Способ получения макролидных соединений

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению макролидных соединений ф-лы I @ где X-Y-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>- или -CH<SB POS="POST">2</SB>-CHOH - группа

R<SB POS="POST">1</SB>-этил, изопропил, втор-бутил или группа -C/CH<SB POS="POST">3</SB>/=chr<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">5</SB>-изопропил, R<SB POS="POST">2</SB> гРуппА ф-лы -/CH<SB POS="POST">2</SB>/<SB POS="POST">N</SB>-C(R<SB POS="POST">6</SB>)=C(R<SB POS="POST">7</SB>)(R<SB POS="POST">8</SB>), где N-0,1 или 2

R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB> - каждый H или метил

R<SB POS="POST">8</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>=алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена

R<SB POS="POST">3</SB>-H, -CORG - группа или COOR<SB POS="POST">9</SB>-группа, где R<SB POS="POST">9</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">4</SB> -H или Α-L-олеандрозил -Α -L-олеандрозилоксигруппа, при условии, что R<SB POS="POST">4</SB> -H, когда группа R<SB POS="POST">1</SB> - этил или группа ф-лы -C/CH<SB POS="POST">3</SB>/=chr<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">5</SB>-изопропил, которые обладают акарицидной, инсектицидной и противогельминтной активностями. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут этерификацией соединения ф-лы I, где в 26 положении вместо OCOR<SB POS="POST">2</SB>-группы имеется OH-группа, хлоридом кислоты ф-лы R<SB POS="POST">2</SB>COCL, где R<SB POS="POST">2</SB> указано выше. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3й 8ИЗИ0

М fEETil3. 17; 4 li

FI .,": с .

+,Õ„,осок, 0R3

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4613316/23-04 (62) 4203955/23-04 (22) 23.01.89 (23) 10.12.87 (31) 61-295452 (32) 11.12.86 .(33) JP (46) 30. 10,90. Бнл. К- 40 (71) Санкио Компани Лимитед (JP) (72) Такао Оказаки (JP) (53) 547. 814. 07 (088, 8) (56) EP h - 74758, кл. С 07 D 493/22, опублик. 1982, EP 9 237341, кл. С 07 D 493/22, опублик. 1987.

Патент Японии Р 29742-84, 25 (243) опублик. 1984.

Патент США - 3950360, кл. 260-343.2, R, опублик. 1975.

Патент США М 4346771, кл. 260343, 41, опублик. 1985.

Патент GB Р 2056986 А, кл, С 07 D 493/22, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЛИДНЫХ

СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получени макролидных соединений ф-лы 1

Изобретение относится к способу получения новых макролидных соединений, которые обладакт акарицидной, инсектицидной и противогельминтной

„„SU„„1604159 (51) 5 С 07 D 493/22//3 01 N 43/08 (C 07 D 493/22, 307:00, 309:00) е где Х-7 — СН -СН вЂ” или -СН -CHOHа. 2 группа; В -этил, изопропил, фторбутил или группа -С(СН )-CHR, где

К > — изопропил, R> — группа ф-лы

-(CH<)t,-С(Е )-С(КТ) (R>),где и- 0,1

2; к и К - каждый Н или метил, К Н, С<- С -алкил, фенил, незамешенный ил, замещенный атомом ганогена; и -Н, -СОВ - Q) группа или COOR -группа, где R — С<- С алкил, R4- Н или 8-1.-олеандрозил

-К-L-олеандр озилоксигруппа, при условии, что R<- Н, когда группа R, — этил или группа ф-лы -(СН ) =CHR<, где К вЂ” изопропил, которые обладают акарицидной, инсектицидной и противогельминтной р активностями. Цель †получен более активных соединений, Получение ведут

t этерификацией соединения ф-лы I где в 26 положении вместо OCOR„-группы имеется OH-группа, хлоридом кислоты © ф-лы В СОС1, где R указано выше. ©

4 табл. активностями, и могут быть использованы в сельском хозяйстве.

Цель изобретения — получение новых макролидных соединений, обладаип,их Т

1604159 более ценными пестицидными свойствами.

