Дифосфаты4-(диэтиламиноалкил) аминобензо(ж)хинолинов, проявляющие активность в отношении бесполых эритроцитарных форм малярийных паразитов грызунов ( ) и птиц ( )
<>476000
ОП ИСАНИ Е
ИЗОБРЕТЕ Н Ия
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (бl) Зависимое от авт. свидетельства— (22) Заявлено 19.03.74 (21) 2009118/31-16 (51) М. Кл. А 61k 27, 00
С 07d 33, 24 с присоединением заявки— (32) Приоритет—
Опубликовано 05.07.75. Бюллетень Хе 25
Дата опубликования описания:20.04.7б
Государственный комитет
Совета Министров СССР ло делам изобретений н открытий (53) УДК 615.45(088.8) (72) Авторы изобретения
А. Ф. Бехли, Н. П. Козырева, Ш. Д. Мошковский, С. А. Рабинович, Е. В. Максаковская, В. Ф. Гладких, М. Н. Лебедева, Э, В. Сазонова, Н. Д. Лычко и H. Я. Сопрунова
Ордена Трудового Красного Знамени
Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. E. И. Марциновского (71) Заявоттель (54) ДИФОСФАТЫ 4-(ДИЭТИЛАМИНОАЛКИЛ)
АМИНОБЕНЗО()ХИНОЛИНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ
АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ БЕСПОЛЪ|Х
ЭРИТРОЦИТАРНЫХ ФОРМ МАЛЯРИЙНЫХ ПАРАЗИТОВ
ГРЪ|ЗУНОВ (P. BERGHEI) И ПТИЦ (P. GALLINACEUM)
1 2
Изобретение относится к медицинской паразитологии и касается изыскания новых биологически- активных веществ в отношении бесполых эритроцитарных форм малярийных паразитов грызунов (P. berghei) и птиц
1 (P. gal 1inaceum). N
ХН((:Нт j „1Ч(С тНб)
2Н Р04, где и = 2,5 тЧН(т Нт) рХ(0 гН5)г
2Н Р04, где n - 2,5
ЪН(СН г з1Ч(С гНз) 2
2Н Р04 С 20Нзв1 1- 2Н;Р0.т
Предложенные соединения дифосфаты 4 (диэтиламиноалкил) аминобензо (g) хинолинов общей формулы:
Вещества, проявляющие указанную активность, общей формулы: в патентной литературе не обнаружены.
Известна общая .методика получения таких соединений, согласно которой 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксобензо(д)хинолин в среде безводного спирта подвергают взаимодействию с алифатическими аминами с последующим выделением целевого продукта известным способом. проявляющие активность в отношении бесполых эритроцитарных форм малярийных паразитов грызунов (P. berghei) и птиц (P. gallinaceum) получены конденсацией 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксобензо (g) хинолина с алифатическими аминами формулы
НгХ (СНг)„М (СгНв) q, гдс и = 2,3.
Выделенные 4 — (диэтиламиноалкил) аминобензо(д)хинолины переводят в дифосфаты взаимодействием их с орто-фосфорной кислотой. Оба вещества обнаруживают активность
20 при <> лярии
Пример 1.
Дифосфат 4- (у-диэтиламинопроппл) аминобензо (g) хинолина
476000 кристаллический порошок светло-желтого цвета, без запаха, горького вкуса, т. пл. 192—
193 С (т. пл. основания 97 — 98 С), хорошо растворим в воде, плохо — в большинстве органических растворителей. его получают следующим образом.
Смесь 20 г 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксобензо (g) хинолина, 31,2 г 1-диэтиламинопропиламина, 8 г о-нитрофенола и 120,ял изоамилового спирта нагревают при кипении и перемешпванпи в течение трех часов с азеотропной отгонной выделяющейся при реакции воды. Изоамиловый спирт отгоняют в вакууме, остаток переосаждают из разбавленной соляной кислоты и кристаллизируют. Получают 27 г
4 - (1т - диэтиламинопропил) аминобензо (g) хинолина. Т. пл. 97 — 98 С (из гептана). К кипящему раствору 27 г 4- (/ - диэтиламинопропил) аминобензо(g)õníoëHHà в 400 мл безводного этанола прикапывают раствор 18,2 г
90% -ной о-фосфорной кислоты в течение
1 часа в смеси 8 л4л безводного 3Тапо.1а 33
3 л.4 воды, смесь кипятят еще 1 час, осадок фильтруют.,Получают 42 г (96%) дифосфата
4 - (/-дпэтиламинопропил) аминобензо(д) кинолина.
