- C43H „Br JxjNOs Hosbre вещества по противомалярийному действию превосходят хлорохнн и имеют низкую токсичность LDSo 4 000 (а) к 2 500 (б) против 15 мг/кг для хлорохина7, 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

ССЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИО/ ЙИЕ HSGSPETEH×ß и A В7ОРСИОМ У СВИДЕТЕЛЬСВ ГВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

Г1О ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЬГИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (46) О?.04 9! . Бюл. 11 „". (2l) 447?530704 (22) 25,07,88 (71) Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им.Е.И,Иарциновского и Научно-исследователь:.кий институт медицинской паразитологии им. Л,М. Исаева (72) Ф.С. Михайлицын, Н.fl, Козырева, Ф.Р. Менлишева, О.В. Федорова, М.Н. Лебедева, Н.Д. Лычко и Л.А, Волотина (53) 547, 582.4 (088,8) (56) Авторское свидетельство СССР

У. 697 500 в Kz ° С 07 С 103 7 78 1 977 °

Машковский Yi,Ä., Лекарственные средства, М.; Медицина, т. 2, 1987„ с. 332, (54) 2-ОКСИ-3, 5-ДИЙОД-_#_-(2- (4-ГАЛОГЕ ННАФТОКСИ-1 ) -5-ХЛОРФЕНИЛ)-БЕНЗАМИДЫ, ОБЛАЦА!СЩИЕ ПРОТИВОМАЛЯРИЙНОИ АКТИВ НОС ТЬЮ

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, конкретно — к 2-окси3,5-дийод-N-(2-(4-галогеннафтокси1)-5-хлорфенил)-бенэамидам, проявляющим противомалярийную активность.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность использования новых соединений с медицине, Целью изобретения является изыскание в ряду бензамидов соединений, обладающих противомалярийной активностью.

Пример !, Получение 2-окси3,5-дийуд-.N-(2-(4-хлориафтокси-l)-5 (51)5 С 07 С 233/75 6 К 31/165 (57) Изобретение касается производных кислот, в частности 2 окси-3,5дийод-N- Г2-(4-хлор (или бром) -нафтокси-1) -5-хлорфенил1-бензамидов, обладающих противомалярийной активностью и может быть использовано в медицине. Цель - создание нового ве-. щества этого класса с новым видом активности. Синтез ведут реакцией

2- (4-хлор (или бром) -нафтокси-1) -5хлоранилина с 3,5-дийодсалицнловой. кислотой в присутствчи РС1 в среде толуола нри кипении. Выход, Ж: т.пл., С; брутто-ф"ла: а) 72 213215 С Н, С1g.l yNQ з, б) 84 у 71 210»

Сй з Н,зВг.,J

3 табл, хлорфенил»-бензамнда (препарата

Г-1444).

Смесь 10,7 г (0,035 моль) 2-(4хпорнафтокси-1)-5-хлораннлина, l3,,7 г (0,035 моль) 3,5-дийодсалициловой кислоты в 150 мл толуола и

l мл треххлорнстого фосфора нагрева ют при кипении и перемешивании в течение 1 ч, при этом все переходит в раствор ° Реакционную массу охлалсдают н отфильтровывают выделившийся осадок — кристаллы белого цвета, продукт кристаллизуют из ацетона; т,пл.

213-215"С; выход !7,0 r (72Ж).! " у47251 д 11ррлара т рая и-. .-", .1я хл t poYBß Ояст

B -iPgitII аа фн ИРЛ - гн. BCК ;.; PH C i BОPtB II вводили и;- ".Ой же схе1 1g что и изу

--1аемые осе;. :.:::. ения, Сседи11е кис Г " 1 1.-: йй БВОДих?и перо

45 р"-.1лЬНО B до;ах 500 мг/кг.я, и

".-50 мг/кгх3„что составляет 3/8 и

3/16 1асти ст максималькс переносимой

ДОэы (ц1) Q Внутримьппечно B дозай

500 3,„250»3 и 125 мг/к г "3 (3/32 ДТ) .

