Способ получения ангидридов 6-фтор-7-хлор-1-метиламино-4- оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и борных кислот

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения ангидридов 6-фтор-7-хлор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой и борной кислот общей ф-лы I @ , где R 1 - F или C 2 - C 6-ацилоксигруппа - полупродукта для синтеза лекарственного препарата амифлоксацина. Цель - создание нового полупродукта для указанного назначения. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II с фторборной кислотой при 80 - 95°С (лучше в среде воды) или с борпроизводным ф-лы III при 80 - 110°С (лучше в присутствии растворителя - низшей алифатической карбоновой кислоты). @ где R 2 - H, R 3 - H или R 2 - C 1 - C 4-алкил, R 3-формил

R 4 - C 1 - C 5-алкил. Выход,%

т.пл.,°С

брутто-ф-ла: а)93,4

277(разл.)

C 11H 7BF 3CLN 2O 3

б)93,5

215 (разл.)

C 17H 17BFCLN 2O 7

в)нет

272 (разл.)

C 15H 13BCLFN 2O 7

г)82,8

300 (разл.)

C 6H 9FN 4O 3

д)84

293 (разл.)

C 16H 19FN 4O 3. Эти вещества позволяют получать амифлоксацин в более мягких условиях за более короткое время. 2 з.п. ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК,SU„„1584 51

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

О

СООТГ !.

С1

ХЯ. сн, (п) р

В(О-С О R ) (nx) Я

0 0

С1

NH

1 (3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203192/23-04 (86) РСТ/HU 86/00066 (09.12.86) (22) 07.08.87 (31) 4690/85 (32) 09.12.85 (33) HU (46) 07.08.90. Бюл. N - 29 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Иштван Хермец, Геза Керестури, Лелле Вашвари, Агнеш Хорват, Мария

Балог, Габор Ковач, Золтан Месарош, Петер Ритли, Юдит Шипош и Анико Пайор (HU) (53) 547.831.9.07 (088.8) (56) ЕР 090424, кл. С 07 D 215/58, 1983.

Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1103. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНГИДРИДОВ

6-ФТОР-7-ХЛОР-1-МЕТИЛАМИНО-4-ОКСО-1,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И БОРНЫХ КИСЛОТ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения ангидридов б-.фтор-7-хлор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой и борной кислот общей ф-лы

"1 Ri Г (1)

В (51)5 С 07 Р 5/02 С 07 D 215/58

2 где Н(— F или С -Сь-ацилоксигруппа, полупродукта для синтеза лекарственного препарата — амифлоксацина. Цель— создание нового полупродукта для указанного назначения. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы (11) с фторборной кислотой при 80-950С (лучше в среде воды) или с борпроизводным ф-лы (111) при 80-1104С (лучше в присутствии растворителя — низшей алифатической ,карбоновой кислоты), где R q — Н, R — Н или Н е — С -С4-алкил, Rg — формил; R — С (-C -алкил.

Выход, j-, т.пл., С, брутто-ф-ла: а)

93,4, 277 (разл.); С ((НтВРзС1И О, б) 93,5, 215 (разл.); С (т Н(т ВРС1Неот, в) нет; 272 (разл. ), С(g H (gBC1FNq0v г) 82,8; 300 (разл.), С Н РН Оз

84, 293 (разл.), С ((,H (FN O, Эти вещества позволяют получать амифпоксацин в более мягких условиях за более короткое время. 2 з. п. ф-лы.

1584751

20

Изобретение относится к способу получения новых промежуточных соединений, конкретно новых ангидридов

6-фтор-7-хлор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой

5 кислоты и борных кислот общей формуR1iÐ

В (1)

О О

l (: !

n о

1 15

NH

СН3 где R, — фтор,алифатическая С -С—

-ацилоксигруппа, которые могут использоваться в синтезе 6-фтор-1-метиламино-7-(4-метилпиперазино)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (амифпоксацина) — известного препарата. 25

Цель изобретения — разработка способа получения новых промежуточных соединений для синтеза амифлоксацина в более мягких условиях в более короткое время в сравнении с известным способом.

Пример 1., г этил-6-фтор-1-(N-формил-N-метиламино)-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата перемешивают в 25 мл 50Х--ного (вес./об.) водного раствора фтороборной кислоты при 90-95 С в течение

4 ч. Через 1,5 ч начинают выпадать в осадок кристаллы. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем помещают в холодильник и оставляют на ночь для кристаллизации. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают некоторым количеством воды.

Таким образом, получают 4,55 r ангидрида 6-фтор-7-хлор-1-(метиламино)-4-оксо-1,4 -дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и дифторборной кислоты. Выход 93,4 ., т.пл. 277 С (разложение).

