Способ получения (3 @ s,6 @ r)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1н- фуро-(3,4- @ )-имидазол-2,4(3н,3 @ н)-дионов
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения (3aS, 6аЕ)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3,4-D)-имидазол-2,4(3Н, 3аН)-дионов общей ф-лы (I), (II) указанные в описании @ где R<SB POS="POST">1</SB> - (R или S-1-фенилэтил R<SB POS="POST">2</SB> - H, неили замещенный алкоксигруппой бензил, алкоксикарбонил или алкоксиалкил - полупродуктов для синтеза витамина Н-[(+)-биотина]. Цель - создание новых полупродуктов указанного назначения. Синтез ведут гидрированием соединения ф-лы (II) с помощью водорода в присутствии платинового, родиевого или рутениевого катализатора на угле, окиси алюминия или карбонате кальция. При этом, если R<SB POS="POST">4</SB>- (S)-1-фенилэтил, а R<SB POS="POST">2</SB> -указано выше, то гидрируют водородом в присутствии палладия на окиси алюминия или карбонате кальция. Новые вещества получают с выходом до 54% они позволяют получать ценный витамин простым и доступным способом. 1 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК (39I (1!) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
0 в, в, (и
P1g 2
H (1!
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203 838/23-04 (22) 15. 12.87 (31) 5051/86 (32) 18.12..86 (33) CF (46) 15.10.90. Бюл. Р 38 (71) Лонца АГ (СН) (72) Джон МкГэррити (GH) и Леандер
Тенуд (СН) (53) 547.781.785 ° 07(088 ° 8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М.:
Химия, 1968,,с. 3! . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (3aS, 6aR)-1— (1-ФЕНИЛЭТИЛ) -ДИТИПР О-1Н-фуро- (3, 4-с1)=
-ИМИДАЗОЛ-2, 4 (ЗН, ЗаН) -ДИОНОВ (57) Изобретение касается гетероциклнческих веществ, в частности получения (3aS, 6 aF ) -1 — (1-фенилэтил) -дигидро- I Н-фур о- (3, 4-d ) -имидаз оп-2,4 (3H,3аН)-дионов обшей ф-лы (1), Q
Изобретение относится к способу получения новых соединений, являющихся промежуточными в синтезе витамина Н-((+)-биотина .
Цель изобретения — синтез новых соединений - промежуточных для синтеза витамина Н, позволяющих более простым и доступным способом синтезировать этот ценный продукт, исполь(51)5 С 07 Р 491/048 (С 07 Э 491/048s
307:00, 233:32) где RI- (R или S-1-фенилэтил, Кд — Н, не- или замещенный алкоксигруппой бензил, алкоксикарбонил или алкоксиалкил — полупродуктов для синтеза витамина Н- !(+)"биотина (. Цель — создание новых полупродуктов указанного назначения. Синтез ведут гидрированием соединения ф-лы (I:r) с помошью водорода в присутствии платинового, родиевого или рутениевого катализатора на угле, окиси алюминия или карбонате кальция, При этом, если
К! — (S)-I ôåíèëýòèës à На- указано выше, то гидрируют водородоь. в присутствии палладия на окиси алюминия или карбонате кальция. Новые вешества получают с выходом до 54Х; они позволяют получать ценный витамин простым и доступным способом. табл.
1 зуемый не только, как витамин, но и как средство для лечения дерматоза и в качестве стимулирующей рост добавки к корму в сельском хозяйстве.
Получение (3aS,6aR)-! ((R)-(I-фенилэтил))-дигидро-1Н-фуро-(3,4-с)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона.
В автоклав емкостью 250 мл вводят раствор 8,98 г (36,8 ммоль) 1- P(R>1600631 — (l-фенилэтил) -1H-фуро-Ç, 4-d) -имидазол-2,4(3H,6Н)-диона в 90 мп ЛИФ и добавляюг 0,90 r Rh/AI<0> (5X) . Затем автоклав два раза подряд промы5 вается водородом и заполняется водородом до давления 40 бар. Смесь перемешивают 10 ч, после чего отфильтровывают катализатор. Растворитель отгоняют под давлением 13,3 мбар, à }0 .остаток перекристаллизовывают из
10 мл этилового эфира уксусной кислоты.