50 Соединение tt -"14 / также вводили н доза:-:.,,;.=-;-/кг 3;500 (3 5, ;; и 250 (3/ 1 О Дх х перo 3BtIBBo >I . 00; 250 и 1 25 (3 j 20 ДТ: ВиутримьпБечно, лх1срсхнн вводили н макс:имально с

ПнрЕНССИМЬ1Х доз ак В ДОЗЕ 80 (50 а -! Ф 2 пс Оснснанрщ,. It. 1 г-;,;3 персваль1,О и

",0 (1=.:: 9 пс сснснан1по):1а 11 =3 нн к тГаИМЬППЕЧНС а .".Е УЛЬ TB T„-i -.1-.Е". С танЛСКЫ

В TабЛ. 1 а

Найдено, Е: С 41,3; Н 1,,9,"

С1 1095„ Д 3705.

0, ф,,с1- J,МОа.

ВЬЖИСХ(ЕНО а 7а а ФО а . а 8 1 а 9 1

«0. 5 ° д 37

П р и и е р2.,Получение 2-окси3, 5-дий од-Ы-1. 2- (4-6 ром и афтокс и- 1. ) 5-хлорфенил)-бензамида (препарат

Г-1447), ) 0

См«ь з „о г (0,1 I.«>) 2-(i-бр ь-

; нафто к с и- il ) -5 ".«.Лора нилина „39, 0 г (0,1 моль) 3>5-дийсдсалицилонсй кислоты s 300 мл толусла и 3,8 мл треххлсристогo 4ОСЕсра кикитЯТ 3 5, .;, . :"" а ак Цио ИНЯО масс jj с хлажД аьзт а Доб Янх1йю".

2 О мл н ОДы, H Отфих1ьтр ОВ ьгн аит б ех..ь1Й осадок и кристаллиз 1жт его из диоксана, Получа1от белые кристаллы (57уО Г) TаПЛа 210 21 а 2С ВЬР1СД;,(84,7Е от теории.

Найдено, %: С 38,43„а Н 2,19„ ат 10,75; С1 4,77.

С t31 13Br23jNQ3Вычисленса Ж» С 38а3 а 11 1 а8 эа,Р5

8r 11„09; С1 4,92

Нонь1е соединения представлякэт сс бой мелкскристаллические нсрсп1косбразные нецества белс:го цвета или лабоскрашенные с желтснатьгм оттенком белые вещества., нерзстзОримые B Водее > раствсримьы при, нагревания н Ор"

-; аКИЧЕСаКИХ РКСтВОРИТЕЛКХ., СОЕДИН -;:-*НИ11

Да1И ТЕЛЬ КО УС ТО ИЧИН Ы ПРИ К Рак ЕНИН В темноте .при комнатной т t4BBpGTgppG р и м е р 3 Изучеь1ие ooтрсгО

Tot кческОгс дРйствиэ э Окси 5 " и " йод-Л-1 2 - (4-хлс рнаф ток с и-1 ) -5-хдо рфекил 1 бензамида (препарат 1 1÷Ü Ф), ИЗУЧЕ11НЕ ОС ГРОГО ТОКС1аЧЕСКОГО ДЕйстник препарата 1 1 t->Anal :. рсэеДеио на беспорсднцх иы1пах массой тела «3-14 г

Ври однОкратксм введении внутрь В

1Х-ком крахмальном геле. Спььть1 коказалиу to соединение мах1ОтОксйчно(t, животные перекосили дсзу дц 4,0 гхкг массы 7Aивотногo без 1гризнаков ленин.

П р и и е р А., Изучение остроМ

ТОКСИЧЕСКОГО ДЕйствин 2-ОКСИ 3,5аа .дийод-И- 2.(4"-бромкафтокси-1)-,5-. хлорфенил"3бекзамида (препарат

Г-1447) .

11зучение- ОстрОгО тсксическсг 3 действий препарата 1447 прОВеДенэ на й; а

1 Д 1 при однократном нн едени -» в иутв»„ в ljX-нсм крахмальном геле, спыты поКа 3- ЛИ ЧТО С ОЕД 1НЕ НИ"" МаЛ О Сааг ааЧ РО щ1Bo;-1е переносили дозу дс 2 5 г/KI массы тела жит. олюгс без признаков

o"ãсанлеиин, !

