Способ получения производных пирролидина или их солей



 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных пирролидина общей формулы I:R<SB POS="POST">4</SB>-CH=CR<SB POS="POST">5</SB>-CH-NR<SB POS="POST">1</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH(NR<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB> - трет-бутоксикарбонил, фенилсульфонил (он может быть замещен галоидом, низшим алкилом, CF<SB POS="POST">3</SB>, низшей алкоксиили NO<SB POS="POST">2</SB>-группой), тиенилсульфнил или фенилкарбамоил

R<SB POS="POST">2</SB>-фенилсульфонид (он может быть замещен галогенидом, CF<SB POS="POST">3</SB>, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой)

R<SB POS="POST">3</SB>-H или низший алкил

R<SB POS="POST">4</SB>-карбокси(низший)алкил, низший алкил, замещенный карбокси и двумя атомами галогена, карбокси, защищенный низшим алкилом, карбоксифенил, защищенный низшим алкилой

R<SB POS="POST">5</SB>-H или низший алкил, или их солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве антагонистов тромбоксана A<SB POS="POST">2</SB>. Цель создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут взаимодействием соединений общих формул II и III:R<SB POS="POST">5</SB>-C(O)-CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH(NR<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>-NR<SB POS="POST">1</SB> и (R<SB POS="POST">6</SB>)<SB POS="POST">3</SB>-P=CH-R<SB POS="POST">4</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">5</SB> см. выше

R<SB POS="POST">6</SB> - арил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения проявляют ингибирующее агрегацию тромбоцитов действие в концентрации JC<SB POS="POST">50</SB>=2,7<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-8</SP>-7,1<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-3</SP> при токсичности ЛД<SB POS="POST">50</SB>*981000 мг/кг. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (!9) (И> (gI)g С 07 D 207/14

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4355708/23-04 (22) 29.04.88 (31) 8710352, 8730027 (32) 01.05.87, 23.12.87 (33) GB (46) 07.11.90, Бюл. 1 - 41 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко„

Лтд (.ХР) (72) Хироюки Сетои, Хидео Хираи, Хироси Марусава, Акио Курода, Хироказу Танака и Масаси Хасимото (3Р) (53) 547.743. 1.07(088.8) (56} Патент CIIIA 1! - 4258058, кл. С 07 С 143/78, 1981. ,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЗЩДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных пирролидина общей формулы 1:

Г

1 — СИ=С К ь- СН вЂ” Я Е вЂ” С Нз — СН(Х К К }-СН„ где RI — трет-бутоксикарбонил, фенилсульфонил (он может быть замещен галоидом, низшим алкилом, СР низшей алкокси- или Ю -группой), тиенилсульфонил или фенилкарбамоил;

Изобретение относится к получению новых производных пирролидина общей ,.формулы .К

К вЂ” фенилсульфонил (он может, быть . замещен галогенидом, CI, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой};

R — Н или низший алкил; R< — карбокси(низший)алкил, низший алкил, замещенный карбокси и двумя атомами галогена, карбскси, защищенный низшим алкилом, карбоксифенил. защищенный низшим алкилом; К вЂ” — Н или низший алкин, или их солей, которые .могут быть использованы в медицине в качестве антагонистов тромбоксана A Цель — создание новых активных соединений указанного класса.

Синтез ведут взаимодействием соеди нений общих формул ТХ и ХТ?:

Г

R — C(0j — СИ вЂ” CII — CH(М Кз} CH>-.NR и (В 6) >-P=CH — Rq, где R <-R < имеют указанные значения, R — ария, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Новые соединения проявляют ингибирующее агрегацию тромбоцитов действие

-S в концентрации IC = 2,7 10 — 7,1 ,Х 10 при токсичности ЛД р

>1000 мг/кг. 1 табл. где В.1 — трет-бутоксикарбонил, фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, трифторметилом, низшей алкоксигруппой или нитро, тиенилсульфонил или фенилкарбамоил, R — фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галоге1605922 ном, трифторметилом, низшим алкилом или низшей алкоксигруппои

R3 — водород или низший алкил, R — карбокси (низший) алкил, 4 низший алкил, замещенный карбокси и двумя атомами галогена, карбокси, защищенный низшим алкилом, кар-ig боксифенил, защищенный, низшим алкилом;

R — водород или низший алкил, или их солей, которые могут быть использованы в качестве антагонистов тромбоксана А .