В виде белого кристаллического продукта получают (ÇaS,áaR)-1- }(В.)-(1- }5
-фенилэтил))-дигидро-1Н-фуро-(3,4-d)-имидазол-2,4 (ЗН,ÇaH)-дион с выходом 4,89 г (547) . T ssq 153- 54 С.
Н-ЯМР-анализ (СОС1д, 300 МГц) „
8s 1,61 (д,,Т = 7 Гц, ЗН); 3,45 (дд, 20 J= 105è 1,4Гц, 1Н), 395 (aa.
J=105и5Гц, 1Н); 421 (д, 3=
9,5 Гц, 1Н); 4,57 (ддд. 3= 10,5;
9 5 и 1 4 Гц, 1H)," 5 24 (ш с, 1Н);
5,31 (кв., -J = 7 Гц, 1Н), 7,4 (м, 5H) 5
MC-анализ (Е. I, 70 eV): m/е 246 (30%) М, 231 (45%), 161 (28%), 105 (100X) °
ИК-анализ (KB}L) см" : 3388, 1771 (с), 1669 (с), 1422, 1255, 6999. 3(}
УФ-анализ (МеОН), 3 gay . 372 нм, Я = 119, 256 нм, Я = 764.
Вычислено,%: С 63,1; Н 5,7;
N 11,3.
СЕ Н 4 NQ@ (246,27)
Найдено,X: С 63,4; Н 5,7; N 11,4.
f/) 20/C 1 СНС) /+2 1 )
:с
Получение (ЗаЯ,баК)-1 — ((Я) (1 фе нилэтил)) -дигидро-1Н-фуро- (3, 4-d)—
-имидазол-2,4(ÇH,ÇaH)-диона.
В автоклав емкостью 250 мл вводят раствор 3,7 r 15,!6 ммоль) 1- ((Я)— — (1-фенилэтил)7 -1Н-фуро- (3, 4-2) -II wpaэол-2,4(ЗН,бН)-диона в 100 мл уксус- 45 ной кислоты и добавляют 0,4 г палладия на активном угле (5%). Затем автоклав два раза подряд промывают водородом, повышая давление до 50 бар.
Полученную смесь перемешивают прв комнатной температуре в течение 15 ч.
Затем фильтруют катализатор. Потом выпаривают растворитель под давлением 20 мбар и полученный остаток хроматографируют силикагелем (элюент — уксусный эфир).
В результате элюирования получают 2,0 г (выход 54%) целевого продукта.. После перекристаллизации в метаноле получают белые иглы. Т п
123-125 С.
Н-ЯМР-анализ (CDC1, 300 МГц ), 8: 1,65 (д, J 7,4 Гц, ЗН), 4,08 (д, . J = 8,6 Гц, 1H), 4,12 (м, 1Н);
4,37 (дд, J= 10,3 и 4,8 Гц, 1Н);
4 48 (pp„J = 10 2 и 1,3 Гц, 1Н), 5,36 (кв., J = 7,3 Гц, 1H);5,48 (с, 1H) .
МС-анализ (Е I. 70 eV): m/å 246 (30%) М; 231 (45%), 161 (28X), 105
{100X) (Ы1 /С 0,5 СНС1э/+6,7
Элюированием затем получают <ÇaR, баЯ)-изомер с выходом 1,05 г (28%), Получение (ЗaS, бaR)-1- j(R)-(1 фе нилэтил)) -3-бензил-дигидро-1Н-фуро(3,4-d)-имидазол-2,4(ЗН, 3аН)-диона, В трехгорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере аргона и без доступа влаги вводят 48 мл диметоксиэтана и 0;39 г (16,2 ммоль) гидрида натрия. Затем добавляют 3,24 г (13,2 ммоль) (ÇaS, 6aR)-1 в }(Р) †(1-фенилэтилД-дигидро-1Н-фуро-(3,4-d)-имидазол-2,4(ЗН,ÇaH)
-диона. После 10 мин перемешивания смеси добавляют 2,76 г (16,2 ммоль) бензилбромида и перемешивают взвесь в течение 30 мин. Реакционную массу затем выпаривают. Остаток растворяют в
25 мл дихлорметана и 25 мл воды.