Найдено, Х: С 41,59, Н 2 34, N

8,58.

С и HyBFgClNфО з

Вычислено, Х: С 41,48; Н 2,21, N

Пример 2. 5 r 6-фтор-7-хлор:

-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты перемешиваю ют в 25 мл 50 .-ного (вес./об.) водного раствора фтороборной кислоты при

60-90 С в течение .2 ч. Через 45 мин начинается выпадение кристаллов в осадок. Реакционную смесь сначала охлаждают до комнатной температуры, а . затем ей дают возможность кристаллизоваться в течение 2 ч при О С. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды

Таким образом, получают 4,95 г ангидрида 6-фтор-7-хлор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и дифторборной кислоты.

Выход 84,5Х, т.пл. 277 С (с разложением). Смесь получают таким образом с некоторым количеством соединения, полученного по примеру 1, не показывает понижения точки плавления, Пример 3. Смесь 1,42 г борной кислоты и 10,7 r пропионового ангидрида перемешивают при 100 С в течение 15 мин, после чего реакционную смесь нагревают до точки кипения.

Через 30 мин температуру реакционной смеси понижают до 110 С и добавляют

4,2 r 6-фтор-7-хлор-1-метиламнно-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Через несколько минут начинается осаждение кристаллов.

Реакционную смесь перемешивают при

110 С в течение 2 ч, охлаждают до !0 С, после чего к суспензии кристало лов добавляют 20 мл воды и 20 мл этанола. Реакционной смеси дают воэможность кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Таким образом, получают 6,12 r бор-дипропионилокси-ангидрида 6-фтор-7-хлор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Выход 93,5, т.пл. 215 С (с разложением).

Найдено, : С 48,07; Н 3,87; N

6,48.

С (y H(y BFClNgOy

Вычислено, Х: С 47,86; Н 4,01; N

6,56.

Пример 4. 0,568 r борной кислоты и 3,28 r ангидрида уксусной кислоты вводят в реакцию в присутствии

1 мг хлористого цинка, прн этом температура реакционной смеси поднимается до 40 С. Белую суспенэию медленно нагревают до 100 С, добавляют 2 г, 5 158 этил-(7-хлор-б-фтор-1,4-дигидро-1- .

-(фор;н:лметиламино)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата), который предварительно растворяют в 10 мп 96Х-ной (вес/об.) уксусной кислоты. Реакционную смесь затем нагревают при 110 С в течение

2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 40 мл холодной воды. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и холодным абсолютным этанолом и сушат.

Получают не совсем белый кристаллический (б-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-1-(метиламино)-4-оксо-3-хинолинкарбоксилат-0,0 1-бис(ацетат-0)бор

3 %3 (1,75 г), разложение при 272 С. После стояния из маточной .жидкости осаждается еще 0,45 r продукта.

Найдено, .: С 45,2, Н 3,2, N 3,6.

С,зн (p BC1FNqOy

Вычислено, : С 45,55, Н 3,31; И

3,54.

Пример 5. Проводят реакцию

0,57 г борной кислоты и 3,28 r уксусного ангидрида в присутствии 1 мг хлористого цинка, при этом темпера. тура реакционной смеси повышается до

48 С. Суспензию нагревают до 100 С и эту температуру поддерживают еще

1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 80 С и прибавляют 2 г этилового эфира 7 хлор-б-фтор-1,4-дигидро-1-(формилметиламино)-4-оксо-3-;хинолинкарбоновой кислоты, предварительно растворенных в 10 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают

2 ч при 80 С, после чего дальнейшую обработку проводят по методике примера 4.

В результате получают 2,22 г крис-. таллического вещества кремового цвета, разлагающегося при 270-272 С при смешивании с продуктом, полученным по примеру 4, в любых отношениях.

Найдено, : С 45,37, Н 3,25; И

3, 61..

С 1зн ВС1РИ 0 у

Вычислено, : С 45,55, Н 3,31; И

3,54.

Пример 6. 0,5 г 6-фтар-7-хлор-1-(метиламино)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в 2,5мл

50 .-ного (вес/об.) раствора гидрофтороборной кислоты 2 ч при 105-110 С.

Затем реакционную смесь охлаждают до 0 С, через 2 ч выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают водой.

4751 6

В результате по11учают 0,51 r 6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро 1-(метиламино)

8 ф

-4-оксохинолнн-3-карбоксилат-0,0-дифторборона, разлагающегося при

277 С. Смесь полученного продукта с любым количеством соединения, полученного согласно примеру 1, не дает никакой депрессии температуры плавления.

Найдено, Х: С 41,61, Н- 2,2, N

8,61.