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений пирролидинового ряда, обладающих ценным фармакологическим свойством.

Пример 1. К раствору (4-карбоксибутил)-трифепилфосфонийбромида 25 (17,3 г) в диметилсульфоксиде (45 мл) добавляют метилсульфонилметилидн:атрий (78,0 мяоль), приготовленный из гидрида натрия (3,12 г) и циметилсульфоксида (45 мл), раствор перемешивают при комнатной температуре

20 мин. К полученному раствору добавляют (2$,4R) 1-трет-бутоксикарбонил-4 †(4-хлорфенилсульфониламино)—

-2-формилпирролидин (5,06 г) в ди— метилсульфоксиде (30 мл) и смесь

35 перемешивают при комнатной температуре 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и водный раствор промывают этилацетатом. Водную фазу доводят до рН 2,0 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на колонке силикагеля смесью хлороформ — метанол (40:1) в качестве элюента,и получают (2$ 4R) †1 †трет50

-бутоксикарбонил-2- ((Е и Z) -5-карбокси-1-пентрнил1-4- (4-хлорфенилсульфо-ниламино) -пирролидин (7, 64 г) в виде бледно-коричневого масла.

Аналогичным примеру 1 способом

55 получают следующие соединения; (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-2— (E и Z)-5-карбокси- 1-пентенил)-4-heнилсульфониламинопирролидин; (2S,4R)- I-трет-бутоксикарбонил-2— ((E и Z)-5-карбокси-1-пентенил)-4-фенисульфониламинопирролидин, (22,4$)-2- ((Е и Z)-5-карбокси-1-пентенил - 1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламипопирролидин, (2R,4R) 2 †L(E и Z) -5-карбокси-1-пентенил1-1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидин, (2$,4К)-2-((Е и Z) -5-карбокси-1—

-(4-хлорфенилсульфонил))-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин о

> т.пл.,149-150 С, (2S,4R) 2- ((Е и Z) 5-карбокси-1—

-пентенил) -4- (4-хлорфенилсульфонилами н о) — 1-фенилс ул ьфонилпир р олидин, (2$, 4R) -2- ((Е и Z) -5 — кар бокси-1—

-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-1-(4-метилфенилсульфонил)-пирролидин, т.пл.116-119 С, (2S 4К) — 2- ((Е и Z) -5-карбокси-1-пентенил) -4-(4-хлорфенилсульфониламино)-1 †(4-трифторметилфенилсульфонил)-пирролидин, т.пл. 152154 С; (2S,4R) — 2- ((F и Z) -5-карбокси-1-пентенил1-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-1 †(4-метоксифенилсульфонил)—

-пирролидин, т.пл.158-160 С, (2$,4R) 2- (Е и Z) 5-карбокси-1—

-пентенил 1-4 †(4-хлорфенилсульфониламино) †1 †(4-фторфенилсульфонил)-пирролидин, т.пл. 78-82 С, о (2S, 4R) — 1- (4-бромфенилсульфонил)—

-2- ((Е и Е)-5-карбокси-1 — пентенил1-4- (4-хлорфенилсульфониламино) -пирролидин, т. пл. 116-120 С (2S,4R) — 2- ((Е и Z) 5-карбокси-1-пентенил -4- (4 — хлорфенилсульфониламино)-1-(4-нитрофенилсульфонил)-пирролидин, т.пл. 70-73 С, (2S,4Р)-2- $(E и Z)-5-карбокси-1-пеятенил) -1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидин", (2S 4Е) †2 (Е и Z) — 5-карбокси-1пентенил) †1 †(4 — хлорфенилсульфонил)—

-4-фенилсульфониламинопирролидин, (2S,4S)-2- f(E и Z) 5-карбокси-1—

-пентенил)-1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидин, (2S,4К) — 2- ((Е и Z) 5-карбокси-1-пентенил) -1-фенилкарбомоил-4-фенилсульфониламинопирролидин, (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-2((Е и Z)-4-карбокси-1-бутенил -4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин.

Пример 2. К суспензии трифенил-(4-метоксикарбонилбензил)-фос ) 6 тата (2:1) в качестве:элюен-.а и и лучают (2S,4R) 1-трет-бутон,:икярбонил-4-(4-хлорфенилсульфонила11ино) -2— — (Е)-2- этоксикарбонил)-винил — tIIip ролидин (1,15 г) в виде масла.