Раствор разделяют по фазам и водную фазу промывают водой три раза по
15 мл. Органические фазы собирают, высушивают 5 r сульфата магния и упаривают. В качестве продукта бежевого цвета получают (ÇaS,баР)-!†((Р)-(1 -фенилэтил) -3-бензил-дигидро-1Н-фуро(3,4-d)-имидазол-2,4(3H,ЗаН)-дион с выходом 3,56 г 80,5% Т и}, 163164,5 С. Н-ЯГ .Р-анализ (CDClg 300 МГц ), 8: 58 (д, J = 7Гц, ЗН); 3,38 (дд, 10 и 3 Гц, 1Н), 3,82 (дд
10 и 5 Гц, 1Н) 3,89 (д,J = 9 Гц, 1H); 4,32 (д, J = 15 Гц, 1Н); 4,44 (ддд, 3 = 9, 5 и 3 Гц, 1Н), 5,05 (д, J = 15 Гц, 1H), 5 36 (кв, У = 7 Гц, 1Н), 7,30-7,41 .(и, 1ОН).
МС-анализ (Е,I. 70 eV): m/е 336 (26%) М, 32! (9%), 231 (22%), 187 (16%), 174 (14%), 105 (56%), 91(100X).
Вычислено,%: С 71,4; Н 6,0;
N 8,3.
Сдо coN,рО 3 (336, 39)
Найдено,% С 71.,3 Н 6,2, N8 3 °
)се!, /С = 0,5 CHClg/+122,3
160063
Получение (За8,баР.)-1- p(R)-(Ф-Фе-, нилэтил) -3-(4-метоксибензил)-бензилдигидро-IН-фуро-(3,4-d)-имидазол-2,.4(3H, ЗаН)-диона.
К раствору 50,0 г (0,2 моль) (ЗаЯ, баК)-1- 1(Е)-(!-фенилэтил)-дигидро-1H-фуро-(3,4-d)-имидазол-2,4(ЗН,3aH)-диона и 39,8 r (О 25 моль) 4-метоксибензнлхлорида в 500 мл высушенного N N-диметилформамида 10-ю порциФ
0 ями в течение 2 ч при -10 С добавляют 9,75 г (0,22 моль) гидрида нат" рия (553 в вазелиновом масле) в атмо" сфере аргона. После этого перемешивают полученную реакционную массу в течение 2 ч при 5 С, а затем при комо натной температуре в течение еще 2 ч.
Добавляют 8 мл уксусной кислоты. Выпаривают смесь досуха. Растворяют ос- 20 таток в 100 мл воды и 200 мп дихлорметана. Потом осушествляют разделение по фазам, после чего полученную водную фазу два раза экстрагируют
100 мл дихлорметана, а органические фазы высушивают сульфатом магния и концентрируют. После взмучивания сконцентрированного продукта в этаноле при температуре дефлегмации, охлаждения и фильтрации получают 53,5 r (72X) конечного продукта в виде белых игл. Tp@ 146,1-146,4 С.
Н-ЯИР-анализ (CDClg 300 МГц ), Ю: 1,58 (д, J = 7Гц, ЗН), 3,37 (дд, J = 10 и 3 Гц, ÇH), 3,82 (с, ÇH); 35
3,82 (дд, J = 10 и 5 5 Гц, 1Н); 3,88 (д, J = 8,5 Гц, IН); 4,25 (д, J
14,5 Гц, IН), 4,34 (ддд, J = 8,5 и 5,5 Гц, ÇH); 4,97 (д, J = 14,5 Гц, IН), 5,34 (кв,J = 7 Гц, IН), б,88 4" (д, J = 8,5 Гц, 2Н); 7,32-7,28 (м, 7Н). (М /С = ) CHClg/+104, 7
Получение (За$,6аР) — E(R) — (1-фенилэтил) 1-3-трет- бутоксикарбонил-дигидро- i Н-фуро- (3, 4-d) -имидазол-2,4(ÇH,ЗаН)-диона.
К раствору 20,0 г (81 ммоль) (Зая, баР) — P(R)- (1-фенилэтил)) -дигидро-I Н-фуро- (3, 4-d) -имидаз ол-2,4 (ЗН, ЗаН)—
-диона и 21,3 r (97 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 200 мл высушенного N,И-диметилформамида 10-ю порцияьи в течение 2 ч при — 10 С в атмо- . 55 сфере аргона добавляют 3,83 г (88 ммоль) гидрида натрия (55X в вазелиновом масле) . Реакционную о массу перемешивают 2 ч при 5 С и затем еще 2 ч при комнатной температуре. Затем к массе добавляют 1 мл уксусной кислож, после чего массу выпаривают досуха. Полученный остаток растворяют в 50 мп воды и 100 мп д хлорметана, разделяют по фазам и водную фазу экстрагируют дихлорметаном два раза по 100 мл. Органические фазы высушивают сульфатом магния и концентрируют.