Относительная активность препарата при однократном введении мышам внутрь в период развившейся инфекции P. b. находится в пределах 50 — 100оо в сравнении с активноо/ сть(о хлорохпна и в среднем принята до 5 .
Относительная токсичность препарата сравнительно с хлоро;H! 43,3% и 32.,8о. о на м:Ii!!av; 97,8% и 102,6о/о на крь3сах (T. е. равна хлорохипу). Хн..:иотерапевтический коэффициент — соOTllO Еттттс г i OCHTC 1 т> «Ота Э(6(рскт 33В!3ОСт34 токсич.ест;3 испытуемого препарата по сравне3ипо со стандартом — находится в предс;та 1,7 — 2Л поп сопоставлении с TO! l мышей 0.7 — 0,8оо при сопоставлс.li!è с токсичпостью .3ля крыс. По защитному действию против P. h. незначительно превышает aKTHBHocTb хлорина. При повторном (10-кратном) введении внутрь токсическое действие препарата обнаруживается, начиная с дозы 0,25 г/кг. Отравление развивается постепенно и характеризуется повышенной раздражительность3о животных и угнетением прироста веса. Препарат вызывает угнетение функции печени, дистрофические изменения паренхиматозных органоз и дегенеративно-дескваматнвные ПРОЦЕСC ò В же -IyÄI(C I КИЦтетт3333т(Е Пт т Пai:=T ОКВаШИВаЕт В жСЛтЫй цпет ГНут(РЕ333 :тс О :Гана. и МО-i×. .лopo:-:H.3 H дозе 0,25 г/кг при повторном ВВЕДС333ит. 3.Р33ВОД33т К ООЛЬШПМ НаРУШЕНИЯМ состо IHHH животных, чем описыгас".! ü! II npeи ар ат той же „"îçå. Пример 2, Дифосфат 4 - (P-диэтиламиноэтил) аминобензо (g) хинолина Н, С11.,)., ) 1С,,11,)., 2115Р30, 3-тЛазХз 2Нт О, IO Я При повторном введении препарата внутрь (10-кратном, ежедневном) токсическое действи" проявляется, начиная с дозы 0,25 г/кг, в виде небольшого угнетения прироста веса жи":отных, умеренного возбуждения центральной нервной системы. развития слабо гыраженных катаральных явлений в желудочнокишечном тракте и умеренной жировой дистрофии печеночпых клеток, вызывает слабое окрашивание в желть3й цвет внутренних органов и мочи. 55 Предмет изобретения Дzl(j!occ!HTHI 4- (;IHэтиламиноалкил) аминобс:iaî (g) xi полипов общей формулы -.,„ттт тт 3 т (тт ..1 11.т l„h1.Н;/ -.--;к. 2 т (34, 308 P = 2 $ 65 кристаллический порошок светло-желтого цвета, без запаха, горького вкуса, т. пл. 216— 217 C (т. пл. основания 142 — 143 С), хорошо растворим в воде, плохо — в большинстве органических растворителей. Получают aiiaлогично указанному в примере 1, выход основания 45%, выход дифос(l3aTa 97%. Относительная активность препарата при однократном введении .мышам внутрь в период развившейся инфекции Р. Ь близка к активности хлорохина. Относительная токсичность препарата по сравнению с хлорохином в острых опытах по средней смертельной и максимально переносимым дозам соответственно составляет 46.7 и 526о/о па мышах и 453% и 32,5о!. !!а ткт3ЬЗСаХ. Химиотерапевтический коэффициент его ПО ОТНОШЕНИЮ К Х.т3ОРОХИ33У НаХОДИтСЯ В ПРЕделах 1,9 — 2,1 при сопоставлении с токсичностью для мышей и 2,2 — 3,0 прп сопоставлении с токси 33ост3т3о для крыс. В опытах защитного действия против P. b, он оолее активен, чем хлорохин, при однократном введении переносится мышами и 40 крысами лучше, чем хлорохин. 476000 Составитель С. Малютина Тек1..- М. Семенов "едактов Т. Vàðëèñâà 1 ;оррсктор И. Синкина Заказ 228/454 Изд. ¹ 190 Тираж 551 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Мш.истров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж-35, Раушская иаб., д 4/5 Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» проявляющие активность в отношении бесполых эритроцитарных форм малярийных паразитов грызунов (P. bet.ghei) и птиц (P. ga11iпасешп) .