Аналогично получают (2S,4К)-2— ((Е и Е)-5-карбокси-1-метил-1-пептенил-1 †(4-хлорфенилсульфонил) †4 †(4—

-хлорфенилсульфониламино)-пирролидш, т.пл. 106-110 С.

Пример 5. К раствору (4-карЬ бокси -4-метилпентил-трифенилфосфонийбромида (3,83 r) в диметилсульфоксиде (21 мл) добавляют метилсульфинилметилиднатрий (19,5 ммоль), полученный из гидрида натрия (468 мг) и диметилсульфоксида (17 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. К полученному раствору добавляют (2S,4R) 1-трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2-формилпирролидин (1,0 г) в диметилсульфоксиде (3,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре

1 ч. После добавления воды (50 мл) раствор промывают этилацетатом и доводят рН водного слоя, равный 1,0, с помощью 1н. хлористоводородной кислоты. Водный раствор экстрагируют этилацетатом и органическую фазу последовательно промывают водой и рассолом. Раствор сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме и получают (2$,4К)-1-трет-бутоксикарбонил -2- ((Е и Z)-5.-карбокси-5-метил-1-гексенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин в виде масла °

Аналогично примеру 5 получают следующие соединения: (2S,4R) 1-трет-бутоксикарбонил-2— ((Е и Z)-6-карбокси-1-гексенил -4†(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин, (2$,4R) 1-трет-бутоксикарбонил-2— ((Е и Z)-5-карбокси-1-гексенил -4†(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин, (2$,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-2— ((Е и Z) -5-карбокси-1-метил-1-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин; (2$,4R)-1 òðåò-бутоксикарбонил-2-1 Е и Z)-5-карбокси-1-пентенил(-4-

-(ч-метилфенилсульфониламино)-пирролидин, (2$,42)--1-трет-бутоксикарбонил-2(Е и Е)-5-карбокси-1-пентенил)-45

16059? фонилхлорипя (88,49 г) в тетрягидрофуране (500 Mtl) добавляют по частям гидрид натрия (4,75 т) при охлаждении в ледяной бане и смесь перемешивают в ледяной бане 1 ч.

К полученной желтой суспензии по каплям добавляют раствор (2$,4R) — 1—

-трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2-формилпирролидина (70,0 r) в тетрагидрофуране (200мл) при охлаждении в ледяной бане и смесь перемешивают 1 ч в ледяной бане.

К смеси добавляют насышенный водный раствор хлористого аммония (50 мл) и этилацетата (1,5 л). Раствор последовательно промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме и получают не- 20 очищенный (2S,4К)-1- трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорфенилсульфониламино-2- ((E и Z)-2-(4-метоксикарбонилфенил)-винил)-пирролидин. Сырой про— дукт разделяют на колонке силикаге- 25 ля (1 кг) с использованием смеси н-гексанэтилацетат (4:1 — 2:1) в качестве элюента и получают (2$,4К) — 1—

-трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2- f(Z) — 2-(4-мето- 30 ксикарбонилфенил)-винил1-пирролидин (Z-и".омер,менее полярньп, 15,98 г, т.пл.178-179 С) в виде белого порошка и (2$,4R) — 1-трет-бутоксикарбонил-4-(4 †хлорфенилсульйонилами)—

-2- ((Е) -2- (4-метоксикарбонилфенил)—

-винил1-пирролидин (Е-изомер, более полярный, 21,94 r, т.пл.164165 С) в виде белого порошка.

Пример 3. Аналогично приме- 4О ру 2 получают следующие соединения: (2$,4R) — 1-трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2-( (Z) — 2-(3-метоксикарбонилфенил -винил -пирролидин, т.пл.154-156 С, 45

2$,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4†(4-хлорфенилсульфониламино)-2- ((Е)—

-2-(3-метоксикарбонилфенил)-винил)о

-пирролидин, т.пл.126-128 С.