После взмучивания в зтаноле при температуре дефпегмации, охлаждения и фильтрации получают 25,8 г (92X) указанного продукта. в виде белых игл.
Т щ !77,4-1?8,1 С. Н-ЯМР-спектр (CDClу, 300 МГц ), Р: 1,59 (с, 9Н), 1,63 (д, J 7,5 Гц, 3H), 3,51 (p, J = 11 Гц, IН); 3,97 (дд, J = 11 и 5 Гц, IН); 4,50 (дд, J 8и5Гц, IН); 4,90 (д, J=8Гц, 1H), 5,39 (кв., J = 7,5 Гц, I Н), 7,3-7,4 (м, 5H) . ((/С 1 СНС1 !+55,8
Получение(За8,6aR)- t(R)-(I -фенилэтилЦ-3-метоксиметилдигидро-1 H-фуро-(3,4-d) "имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона.
К раствору 19 г (77 ммоль) (За8, 6aR)-- P(R) — (1-феннлэтил)) -дигидр о-1 Н"
-фуро-(3,4-d)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона и 9,42 r (120 ммоль) простого хлорметилметилового эфира в 200 мл высушенного N,N-диметилформамида
10-ю порциями в течение 2 ч при -10 С о в атмосфере аргона добавляют 4,0 r (93 юдоль) гидрида натрия (557 в вазелиновом масле) . Реакционную массу перемешивают затем 2 ч при 5оС и 2 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 2 мл уксусной кислоты. Полученную смесь упаривают досуха, а остаток растворяют в 50 мл воды и
100 мл дихлорметана. После разделения раствора по фазам экстрагируют водную фазу дихлорметаном два раза по
100 мп. Органические фазы высушивают сульфатом магния и концентрируют.
После хроматографии маслянистого остатка силикагелем (элюент — 500 мл смеси дихлорметана и метилового эфира уксусной кислоты) и концентрации фракций пслучают 4,0 г (187) указанного продукта в виде белого горошка.
Тпи96 98 С Н-Я1 Р-анализ (CDCl, ЗОС 1"Гц), д: 1,61 (д, J = 7,5 Гц, ÇH), 3,36 (с, ЗН); 3,41 (дд, J = 10 и 3 Гц, 1Н), 3,89 (дд, 3 = 10 и 6 Гц, IH);
1600631 шиванкем в атмосфере аргона до 70 С.
Продолжают перемешивать в течение
40 мин до прекращения выделения водорода. Потом охлаждают раствор до комнатной температуры и добавляют раствор 801,5 мг (1„8 ммоль) бромида (4-карбоксибутил)-трифенилфосфония в
1 мл ДМС. Полученную темно-красную реакционную массу перемешивают в течение 15 мин, потом ее по каплям добавляют к раствору 271 мг (0,77 ммоль) (За8,6aR)-l-t(R) †(1-фенилэтил)Д -3-бензил-дигидро-1Н-тиено-(3,4-d)-имидазол-2,4(ÇH,ÇaH)-диона в 2 мл ДМС и
0,2 мл толуола. Реакционную массу перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют
l г льда, 1 мл конц.соляной кислоты и еше 9 r льда. Через 5 мин добавляют 5 мл воды, 10 мл бензола и 5 мл уксусного эфира, Полученную смесь перемешивают при 60 С в течение 1 ч, ф
Потом осуществляют разделение по
5 фазам. Коричневую органическую фазу высушивают 5 г сульфата магния и раз" деляют с помошью 4 препаративных тонкослойных силикагелевых пластинок (l мм), элюкруя уксусным эфиром.
Получ е нный пр одук т — (3а$, 6 aR)-гексагидро- l — ((R)- (1-фенил-эткл} —
-2 — оксо- 3-бензилткено- (3, 4-d) -кмидазол-4-илкденпентановая ккслота представляет собой бесцветное масло °
Выход 38,2 мг (1 2X) .