Существует несколько классов известных соединений со структурой, основанной на шестнадцатичленном макролидном цикле. Примерами двух таких классов известных веществ являются милбемицины и авермектины, однако существуют также различные другие классы, которые идентифицируются с помощью макролидных веществ, обычно берутся из названий или кодовых номеров микроорганизмов, которые продуцируют представителей каждого класса, встречающихся в природе, и затем эти названия распространяются, охватывая химические производные того же класса. В результате для общего использования таких веществ отсутст" вует стандартизованная систематическая номенклатура.

В описании будет производиться ссйлка на названия, которые основаны на гипотетическом родовом веществе, представленном формулой

Снз гг гз

ОН

Авермектины определяются следующим образом.

В табл.1 R представляет собой 5 заместитель в положении — 25, R<> заместитель в положении — 23 и R> заместитель в положении 5, дс — двойная связь между положениями — 22 и — 23 и пс — простая (одинарная) связь между положениями — 22 и — 23.

Конкретные..примеры полученных соединений включают те, которые приведены в табл.2.

1 - нз Т

О

СН псОВ, б з

В табл,2 вещества имеют следующие названия:

26-(3-метил-2-бутеноилокси)милбе5 мицин А »

3) 26- (3-метил-2-бутеноилокси) милбемицин А4 »

4) 26-(3-метил-2-пентеноилокси)милбемицин A4, 10

5) 26-(2-бутеноилокси) милбемицин А4

6) 26-(2-метил-2-бутеноилокси)милбемицин А4, 7) 26-(2-гексеноилокси)милбеми" цин А4»

8) 26-(4-метил-2-пентеноилокси)милбемицин А4, 9) 26- (3-гексеноилокси) милбеми- .. цин А4, 10) 26-(4-пентеноилокси)милбеми20

rr H А4»

11) 26-циннамоилоксимилбемицин A4j

12) 26-п-хлорциннамоилоксимилбемицин А4»

14) 5-о-пропионил-2-(3-метил-2бутеноилокси) милбемицин А4, 15) 5-о-этоксикарбонил-2-(3-метил2-бутеноилокси)милбемицин A4, 16) 26-(3-метил-2-бутеноилокси) милбемицин Д;

17) 26-(3-метил-2-бутеноилокси) ивермектин В<с,, I8) 26- (З-метил-2-бутеноилокси). авермектин В<д, 19) 23-деокси-26-(3-метил-2-бутеноилокси) S-541А;

20) 26-(3-метил-2-бутеноилокси)

$-541А.

Пример 1. 26-(2-Бутеноилокси)

40 милбемицин А+ (соединение 5), 24 мкл пиридина и 39.мкл 2-бутеноил хлорида добавляют к раствору

150 мг 26-гидрокси-5-0-трет-бутилдиметилсилилмилбемицина А4 в 2 мл метиленхлорида» охлажденного до 0 С, затем 45 сме сь п ер емешив ав т при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют выпариванием. Остаток растворяют в 4 мл ацетонитрила, который затем охлаждают до 0 С. 0,5 мл

68Х-ного фтористого водорода в пиридине добавляют к раствору и смесь . перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт

)604)5

20 промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют выпариванием. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией с получением 66,5 мг целевого соединения (выход 48ь ), Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (К): 626 (М ); 540;

522; 414; 264> 245; 191; 167; 151.

Спектр ЯМР (270 мГц, CDC1g,ч./мпн):

1,99 (ЗН, дублет дублетов, 3 = 6,9, 1,6 Гц, СН-СН.рСН-СОО-); 3,08 (IН, дублет триплетов, J = 2,4, 9,3 Гц, C„H); 4,84 (IН, дублет, J = 13,3 Гц, С Н); 5,87 ()H, квартет дублетов, J = 1,6, 15,3 Гц, СН-СН =СН-СОО-);

7,08 (IH, квартет дублетов, J = 6,9, 15,,3 Гц, СН-CH =СН-COO-)..

П р и M е р 2. 26-(3-Метил-2-бутеноилокси)милбемицин Д (соединение

16).