Пример 4. Смесь (2S,4R) †1 5(, -трет-бутоксикарбонил-4-(4 †хлорфенилсульфониламино)-2-формилпирролидина (1,00 г) и этоксикарбонилметилентрифенилфосфорана (1,50 г) в дихлорметане (20 мл) перемешивают при ком- 55 натной температуре 2 чи растворитель. выпаривают в вакууме. Оставшееся ма сло хроматографируют на колонке силикагеля смесью н-гексана и этилаце1605922 — (4-метоксифеии:(с-/}(ь(}}онит(ами}(О) -((Hp ро|(идин }

{2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-25 — (Е и Z) 5-карбокси-1!-пентенил1-4†(4-трифторметилфенилсульфониламино)пирролидин, П р и и е р 6. Аналогично примеру 5 получают следующие соединения: (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-2((Е и 7.) -5-карбокси-5,5-дифтор-1-, -пентенил1-4-(4-хлорфенилсульфонипамино)-пирролипин; (2S,4R)-2- P(N)-5-карбокси-5-метил-1-гексенил)-1-(4-хлорфенилсульфо- 15 нил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)—

-пирролидин, т,пл. 159-160 С (2$,4К)-2- P(N)-6-карбокси-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин, т.пл. 20

112-114 С, (2S,4R)-2- $(Z)-5-карбокси-1-гексенил) †1 †(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин, т.пл. 159-160 С, 25 (2S, 4R) -2- ((Е и Е) -5-карбокси-1—

-метил-1-пентенил-1 — (4-хлорфенилсульфонил) -4- (4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин, т.пл. 106-110 С; (2S,4R) 2- f(Z)-5-карбокси-1-пен- 30 тенил1-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4†(4-метилфенилсульфониламино)-пирроо лидин, т.пл. 98-101 С; (2S,4R)-2- 1(Е)-5-карбокси-1-пентенил) — 1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4- 35

-метоксифенилсульфониламино)-пирроо,. лидин, т.пл.90 (2S,4R)- f(Z)-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-трифторметилфенилсульфониламино)- 40

-пирролидин, т.пл. 140-14 1 С; (} (2S,4R) -2- p(Z) -5-карбокси-1-пентенил1-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-1-(2-тиенилсульфонил)-пирролидин, 115-116 С, 45 (2S,4R) - g(Z) -5-карбокси-1-пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил) -4- N— (4 — хлорфенилсульфонил) -N-метиламио но)-пирролидин, т.пл.90-92 С; (2$,4R) -2-p(Z) -5-карбокси-5,5-ди- 50 фтор-1-пентенил)-1 — (4-хлорфенилсульфонил) -4- (4-хлорфенилсул ьфониламио но)-пирролидин, т.пл.145-147 С.

Пример 7. Раствор (2$,41 )-2- $(E и Z) 5-карбокси-1-пентенил)— 1 — (4-хлорфенилсульфонил) -4- (4 — хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (300 мг) в смеси метанола (0,5 мл), 1н. гидроокиси натрия (0,6 мл) u I(oды перемешивают при комнатной температуре 30 мин и раствор промывают дихлорметаном. Водную фазу загружают в колонку и промывают водой. Элюирование проводят 507-ным водным метанолом, элюат лиофилизируют и получают натриевую соль (2$,4В)-2-((Е и

Z) — 5-карбокси-1-пентенил -1 †(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (220 мг) в о виде белого порошка, т.пл. 114-121 С (с разложением) .

Аналогично примеру 7 получают следующие соединения: натриевая соль (2S,4R) 2-((Е и Z)—

-5-карбокси-1-пентенил1-4-(4-хлорфенилсульфониламино) — 1-фенилсульфо— нилпирролидина, натриевая соль (2S,4R) 2- ((Е и Z)—

-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидина; натриевая соль (2S,4R) — 2-((Е и Z)—

-5-карбокси-1-пентенил1 -1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-фенилсульфониламинопирролидина, натриевая соль (2S,4R) 2-((E и Z)—

-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилкарбамоил-4-фенилсульфониламинопирролидина, натриевая соль (2S,4S) — 2- ((Е и Z)

> .

-5-карбокси-1-пентенил(-1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидина, натриевая соль (2R,4S)- 2- (Е и Z)—

5-карбокси-1-пентенил(-T-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидина, натриевая соль (2R,4R)- 2-i(Е и Z)— 5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидина.

Пример 8. Смесь гидрата

L-лизина (4,01 г) и (2S,4R)-2-((Z)—

-5-карбокси-1-пентенил1-1 †(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфиниламино)-пирролидина (12,0 г) растворяют в смеси горячей воды (9 мл) и горячего этанола (170 мл).

Раствор охлаждают до комнатной температуры. Преципитат (белые кристаллы) собирают фильтрацией, промывают этанолом, сушат в вакууме и получают

Ь-лизиновук соль (S,4R)-2-$(Z) 5-карбокси-1-пентенил1-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (13;4 г) в вио де белых кристаллов, т.пл.176-178 С °

Аналогично примеру 8 получают

L-аргининовую соль (2S,4R)-2-((Е)-5-карбокси-1-пентенил1-1-(4-хлорфенил1605922 сульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфонилаMlfHo) ïèððîëèäènà, т.n .. 139 — 145 С.