Н-ЯМР-анализ (СПС1, 300 МГц), 1,58 (д, 7 = 7 Гц, ÇH); 1,59 (кв, У = 7 Гц, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 2,22 (т, 3 = 7,5 Гц, 2Н), -2,29 (дц, 40 3 = 11,5 и 4 Гц, 1H) 2,41 (дд, 11,5 к 5, Гц, 1Н), 3,97 (д,Л = 15 Гц, !
Н); 4,18 (м, 2H); 4,84 (д, = 15 Гц, lH), 5„30 (кв, 4 = 7 Гц, 1Н); 5,31 (т, . = 7 Гц, lH); 7,10-7,40 (м, 45 10Н) .
MC" анализ (E. T. 70 eV): m/е 436 (55 ) М, 33! (55 ), 252 (32 ), 237 (60X), 120 (40%), 106 (! 00X) .
Получение (За8,6аР)-гексагидро-l50 — ((R}-(1-фенклэткл)) -2-оксо-3-бензклткено- (3,4-d.) -кмидазол-4-илиденпентановой кислоты.
0,802 г (ЗЗ ммоль) магниевых стру- жек помешают в 5 мл ТГФ, Затем в течение 1 ч к стружкам добавляют 2,37 г
55 (11 ммоль) дкбромбутвна в 30 мл ТГФ.
Реакционную массу выдеряжват более
2 ч прк температуре. дефлегмации. За" тем к ней добавляют 2,55 г (22 ммоль) 4,36 (а. J 9 Гп. 1H) 4,52 (ддв;., Л 9,6 иЗГц.,1Н),4,87 (д,Л= 11 Гц, 1Н); 4,97 (д,,Х - 11 Гц, 1Н);, 5,34 (кв, д 7,5 Гц, 1Н)", 7,35-7,4 (м„5Н)„
ПолУчение (За8,6аК)" 1- !(К).- (1-фeнил э тил} 1- 3- бе нэил-ди гидр о-1 Н- ти ен о-(Зэ4-d)-имидазол-2,4(ЗН,ЗаН)-диона.
В колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой к холодиль- !О ником Аллина, вводят раствор 2,03 г (6,03 ммоль} (3aS,6aR)-1- ((К)-(1 " 40 мл воды. После разделения по фазам 2 промывают толуоловую фазу водой три раза по 20 мл, а собранные водные фазы - толуолом три раза по 30 мл. ) Толуоловые фазы собирают „высугивают к концентрируют. Полученное таким образом 2 твердое коричневое вешество промывают 5 мл диэтилового эфира. Затем отфильтровывают бежевый продукт — (За8,6,Û)-1- j(R) - (1-фенилэ тил) - 3-6ензкл-дкгидро-1Н-тиано- (3, 4-d)-кмидазол-2, 4, (ЗН,ЗаН)-дион и высушивают его. Выход; 1, 82 r = 85X „ пп 44 145 С. "Н-ЯМР-анализ (СРС11, 300 МГц), 0; 1,67 (д, . = 7 Гц,„ÇH)," 2 71 (дд, 3 = 12,5 и 2,5 Гц, 1Н), 3,03 (дд, J = 12,5 и 5 Гц, 1H); 3,81, (д, 3=. 8 Гц, 1Н); 434 (д, Т= 15 Гц, 1Н), 4,40 (ддд, / = 8;, 5 к 2,5 Гц, 1Н), 5,04 (д, 3 = 15 Гц, 1Н), 5,41 (кв, Л = 7 Гц, 1Н), 7,30-7,50 (и., 10H) . МС-анализ (E. Т. 70 eV): m/e 352 (1%) М, 324 (30%), 278 (35 ), 174 (80 ), 146 (ЗО ), 105 (70X), 91 (100X) Вычислено, :С 68,2; Н 5,7; N 7,9; 8 9„1, СооН N@0@8 (352,,46) . Найдено, :С 67,9; Н 5,9; N 8,0; Б 8,1, )< /С =- 0,5 СНС1 >/+128,5 Получение (3aS,6аР)-гексагкдро-l— gR) -(1-фенилэткл)1 -2-оксо-3-бензклтиено" (3, 4-с) -кмкдаз ол-4-клкденпентановой кислоты „ В. круглодонную колбу емкостью 25 мл вводят 159,8 мг (3,66 ммоль) гидрида натрия и 1,7. мл ДМС. Затем нагревают полученную взвесь с переме1600631! О тетраметилзтилендиамина и выдерживают массу еще 1 ч при температуре дефлегмации. К охлажденной до 0 С взвеси в течение 20 мин дозами добавляют 3,52 r (1О ммоль) (За8,6aR)-l- P(R)"(! -фенилэ тил) -3- 6 ензил-ди гидр о-1 Н-тиено (3, 4-d) -имидазол-2, 4- (ÇH, ЗаН)"она в 50 мл ТГФ. Реакционную массу перемешивают 2 ч при комнатной темо I0 пературе и охлаждают до 0 С. В течение 1 ч при 0 С и 1 ч при комнатной о температуре в массу вводят углекислый газ. Реакционную массу выливают на 85 г !5 льда и 11,5 мл конц.