С< Н„ВСПУХ,0

Вычислено, : С 41,48, Н 2,21; N

Пример 7. 72,6 r (б-фтор-7-хлор-1, 4-дигидро-1- (метиламино) -4-оксо-3-хинолинкарбоксилат-0,0 -дид1 фторбора и 68,5 г 4-метилпиперазина приводят во взаимодействие в 400 мл диметилсульфоксида при 80-90 С в течение 2 ч при перемешивании. Затем к реакционной смеси добавляют 900 мл

4Х-ного водного раствора гидроксида

25 натрия и смесь гидролизуют при рефлюксе в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и доводят рН смеси до 7 при помощи 96 .-ной . уксусной кислоты.

30,Смесь охлаждают в течение ночи до температуры О С, затем кристаллы отфильтровывают, промывают водой и этанолом, сушат.

Таким образом, получают 63,2 r

6-фтор-1-метиламино-7-(4-метил-1-пи- . перазинил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (82,8X) т.пл, 300"С (разлагается).

Найдено, Х: С 57,54; Н 5,69, N

4О 16,73.

СьнерИ4 0 3

Вычислено, X: С 57,4, Н 5,72, N

16, 75.

Пример 8. 0,797 г Гб-фтор-745 -хлор-1,4-дигидро-1-(метиламино)-4Ь 4

-оксо-3-хинолинкарбоксилат-0,0 )-бис(ацетат-0)бора и 0,6 г 1 -метилпиперазина приводят во взаимодействие в присутствии 5 мл диметилсуль5п фоксида лри 110 С в. течение 2 ч. Затем добавляют 6Х-ный (вес/об.) раствор гидроксида натрия (5,1 мл) и продолжают перемешивание еще 1 ч при

110 С. Смесь охлаждают до температу55 ры 40 С и рн.доводят до 6,5 путем добавления 96Х-ной (вес/об.) уксусной кислоты. Смесь охлаждают до комнатной температуры, при этом осажда"ются кристаллы, затем ее оставляют в

7 1584751 холодильнике на ночь. Смесь разбавляют 15 мл воды и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и холодным метанолом.

Получают 0,56 г (84%.) 6-фтор-1,4-дигидро-1-метиламино-7-(4-метилпиперазино)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Разлагается после перекристаллизации из диметилформамида при

293 С.

Найдено, Х; С 58,0; Н 5,9; N 16,9.

С 1ь Н <9ЩО з

Вычислено, %: C 58 0; Н 5 9; N

16,9.

Получение исходного вещества, 1

0,568 г борной кислоты и 3,28 г уксусного ангидрида приводят во взаимодействие в присутствии 1 мг хлорида цинка, при этом температура реак-! о ционной смеси повышается до 46 С. Белую суспензию медленно нагревают до

100 С и добавляют 2,0 г этил-(7-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-1-формилметиламино-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата, 25

1 предварительно растворенного в 10 мл

96%-ной (вес/об.) уксусной кислоты.

Реакционную смесь нагревают еще в течение 2 ч при 110 С. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбав- 30 ляют 40 мп холодной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, холодным абсолютным этанолом . и сушат. Получают 1,75 r беловатого кристаллического 16-фтор-7-хлор-1,4-дигидро- t-метиламино-4-оксо-3-хино35 линкарбоксилат-ОЗ,О"1-бис(ацетат-О)бора. Разлагается при 272 С.

После стояния дополнительно кристаллизуется еще 0,45 r продукта из маточного раствора.

Найдено, Х: С 45,2, Н 3,2; N 3,6.

С )gH(gBCIFNgOy

Вычислено, %: С 45.,55, Н 3931 N

3,54.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые промежуточные продукты для более простого синтеза амифлоксацина в сравнении с известным методом.

Формула изобретения

1. Способ получения ангидридов

6-фтор-7-хлор-1-метиламино-4--оксо55 — 1,4-дигидрохинолин — 3-карбоновой кислоты и борных кислот общей формулы

О О

1 1

С с,„о

NH сн, где R — фтор, алифатическая С -Сб-ацнлоксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы (ХТ)

О

1 СООР, С1

N ! 3 сн, где Ко и R3 — водород или Rq — С -С алкил, а R — формил, подвергают взаимодействию с фторборнои кислотои формулы (III) HBF< при

80-95 или с борпроизводным общей формулы (IV)

OCORq в-осоя

ОСОР, где Rg — С, -Св-алкил, при 80-110оС.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю—

m и и с я тем, что, процесс взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (?ХТ) проводят в водной среде.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что процесс взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (IV) проводят в присутствии растворителя, такого, как низшая алифатическая карбоновая кислота.