Для доказательства, что соединения формулы (I) или их соли являются антагонистами тромбоксана Л изучают .их действие на индуцированную 9,11— азо-РСН агрегацию тромбоцитов кролика ин витро. Берут соединения: 10

4-(2)-бензолсульфониламино-(этил)феноксиуксусная кислота (соединение а) (известное, патент CUIA N - 4258058), (2S,4R)-2- ((Е и Z) 5 — карбокси-1-пентенил 1-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-1 †(4-метилфенилсульфонил)—

-пирролидин (соединение 1), (2$,4R) -2-((Е и Z) 5-карбокси-I

-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино) — 1-(4-трифторметилфенилсульфо- 20 нил)-пирролидин (соединение 2), Д (2S,4R) 2- ((Е и Z) 5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино) †1 †(4-метоксифенилсульфонил)— пирролидин (соединение 3), 25 (2S,4R) 2-((Е и Z)-5-карбокси-1-пентенил j-4- (4-хлорфенилсульфонилами но) — 1 — (4-фт орф енилс ул ьфонил ) -пирролидин (соединение 4), (2S, 4К) -1-(4-бромфенилсульфонил) — 30

-2- (Е и Z) -5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 5), (2S,4R) 2- ((Е и Z) 5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфонил35 амино) -1 — (4-нитрофенилсульфонил)—

-пирролидин (соединение 6) хлористьп натрий (2S,4Ð)-2- P(E и

Z) -5-карбокси-i --пентенил)-1 — (4-хлорфенилсульфонил) — 4- (4-хлорфенилсуль40 фониламино) -пирролидин (соединение 7); хлористый натрий (2S, 4R) -2- ((Г и

Z)-5-карбокси-1-пентенил -4-(4-хлорфенилсульфониламино) — 1-фенилсульфонилпирролидин (соединение 8), 45 хлористьп натрий (2S,4Ð) — 2-1(Е и

Z)-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенилсульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидин (соединение 9), хлористый натрий (2S)4К)-2-f(E и

1Z)-5-карбокси-1-пентенил1-1 †(4-хлорфенилсульфонил)-4-фенилсульфонилами. нопирролидин (соединение 10), (2S,4R) -2-$(Z)-5-карбокси-5-метил-1-гексейил -1- (4-хлорфенилсульфо55 нил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 11); (2S,4R)-2- ((Z)-6-карбокси-1-гексе.нилД-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хпорфенилсульфониламино) -пирролидин (соединение 12) (2S,4R) 2- f(Z)-5-карбокси-1-гексенил — 1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4- "

-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 13), (2S,4R) 2- ((E и Z) 5-карбокси-1—

-метил-1-пентенил) †1 †(4-хлорфенилсульфонил) — 4-(4-хлорфенилсульфонипамино)-пирролидин (соединение 14), (2S,4R)-2-((2)-5-карбокси-1-лентенил1 -1 †(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-метилфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 15); (2S,4R)-2-((Z) — 5-карбокси-1-пентенил)-1 †(4-хлорфенилсульфонил -4-(4-метоксифенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 16), (2S,4Р) 2- j(Z)-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-трифторметилфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 17)1 (2S,4К) -2- P(Z)-5-карбокси-1-пентенил) -4-(4-хлорфенилсульфониламино)—

«с — 1 — (2-тиенилсульфонил) -пирролидин (соединение 18), (28, 4К) -2- p(Z) -6-карбокси-5, 5-дифтор-1.-пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин (соединение 19).

В экспериментах in vitro кровь отбирают из сонной артерии кроликов в пластиковые сосуды, содержащие 0,1 объема 3,8Z-ного водного цитрата натрия. Богатую тромбоцитами плазму получают центрифугированием при 150 g в течение 15 мин. Агрегацию тромбоцитов изучают с использованием нефелометрического метода на агрегометре (NKK Hematracer 1). К 225 мл богатой тромбоцитами плазмы добавляют

25 мл раствора предлагаемого соединения и затем перемешивают при о

1000 об /мин в течение 2 мин при 37 С.

К раствору для индуцирования агрегации добавляют 5 мл 9,11-азо-РСН (конечная концентрация 1,0 укмоль) . Ингибирующую концентрацию агрегации тромбоцитов на уровне 502 (НК ) определяют построением графика.