соляной кислоты, после чего экстрагируют уксусным эфиром. Собранные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли, высушивают сульфатом 0 магния и концентрируют. Остаток растворяют в 170 мл толуола и к раствору добавляют 50 мг и-толуолсульфокислоты, Массу нагревают до температуры дефлегмации и с помо- 25 щью водоотделителя отгоняют реакционную воду. Остающийся толуолоный раст- вор концентрируют, а полученное масло хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью уксусного эфира и то- 30 лу ола. Получают 1,22 r (287) указанного продукта и виде желтоватого масла. Получение (3 aS, 6 аР ) -гексагидр о-!— - Q R) — (1-фенилэтил)! -2-оксо-3-бен35 зилтиено- (3, 4-d) -имидаз ол-4-илиден-пентаноной кчслоты. 8,6 г магниевых стружек помещают в 75 мп ТГФ. В течение 15 мин к этой смеси добавляют смесь 3,2 г 1,2-ди- 40 бромэтана и 2,5 r 1,4-дихлорбутана в 35 мл ТГФ с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 3035 С. Затем и течение ЗР мин добавляют еше 20,5 г 1,4-дихлорбутана в 75 мп ТГФ. Реакционную массу ныдержинают при этой температуре в течение 3 ч, после чего к ней добавляют 9 г тетраметилэтилендиамина и 100 мл ТГФ. Реакционный раствор затем охлаждают до (-40)-(-45) С, после чего О 5О к нему в течение 20 мин добавляют раствор 30 r (3aS,баР)-1- L(R)-(1-фенилэтил)! -3-бензил-дигидро-IH-тиено-(3,4-d)-имидазол-2,4(2Н,ЗаН)-она в 180 мп ТГФ. При этой температуре перемешивают массу в течение 1 ч и затем н течение 30 мин вводят углекислый газ. Реакционную массу выливают на 400 мл 103-ного водного раствора серной кислоты и несколько раз экстрагируют толуолом. К толуоловой фазе добавляют 0,8 г конц.серной кислоты, проьывают ее водой и концентрируют ее с помощью ротационного испарителя ° К полученному остатку добавляют 400 мл 107.-ного раствора карбоната калия и экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу вновь промывают. 107-ным раствором карбоната калия. Собранные водные фазы с помощью водяной серной кислоты доводят до значения рН 7,3 и затем их неоднократно экстрагируют уксусным эфиром. Высушивают органическую фазу с помощью сульфата магния и концентрир ют ее. После добавки гексана продукт выпадает в осадок и его отфильтровывают и высушивают. Получают 32,5 г (89,3X) указанного продукта в виде белоснежного порошка концентрацией (по данным ТСХ) свыше 99Å Тц !01 0-102,00Ñ. /Ы/ о /С = 1,0 метанол/+253,8 . Получение (3aS,6aR) -гексагидро-1— (К) - (I -фенилэтил)) — 2-оксо-3-бензилтиено- (3, 4-d)-имидаэоп-4-ил-пентановой кислоты. В автоклав емкостью 100 мл вводят раствор 78,6 мг (3aS,6aR) -гексагидро-! — I(R) †(1-фенилэтил)1-2-оксо-3-бензилтиено-(3,4-d)-имидазол-4-илиденпентаноной кислоты в 5 мл изопропанола и добавляют 39 мг палладия на угле (5"). Автоклав промывают дна раза