0,15 мл 3-метил-2-бутеноил хлорида

) добавляют к раствору 177,3 мг 26-, гидрокси-5-0-трет-бутилдиметилсилилмилбемицина и 0,1 мл пиридина в

15 мл метиленхлорида, охлажденного о до 0 С. Затем смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь вли- 30 вают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют выпариванием. Остаток 35 растворяют в 10 мл ацетонитрила и о затем охлаждают до О С. 1 мл 683-ного фтористого водорода в пиридине добавляют к раствору и смесь перемешивают в течение 2 ч, Затем реакцион= щ ную смесь вливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют выпариванием. Остаток 45 очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением 144,7 мг целевого соединения (выход 86ь}.

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Z): 654 (М );

618; 554; 428; 410; 356.

Спектр ЯМР (270 мГц, СВС1>,ч/млн), 3,07 (IН, широкий дублет, J = 7,7 Гц, С >Н); 4,48 ()Í, широкий дублет, 3 = 4,0 Гц, С Н); 4,68 (IН, дублет, 3 = 14, 7 Гц, С гбН); 4, 79 (IН, дублет, J = 14,7 Гц, С Н).

6

Следуя одной из соответствующих методик примеров 4 и 5 получают следующие соединения .

P. р и м е р 3. 26-(2-Метил-2-бутеноилокси)милбемицин А, (соединение

6).

Урсс спектр (метод электронной бомбардировки, М (Z): 640(М+); 604;

540; 522, 4!4.

Спектр ЯМР (270 Гц, СРС1, ч/млн):

1,80 (ЗН, дублет, 3 = 7,2 Гц, СН -СН=

C(C1"з) СОО-); 1,85 (3Н, синглет, СН -СН = С(СН. ) СОО-); 3,08 (I h, дублет триплетов, J = 2,4; 9 3 Гц, С,Н):

4,73 (IН, дублет, J = 13,7 Гц, Сг6Н)

Пример 4. 26-(2-Гексеноилокси) милбе)вицин А (соединение 7) .

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, Y (Z): 654 (М+);

618; 522; 504; 414; 396, Спектр ЯМР (270 мГц, CDC1 »÷/ìëí):

0,93 (ЗН, триплет, J = 7,3 Гц, СН—

-СН СН СН = СН вЂ” СОО-); 4,02 IН, дублет, J = 13,3 Гц, С Н); 4,86 (IН, дублет, J = ) 3 3 Гц, С Н); 7 01 (IH, триплет дублетов, J = 6 9, 15,7 Гц, СьНт-СН = СН-СОО-).

Пример 5. 26 †(4 †Мет-2-пентеноилокси)милбемицин А (соединенение 8).

Масс †спек метод электроннои бомбардировки, М (Z): 654 (М+); 618;

522; 414; 396.

Спектр ЯМР (270 мГц, CDC13 ° +/млн);

1,07 (6Н, дублет, J = 6,9 Гц, (CH )

CH-CH=CH COO-)>, 3,08 ()Н, дублет триплетов, 3 = 2,4 Гц, 9,3 Гц, С Н);

4,72 (IН, дублет, 3 = 13,3 Гц, С Н);

4,86 (IН, дублет, 3 = 13,3 Гц, С Н);

6,99 (IН, дублет дублетов, J = 6,5, 15,7 Гц) (СН ) СН-СН=СН-COO-), P. р и м е р 6, 26-(3-Гексеноилокси)милбемицин А (соединение 9).

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, Y.(Z): 654 (M+); 414;

279; 195; 167.

Спектр ЯМР (270 мГц, CDC1>, ч/млн);

3,07 (2Н, дублет, 3 = 6,4, СН-С Н =

= СН-СН-COO-); 4,68 (IH, дублет, J = 12,9 Гц, С26Н) 4,79 (IH дублет, Л = 12,9 Гц, Сд ° Н).

Пример 7. 26-(4-Пентеноилокси) милбемицин А+(соединение 10) .

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Е): 640 (М+);

604; 522; 264; 195; 167.