Результаты испытаний сведены в таблицУ.

Соединение ТС, мбль

7,1 10

4,9 ° 10

3,4 10

Соединение

4

6

8

11

12

13

14

16

17

18

11

1605 2

Продолжение таблицы

r 1С6 мОль

3,5 10

5,2 ° 10

2,7,10

4,3,1F

8,5 ° 10 г,3,1o-

5,7 10

1,9 10

2,4 10

5,8 10

1,8 ° 10 7

2,6 10

1,4 10

1,2 10

1,г 1o

8,3 10 .5,8 10

10

9 2 шим алкилом, трифторметилом, низшей алкоксигруппой или нитро, тиенилсульфонил или

5 фенилкарбамоил

R — фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, R — в од ор од HJIH HH 3IHHH алки.п;

R — кар 6окси (низший) алкил, о замещенный карбокси и двумя атомами галогена, карбокси, 15 защищенный низшим алкилом, карбоксифенил, защищенный низшим алкилом, R — водород или низший алкил, или их солей, о т л и ч а ю щ и и ——

20 с я тем, что, соединение общей формулы

Проводят испытание на острую токсичность, используя предлагаемое соединение: L-лизиновую соль(2S,4R)-2— ((Z)-5-карбокси-1-пентенилJ-1 †(4-хлорфенилсульфонил) — 4-(хлорфенилсульфониламино)-пирролидин. После введения орально мышам вида SD (од30 на группа: пять животных) суспензии этого предлагаемого соединения в дистиллированой воде наблюдают за мышами в течение двух недель. Полученные результаты испытания показывают, что LD ) 1000 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных пирролидина общей формулы

2

N р

К вЂ” CH=C

5 1

50 где R — трет-бутоксикарбонил,фенилсульфонил, Hp.çàìåI|Iåííûé или замещенный галогеном, низО

II

С

5..- 2

1Ч

R где RÔ, R, Кз и Кх еют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (R6) g Р=СН-R, где Р имеет указанные значения, R 6 — арил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей.

П р и о р и т е т по п р и 3накам:

О1.05.87 — при R < — трет-бутоксикарбонил, фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, трифторметилом, низшей алкокси группой или нитро, или фенилкарбамоил, R< — фенилсульфонил,незамещенный или замещенный галогеном,. Г з— водород, R q — карбокси (низший) алкил, Р - — водород.

23.12.87 при R — карбоксифенил, защищенный низшим алкилом.

Способ получения производных пирролидина или их солей Способ получения производных пирролидина или их солей Способ получения производных пирролидина или их солей Способ получения производных пирролидина или их солей Способ получения производных пирролидина или их солей Способ получения производных пирролидина или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4-оксипироллидин-2-он-1-ил-ащетамида, обладающего терапевтической церебральной активностью.Цель - повышение выхода

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-(3-аминопропш1)-пирролидина (АП) - промежуточного продукта для синтеза лекарственного препарата

Изобретение относится к азотсодержащим гетероциклическим соединениям ф-лы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, или изомерам где m равно 0 или 1, n равно 0, R1 - водород, бензил, (С1-С2-алкил)-(С6-С10-арил), гетероарил-С1 - C2-алкил, А представляет группу или где R6, R7, R8, R9 - С1-С6-алкил, Z1 и Z2 - водород, В представляет С6-С10-арил, который может быть замещен СН3 или ОН

Изобретение относится к 2-(иминометил)аминофенильным производным общей формулы I, где А ароматический остаток формулы Ia, R1 и R2 независимо Н, галоген, ОН, линейный или разветвленный С1-С6 алкил, линейный или разветвленный С1-С6 алкоксил, R3 -Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил, или -COR4, где R4 -С1-С6 алкил или остаток Iв, в линейный или разветвленный С1-С6 алкил или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, и в частности: тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного С1-С6 алкила, С1-С6 алкоксила или галогена; Х-СО-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=,-CO- или связь, причем X' означает -(СН2)n-, где n = 0-6; Y означает -Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y', Y'-CO-, -N(R3)-Y'-, -Y-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y', - или связь, причем Y' означает -(СН2)n-, где n = 0-6; Неt-пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон

Изобретение относится к аминокислотным производным формулы I или его нетоксичной соли, или его гидрату, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием на кальциевый канал iv-типа; ингибитору кальциевого канала N-типа; фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта и фармацевтической композиции для лечения боли