1рс ." Bo tÂëBрийнуВ активность нс ных соединений изучали ч; —. Четырехдневному ь;и-,снтодндному тесту,Э качестве препарата сравнения использонаЛИ ГПИРСКО 11PÈÌÅIIBBÌÛÉ ДЛЯ 11ЕЧЕКИЯ малrrjHH препарат хлсрсхин (депагил,, ПРСИЗНОДСтна ГЕДЕОН PHXTeP BH» ) а

П р н и е р 5: ."эучение про гьно ма:1яри11нсэй активности, Иссх1ед....:анин ГФснсдили на бес1нэ-

Родных ма!лах Вес си 6 21 г B BPGEQH

НЫХ ННУТР-.IO РП11ПИННС jgIUq аааМ P ДЕ 1" @1Е1а таким 1)бр-".1 "см, ч;-:;ам пс1". Мьппе-рe."

1ХИПИЕНту бмло ПЕрЕН Ито —::.C .:. 2 а! 0 IIB ,TOtt Н It (1. tI Оа Наа -ЛЧНСй ГЕПаР1а щаюi1рсваэ. ; 1 1 сю Н а 1 аарка: з It кнчаЛ1У

1c еВ 2А ч посл= зара1:-:ения. Прап.- раTbI

Вводили сди раз э день B течение

3 Дней Ннутримьгпечкс н виде взвеси АНСИ аалЕ g 1Эа11М а1а И ПЕРООНЛЬНО

ЧЕРЕЗ ЭОНД B ЖЕХЖДСК B ОЛИВКОВ ЭМ

МЗСЛЕ ИЗ рао-reTB ÎÐ2 11Д МаСЛа а1а

20 r массы,„ц,пп„, На - л.,1ущциД pe1-rs —,,л,д ОК;-iчч 11ИЛ ЛЕЧPòÖIB У BO " Подоа пыт11ык мьппей из =t1 сс тсн .". 8 еиы брали кронg Прецара ь кронIz tt i T ирснали в метилснсм сп;: рте, окрап1ивали зонин-"азуро;-: пс rтсду РомакснсксгсГимзы и пса .. эитывали количество па разитсн на1 1000 зр1 трсдитсн н иммера 1..дна.1"а pã ë "iх -арBBI.tB 0Г:-,„г.". р н

ОКУЛЯР 7 ) а ABTOМ ВЬГЧИСЛЯЛИ П,"-OIIBHT

topBB,itÿBIttн,-; разиT;..t ä1; B подол,"тных группах пс 1 авнениэо с,онтрспем, 0

Как видно из данных табл. 1, но, вые соединения подавляют паразитемко на уровне хлорохина в дозах Относительно менее токсиччых, чем посл ц" ний.

Новые соединения были изучены также в опытах лечебного типа с началом лечения через 72 ч на фоне ярковыраженной паразитемии в 6-6, 5 батыев по шкале, предложенной С.А,Рабиновичем и М.Д. Мапиовским. Результаты приведены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, даже при такой высокой паразитемии как 6-6.„5 баллов (на 1 1,5 балла вьппе, чем в группе, леченой хлорохином) день снижния паразитемии у ис=ледуемых препаратов одинаков - 6. 11ри пероральном же способе введении средняя продолжительность жизни, .а также увеличение продолжительности жизни (УПК) у новых соединений вьппе, чем у хлорохина.

Преимущество предлагаемого соединения оценивали но-химиотерапевтичес кому коэффициенту (Я), при этом Я стандарта (хлорохина) принят sa единицу. Химиотерапевтический коэффициент отражает ширсту терапевтического действия испытуемого препарата в сравнении со стандартом.