Спектр ЯМР (270 мГц, CDC). ч/млн)„

3,07 (IН, дублет триплетов, J = 2,4, 1604159

9,3 Гц, С Н); 4,69 (1Н дублет, J = 13,7 Гц, С 6Н); 4,79 (IН, дублет, J = 13, 7 Гц, Czs H); 4,99 — 5, 10 (2Н, мультиплет, СН =CH-СН СН -СОО-) .

Пример 8. 26-Циннамоилоксимилбемицин А (соединение 11).

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Е): 688 (M+);

652; 522; 2761; 1951 167 ° 10

Спектр SIMP (270 мГц, CDClз,ч/млн):

3,07 (IН, дублет триплетов, Л = 2,4, 9,7 Гц, Cz H); 4,81 (IН, дублет, 13,3 Гц, С Н); 4,89 (IH, дублет, J = 13,3 Гц, С 6Н); 6,47 (IН, дублет, J = 16,1 Гц, Ph — СН = СН—

-СОО-); 7,72 (IН, дублет, J = 16,1 Гц

Ph — (;Н СН- СОО-).

Пример 9. 26-п-хлорциннамоил-. оксимилбемнцин А4. (соединение 12).

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Е): 722 (М+); 704;

540; 522; 504.

Спектр ЯМР (270 мГц, CDCl м/млн):

3,07 (IH, дублет триплетов, J = 2,4, 25

8,9 Гц, С Н); 4,81 (IН, дублет, J = 13,3 Гц, С«@Н); 4,93 (IН, дублет, Л = 13,3 Гц, C 6Н); 6,44 (IН, дублет, J = 16,1 Гц, п-Ch-Ph-CH=CH-CO0-); 7,67 (IH, дублет, Л = 16,1 Гц,30 п-C1-Ph-СН=СН-COO-).

Пример 10. 5-о-Пропионнл-2(3-метил-2-бутеноилокси)милбемицин

А« (соединение 14).

Масс-спектр (метод электронной бом35 бардировки, М (Z) 696 (М ); 604;

504; 414; 396; 356; 264; 195: 167;

151 .

Спектр SIMP (270 мГц, CDC1>, ч /мпн):, 1,15 (ЗН, триплет, J = 7,6 Гц, 40

СН СНБО-); 2,40 (2Н, квартет, J

7,6 Гц, СН СН СО-); 3,07 (IН, широкий триплет, J = 8,0 Гц, С Н);

4,11 (IН, дублет, Л = 6,0 Гп, Сб Н);

4,50-4,76 (4H, мультиплет, С аН, 45

С zq Н); 5, 65-5, 95 (5H, мультиплет, С Н, С Н С Н С < Н(СН>}д.(С=СН-СОО-,), Пример 11. 5-о-Этоксикарбо«..нл-2-(3-метил-2-бутеноилокси)милбемицин А (соединение 15). 50

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Е): 712 (М+); 414;

396; 264; 195; 167; 151.

Спектр ЯМР (270 мГц, CDC1>,÷/ìëí):

1,31 (ЗН, триплет, J = 7,1 Гц, СН СН ОСОО-); 3,07 (IН, дублет триплектов, J = 2,4, 8,9 Гц, С Н);

4, 14 (IН, дублет, J = 6,1 Гц, C6H);

4,19 (2Н, квартет. Л = 7,1 Гц, СН. СН ОСОО-); 4,57-4,76 (4Н, мультиплет, С 6Н, С 7 Н); 554 (IН, дублет дублетов, J = 1,6, 6,1 Гц, С .Н), Пример 12, 26-(3-Метил-2-бутеноилокси)ивермектин В„ (соединение

17).

Масс-спектр (метод FAB, добавлен триэтаноламин М (Z): 1014; 992; 978;

962; 934; 878; 830; 299; 194.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDC1> (ч/мл«:): 3,07-3,29 (ЗН, мультиплет, С4Н, С Н, CzsH); 3,35 (IН, синглет, С Н); 3,48 (6Н, синглет, два-ОСН );

3,97 (IН, дублет, J = 6,1 Гц, CgH)

4,49 (IН, широкий синглет, С Н);

4,69 (2Н, широкий синглет, С 7Н);

4,97 (IH, широкий дублет, J = 7,3 Гц, С„Н) °

Пример 13. 26-(3-Метил-2-бутеноилокси) S-541A (соединение 20).