водородом и перемешивают массу под водородным давлением в 50 бар при 50 С в течение 24 ч. Затем ото фильтровывают катализатор и упаривают растворитель. В качестве продукта получают (3aS;баВ)-гексагидро-1— ((R) †(1-фенилэтил)) -2-оксо-3-бензилтиено-(3 4-d)-имидазол-4 — ип пентанончю кислоту в ниде бесцветного масла с выходом в 56,1 мг (.72Z). Н-Я1Р-анализ (СВС1, 300 МГц) д: 1,57 (м, 6Н), 1,61 (д, J = 7 Гц, 3H), 2,1Ç 1H); 2,33 (и, 2H), 3 03 (м, !Н); 3 90 (дд, 3 = !О и5Гц» ! Н), 3,94 (д, J = 15 Гц, IH), 4,22, (м, I Н); 5,06 (p, J = 15 Ги, 1Н), 5,28 (кв, J = 7 Гц, IH), 7,?0-7,40 (M, !Он). МС-анализ (Е.I. 70 eV): и/е 438 (137). 423 (67), 333 (167), 187 (ЗОБ), 174 (157) 105 (637) 91 (1ООЖ) Получение d--биотииа. 1600631 где К! - (R)- или (8) — l-фенилэтил,, Ко - водород, замещенный низшей алкоксигруппой или не замещенный бенэил, алкокси1 где Rl — (К)-1-фенилэтил, миния или карбонате кальция или, если (S)-1-фенилэтил, К2 имеет указанные значения, гидрируют водородом в присутствии палладиевого катализатора на угле, окиси алюминия или карбонате кальция. 30 о Rd2 имеет указанные значения, гидрируют водородом в присутствии платинового, родиевого или рутениевого катализатора на угле, окиси алюКолич е- Вывод, Х Т.пл. "С ство каКатализатор тализа» тора, Х Р1:/А1 05 Рс /C Ра/И,о, Ро/Сасоч Rh/Ñ Рс/С Ru/А1еО g Rh/(Ðh),Ð/ЗСМК В1i/ЛТеОЗ R-Фенилэтнл Водород 2 8-Фенилэтил Водород 3 S-Феннлэтил Еенэил 4 $-Феиилэтил Родород 5 В-Фенилэтил Нетоксиметил 6 В"Фенилэтнл 4-Иетоксибенэнл 7 Е-Феннлзтил Водород 8 R-Фенилэтил Водород 9 . R-Фенилэтил трет-Бутоксикарбонил R-Фенилэтил Водород $-Фенилэтил Водород 153-154 123-125 163-164,5 122-124 96-98 146,1-146,4 154 153-!53,5 177>4-!78,1 54 54 51 48 5I 46 42 153""154 124-125 Rh/А1 сои Pd/С 54 l0 l0 Составитель Г. Жукова Редактор Т. Лазоренко Техред Л,Сердюкова Корректор M.IL ароши и Заказ 3153 Тираж 315 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета па изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101 В круглодонной колбе емкостью ДУют ВОдную фазу ДО 1 0 мп и Охл ажда 25 мл нагревают раствор 100 мг (ЗаБ, ют. Получают 40 мг с1-,Г(+)-биотина 6aR)-гексагидро-1-1(К)-(1 Фенилэтил).1 в виде кристаллов бежевого цвета (вы-2-оксо-З-сенеилтиено-(3,4-d)-иннин кол 72К1. тле 227-229 с. зол"4-ил пентановой кислоты в 4 мл 1с/(/С - 0,1 н. НаОН/+84,5о, 483-ной бромистоводородной кислоты в да щЯе по по7ученрю пред аг течение. 3 ч при 120 С под вакуумом соединений сведены в таблицу. 400 мбаР. После охлаждениЯ Реакцион Ф м у л а и з о б р е т е н и я ной массы ее экстрагируют 5 мл толуола, Затем выпаривают водную фазу в Способ получения (3aS,баК)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1Н-фуро-(3, 4-Д)ряют в 10 мл воды и экстрагируют имидазол-2,4(ÇR,ЗаН)-дионов обшей 10 мп хлороформа при 60 С. Концеитри- формулы Ю О g, g R, H О 20 карбонил или алкоксиалкил, о т— л и . а ю шийся тем, что соединение общей формулы