Я предлагаемого соединения вычисляли !I0 (фОрмуле е фв

I: где е - соотношение. Относительной активности, вычисленной по формуле

DK 8t

Ю* р где и соотношение относительной токсичности, вычисленное по формуле

ВТ 8

9Т р т.е. является отношением

DE St DT ЯС

93р DTy где BE - доза соединения, дапппая . условный эффект;

DT " доза соединения, характеризуюп ая токсичность препарата

St - стандартный препарат срав.-.

5 н,ения о — сп ;туемый препарат.

Доза новых соединений,. даи.„ая "словный. эффект (DE), составила

250 мг/кг массы тела при приеме эн трь и 1 25 мг/кг - IIpH внутри.* ъппечном введении (дл - хлорохина она. была

80 мг/кг при приеме внутрь и ЗО мг/кг при внутримышечном введении 56 и

1Я Я мг снования;- Оответс твенно, Доза соединения, характеризующая токсичность препарата (DT), в данно;-. с Tjч ае как имально ".1ерегос имая Оп " реди1ениай. Иа зксперимен тплиых пи

30 вот:-щх состав.-ща мг/кт,гля со единения k -1 "ЯФ и 256) TII" к - "чЯ со единения Г-"14 >7. Для хлсрохина зта доза сос-:ав лла 1 5 11,? кг/..... (по оснсв@нию) при т ероральном вэедении 5 и 56,7 мг/.<г (по основанию) при внут

; римышечном введении. Результаты приведены в табл, 3, Как видно из -a9 ë,. 3,. по XVV. новые соедияени :. Прев.осхо-z,";".-. хлорохин.

HepupaëúHîe введение является боЛЕЕ ПРЕДПО -ьтитЕЛЬь-".:.."М,, т - К ° HOBHe СОЕ" динения нерастворимы -., годе.

Формул аизoбретсни я

2"Окси-3,5-дийод- ::-1.2-(4-галоген нафтокси-i)-5-хлорфенит..„":-бензамипы обп ей формуле. где Х = лор или бром обладаюцие противомалярийной активностью, )54725j

Подавление паразите

МИНЬ Ж

ПаразиТЕМИВь ь

Способ Количе"

ВВЕДЕНИЯ СТВО (< ВВЕДЕНИИ

3 ),25 95ь85

Перорально

ВнутримыШЕЧНО

Перорально

В нутрчьсы

ШЕЧНО

Внутримы" шечно

Перорально

Вн» трииы"

ШЕЧНО

Перорально

Внутри

ЫЫШЕЧНО

Н нут римы"

П1ЕЧНО

Перорально

БнутримыШЕЧ ИО

3 О .

5QQ

96 80 ьСО

250

3, 98,67

93,92

100, О !

00,0 3 О

3 О

25Q

3 523

3 ь9

3 0,27 80

30,10 при в нутримы шечном

ВВЕДЕНИИ

60ь23 при перОраль»

НОМ ВВЕДЕнии

ДОЗа. 1 СПОСОо

MI /НГ ВВЕДЕНИЯ

1 \, -1 О->"ДIIb ДЕНЬ сни уровень I кения па парез :те- разитемии мии В . ал|ь;Х

t 1

Продолкж тельность

ЖИЗИИ В

ДНЯХ

5GG

500

8 8 1ь 29

7,4 0,39

Перорально

Внутримышечно

Перорально

Внутримышечно

Перорально

Внутрнмы шечно

7ь3 0ь04

7,4+0,98

5GG

500

7,4+1ь56

7 2 Q,О8

6 5

Ь ь

5,0

5,5

7,340,97

Зь5 3ь59

8,412 )4

7,4%i 75

It 8

fG,7

Перорально

250 ь25

Жлорохин 50

Контроль а б ч Р ц а 1 54725|

Таблица 3

i.оедйке- CIlocoC

XTK (q) введения

-1447

Составитель В. Иякушева

Редактор Л. Герасимова Техред N.Дидык Корректор В. Гиркяк

Тираж 272

Подп ис ио е

Заказ 1897

ВНИИПИ Государственного комитета. по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Перорально

Вкутрииыпючио

Пероралько

Вкутримьпвечио

Перорально

Внутримышечно

5,3

}0,7

3,3

6,7

1 !