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Е): 710 (М+); 592;

523; 468; 448; 423; 376, Спектр SIMP (270 мГц, СВС1з,(ч/млн):

3,75 (IН, дублет, Л = 10,9 Гц, С Н);

4,67 (IН, дублет, J = 13,3 Гц, CzgH)

4,82 (IН, дублет, Л = 12,3 Гц, С 6Н);

5,20 (IН, дублет, J = 8,9 Гц, С Н).

Пример 14. Милбемицин А (соединение 3).

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, m/Z): 640; 540; 522;

276; 263; 195; 167.

Спектр SIMP (СРС1, 270 мГц): 3,09 (IН, дублет триплетов, Л = 2,4, 9,3 Гц, С Н); 4,00 (IН, дублет, J = 6,6 Гц, С Н); 4,64-4,88 (4Н, мультиплет, СzgH, С27Н) 1 5,8) (IН, широкий синглет, С Й).

Вещества формулы I обладают превосходной акарицидной активностью против взрослых особей и яиц двупятнистого паутинного клещика (Tetranychus), цитрусового красного клещика (Panonychus), 1вропейского красного клещика и ржавчинах клещиков, кото- . рые являются паразитами для фруктовых деревьев, овощей и цветущих растений и против Ixodiolae, Dermanysside, Sarcoptidae и других паразитов, которые паразитируют на животных. Кроме того, эти вещества обладают активностью против Oestrus, Luccilia, Hypoderma, Gautrop hilus, блох и вшей, среди которых другие являются паразитами в отношении животных и птиц, домашних насекомых, таких как тараканы, домашние мухи и10 этого изобретения может быть эффек тивно нанесена на культуры и на домашних животных, на которых паразитируют вредные насекомые или клещи, на рисовых полях, фруктовых садах и нагорных полях, путем обработки стеблей и листьев культурных растений, почвы или домашних животных при концентрациях 0,5-100 ч /млн активного компонента.

Когда соецинения формулы I предназначаются для использования на животных или людях в качестве противогельминтного агента, то эти вещества могут быть заданы перорально в виде напитка. Обычно напиток является раствором, суспензией или дисперсией с подходящим нетоксичным растворителемили водой, вместе с суспендирующим агентом, таким как бентонит и ( увлажняющий агент, или любым другим носителем. Напиток также содержит противовспенивающий агент, Обычно в состав напитка входят приблизительно

0,01-0,5 вес.7., предпочтительно 0,010,1 вес.X активного компонента.

Когда соединения формулы Е предназначаются для подачи животным в виде пищи, то эти вещества могут использоваться путем их гомогенного диспергирования в пище, путем подкормки или в виде таблеток. Для того, чтобы получить желаемый противогельминтный эффект, активные компоненты должны присутствовать в общем виде окончательной концентрации в пище 0,0001-0,02Х, Соединения формулы I также могут назначаться парэнтерально для животных путем инъекции в передний отдел желудка, мьппцу, трахею или путем подкажной инъекции в виде раствора или дисперсии в жидком носителе. Для парэнтерального назначения активные вещества предпочтительно могут быть смешаны с подходящим растительным маслом, таким как масло земляного ореха или хлопковое масло. Обычно рецептура такого типа содержит 0,05-50 вес.Ж активного компонента.

Соединения формулы I также могут назначаться локально посредством смешивания их с подходящим носителем, таким как диметилсульфоксид или углеводородный растворитель. Этот тип рецептуры может наноситься непосредственно на поверхность тела животного при использовании струи или