Изобретение относится к производным циклических аминов и их использованию в качестве лекарственных средств, конкретно к соединению, представленному общей формулой (I), его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его фармацевтически приемлемой C1-С6 алкиладдитивной соли, R1-фенил, С3-8-циклоалкил, ароматический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, S, N или их комбинации, причем указанные группы могут быть сконденсированы с бензольным кольцом или ароматической гетероциклической группой с гетероатомами, выбранными из О, S или N, или их комбинации, а также могут иметь различные заместители

Изобретение относится к способу получения N,N,1-триметил-2-(3,4-фуллеро[60])пирролидинамина формулы (1) Способ заключается в том, что фуллерен[60] взаимодействует с N,N,N,N-тетраметилметандиамином общей формулы (СН3 )2-N-CH2-N-(CH3)2 в мольном соотношении С60:(СН3)2 -N-СН2-N-(СН3)2, равном 0.01:(0.01-0.011), в присутствии катализатора Cp2TiCl2 в количестве 15-25 мол.% по отношению к фуллерену[60], в атмосфере аргона в среде толуола в качестве растворителя при температуре 140-160°С в течение 2-4 часов

Изобретение относится к новым производным пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где m представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R 1 представляет галоген или C1-С 6алкилкарбонил; Z1 представляет собой связь или группу (CH2)q , где q представляет собой 1 или 2; Z2 представляет собой связь или группу СН2 , при условии, что оба Z1 и Z 2 одновременно не представляют собой связь; Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН2 или NH; R2 представляет собой группу ;n=0; каждый R4, R 5, R6 и R7 представляет собой водород; R8 представляет водород или C1-С6 алкильную группу; R15 представляет собой -C(O)NR17R18 или -NHC(O)R20; t представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R16 представляет галоген, циано, гидроксил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6 алкокси, фенил или C1-С 6алкил; каждый R17 и R 18 представляет водород или C1-С 6алкил; R20 представляет С 1-С6алкил, С3 -С6циклоалкил, фенил или 5-6-членную гетероциклическую систему, которая может быть замещена C1 -С6алкилом

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: его оптическим изомерам или смеси их оптических изомеров и фармацевтически приемлемым солям, где: его оптические изомеры или смесь его оптических изомеров и фармацевтически приемлемые соли, где: R1 независимо выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, арилкарбоксамидо, гетероарилкарбоксамидо, арилокси, арилалкокси или ариламино, и где указанные группы арила, арилалкила или гетероарила могут быть замещены 0-3 заместителями R1a , где R1a независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, гидроксиалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, моно- или дизамещенного аминоалкила, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминоалкила, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, циклического аминокарбонила, алкилсульфонила, остатка этерифицированной карбоновой кислоты, арилкарбониламино, карбамата, R1b-арила или R1b-гетероарила, гдеR1b представляет Н, галоген, ОН, амино, моно- или дизамещенный амино, моно-, ди- или тригалогеноалкил, алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, гидроксиалкил; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, циано, галогена или арила;необязательно R1 и R2 могут быть связаны друг с другом с образованием спироцикла;R3, R 4, R5 и R6 представляют собой Н; необязательно R1 и R3 могут быть циклизованы с образованием карбоцикла; необязательно R3 и R4 или R5 и R6 циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей этиленовый мостик;необязательно R3 и R6 циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей метиленовую группу или этиленовую группу;R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, ОН, С1-С 8алкила, арилалкокси, гетероарилалкокси; необязательно R7 и R8 могут быть циклизованы с образованием спирокарбоцикла или спирогетероцикла; и m=0-5;где термин «арил» включает ароматические карбоциклические группы, такие как фенил, бифенил, инденил, нафтил, и конденсированные с гетероциклами ароматические группы;где термин «гетероцикл» включает ароматические и неароматические кольца, содержащие от 3 до 10 атомов в кольце, 1-4 из которых являются гетероатомом, выбранным из кислорода, серы или азота;где термин «алкил», если его используют отдельно или как суффикс, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода в цепи;где термин «алкенил» означает ненасыщенную разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода в цепи

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: или его фармацевтически приемлемым солям, где n равняется 1, 2 или 3; а значения R1, R2 , R3, R4, R3', R10 , R11 приведены в п.1 формулы

Изобретение относится к новым производным пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям, где значения R101 и R102 определены в формуле изобретения
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-27T06:08:52
Наверх