1604159 другие насекомые, и различных насекомых, вредноносных для сельскохозяйственных и садовых культур, таких как тля капустная моль и гусеница LepiЭ

doptera. KpoMe того, вещества это" го изобретения обладают активностью против Meloidohuhe, Bursaphelenchus, Rhizogluphus и других видов, Кроме того, соединения формулы I обладают превосходной паразитицидной активностью против эндопаразитов животных и человека. Особенно эти вещества являются эффективными не только против нематод, паразитирую-. щих на домашних животных и домашних птицах и животных, таких как свиньи, овцы, козы, крупный рогатый скот, лошади, собаки, кошки и пернатая дичь, но также против паразитов, об- 20 наруженных в пищеварительных трактах, крови и других тканях и организмах людей и паразитов, принадлежащих к роду Filariidae или Setariidae, Когда вещества этого изобретения 25 предназначают для использования в сельскохозяйственных или садоводческих целях, они могут составляться в виде препаратов, которые традиционно использовались для сельскохозяйствен- gp ных химикалиев, такик как дусты, ув- лажняющиеся порошки, эмульгирующиеся концентраты, водные или маслянистые суспензии и аэрозоли, путем смешивания их с носителями или другими вспомогательными агентами в случае необходимости. Носители могут быть природными или синтетическими и неорганическими или органическими веществами,. которые вводятся в сельсхозяйственные . рецептуры для того, чтобы способствовать достижению цели активным компонентом и сделать его более удобным для хранения, транспорта и обращения с активным ингредиентом.

Для того, чтобы улучшить свойства рецептуры и усилить биологический эффект, композиции этого изобретения могут использоваться в сочетании с высокомолекулярными соединениями или другими вспомогательными веществами, такими как казеин, желатин, алъбумии, клей, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоэа, гидроксиэтилцеллюлоза и поливиниловый спирт.

Босле того, как различным образом составлена рецептура, композиция

Н2ОСОВ2

160415 посредством непосредственной инъекции.

Наиболее подходящая пероральная дозировка для получения наилучшего результата зависит от вида животного подлежащего лечению, и от типа и степени инфекции паразитом. Дозировка составляет 0,01-100 мг, предпочтительно 0,5-50,0 мг на 1 кг веса тела животного. Дозировка может быть задана однократно или несколькими разделенными дозами в течение относительно короткого периода, например 1-5 сут.

Пример 15. Испытания активности: взрослые клещи.

Были приготовлены образцы растворов, каждый из которых содержал

0,3, 1 или 3 ч./млн индивидуальных соединений изобретения или одно из 20 трех контрольных соединений (милбемицин С, смесь милбемицина С и милбемицина С, 26-ацетоксимилбемицин А или 26-ацетокси авермектин В„„ и 0,017 спредера). 25

Двупятнистых паукообразных клещей

Tetranychus urticae чувствительные к органофосфорным инсектицидам, инокулировали на первичный лист растений вигны китайской (Vigna sinensis 30

Savi). Через день после инокуляции с йомощью вращательного раэбрыэгивателя распределили 7 мл образца раст— вора, указанного выше, разбрызгиватель фирмы Mizuho Seisokusho Со, с

35 получением распределенного количества 3,5 мг/см листа, После разбрыэй гивания лист оставляли при комнатной температуре при 25 С. Через три дня с помощью бинокулярного микро- 40 скопа оценивали состояние взрослых насекомых и рассчитывали смертность (X), Результаты приведены в табл ° 3.

P. р и м„е р 16. Испытания активности: яйца клещей

Были приготовлены образцы раство— ров, каждый из которых содержал

1 ч/млн или 3 ч./млн индивидуальных соединений изобретения, или одного из трех контрольных соединений (милбемицин С, смесь милбемицина С< и милбемицина С, 26-ацетоксимилбемицин Aq. или 26-ацетоксиаверглектин В1 х и 0,01/. спредера).

Самкам двупятнистых паукообраэных клещей позволяли откладывать яйца на первичном листе растений вигны китай- ской. Взрослых клещей удаляли с по9 12 лучением листьев для испь:тания с отложенными на них 50 яйцами.

К испытуемым листьям применили образцы. растворов по способу, описанному в примере 15 ° После 2-недельного нахождения в комнате при температуре

25 С считали число не созревших яиц (число не вылупившихся особей) и оценивали их в процентах

Результаты представлены в табл.4.

Таким образом, милбемицины изобретения показали высокую акарицидную активность против взрослых клещей при такой низкой концентрации, как

0,3 ч /млн, а также проявили полезную овицидальную активность.

Формула и з о б р е т ения

Способ получения макролидных соединений формулы где Х-Y — -СН -СН вЂ” или -СН -СНОН2 2 2. группа, К вЂ” этил, изопропил, фтор-бутил или группа -С(СН )=

СНЕ, где R — из опропил;

R — группа формулы — (СН ) и- C(R6)=C(R7) (Rg), где и — целое число, равное 0, 1 или 2;

R< — каждый avoM водорода Н

И R7

R — атом водорода, С -Cq.-алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена;

R> " атом водорода,COR -группа или COOR -группа, где R — С,-С -алкил;

R — атом водорода или o(. -L-олеандрозил, Ж -L-олеандрозилоксигруппа, при условии, что В.л. — атом водовопа когда группа Кт — этил или группа фор13

16041 мулы -С(СН )=СНЕ, где R — изопропил, отличающийся тем, что соединение формулы 3 о 5

59 14 где -X-Y-, К1, К3 и R< имеют Укаэанные значения, подвергают этерификации. хлоридом кислоты формулы

В

СН3

R СОС, где R имеет укаэанное значение.

4 сн,он

OR, Таблица 1

Rz3

Авермек- Сй . -Сг3 тин

Оксиметил (ОМе)

Оксиметил

Оксиметил

Оксиметил

Гидроксил (OH)

ОН

OH

ОН

Фторбутил

Иэопропил

Фторбутил

Изопропил

Фторбутил

Изопропил

Фторбутил

Изопропил дс дс пс пс дс дс пс нс

Таблица2

Соединение Х-Y

R3 Rg

1 °

5 6 (СН=С(СН ), H

СН=С(СН )(C Н,) Н

СН = Снснэ Н

С (СН 3) СНСН 3 Н

СН=Сй(СН,), СН, Н

СН=СНС(Сй3), Н

СН СН= СНС2Н Н

СН2СН CH=CHZ Н

СН-СН-фенил Н

СН=СН-п-хлор- Н фенил

СН С(СН34

СН С(СН34 "- (" 3 4 (с 3)г

СОС,Н Н

COOC2H Н

Н Н

14

16

17 сн -СН2 сн,-сн сн,-сн сн -сн

СН С(СН3)2

СНСН

3)

СН С(Н34

19

СН,-СН, СН -СНОН

Н

В табл.2 Р -альфа-L-олеандрозил-М-L-олеандрозилокси; ДИ — 1,3-диметил-1-бут енил

4

6

8

11

А<а

А,Ъ

Ага

А b

В а

ВЬ

Ваа

В Ь

СН2 сна

CH CH

СН,-СН

СН,-СН, Ch,-CH, СН -СК

СЬ -Cb

СН -СН

СН,-СН, CH -CH, Этил

Э тил

Этил

Этил

Этил

Этил

Этил

Зтил

Этил

Этил

Зтил

Этил

Изопропил

Фтор-бутил

Фтор-бутил

ДИВ

gYB

Н

Н

OH

ОН

Н

OH

ОН

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

1604159

Т а б л и ц а 3

Т а б л и ц а 4

Овицидальная активность, (/о ) т 1 ч ° /MJIH

Смертность, Е

Со едине5

Соединение

3 ч./млн

1 ч./млн 0,3 ч./млн

3 ч./млн

94

62

77

53

82

63

67

2,7

57

33

23

23

4)

21

2,1

2,4

4,2

92

23

65 15

Составитель И.Дьяченко

Редактор А, Лежнина Техред Я.Дкдь к

Корректор Н. Ревская

Заказ 3395 Тираж 319

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, iK-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.ужгород, ул. Гагар

1I 11

Г и на l 0 1

3. (а«)

6

8

11

12

14

16

17

С,+С, 26-Ацетоксимилбемицин А4

26-Ацетоксиавермектин В<

100

° 100 100

100 54

100 55

100 61

100 51

100 50

100 44

100 40

100 55

100 65

100 60

100 57

100 53

100 59

100 28

3 (а„)

7

15 14

16

С +С

27-Ацетоксимил20 бемицин А

26-Ацетоксиавермектин В„„