Способ получения производных феноксиуксусной кислоты или их фармакологически приемлемых солей в форме рацемата или оптически-активного изомера

 

Изоб тение касается производных феноксиукс. л ой кислоты, в частности соединений ф-лы o-R-CgH -Oj-CH -СН (ОН)-Ch.-Nll-CHi-CHz0-С6Н 4-п-CCH2Z , где R - Н или F; 7. - C(0)R2; &2 C -Cg-алкоксил или гидроксил, или их фармакологически приемлемых солей в форме рацемата или оптически активного изомера, которые могут быть использованы в медицине для лечения тучности и связанных с ней заболеваний. Цель - создание новых активных в ином спектре веществ указанного класса . Синтез ведут реактшей соединения ф-лы о-К-СйН4.)-СНг- ЧЛ)- -CH2-CH -0-C6H4-n-OH, где R указано выше, А - Н или бензил, с метил(бутил) бромацетатом с последуюгз1М снятием защитной группы (когда А - бензил) с помощью каталитического гидрирогакия. В случае необходимости полученный эфир превращают в кислоту или в нужную соль в форме рацемата или оптически активного изомера. Новые вещества малотоксичны и оказывают влияние на обмен веществ без деАстчия на ft-z-pe.- цепторы. 1 табл. S (Л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) 00 (51)5 С 07 С 227/!6

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ(ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHAM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027877/04 (22) 29.07.86 (31) 8519154 (32) 30.07.85 (зз) св ,(46) 28.02.91. Бюп. Ф 8 (71) Империал Кемикал Индастриз ПЛС (СВ) (72) Брайан Рой Холловей, Ральф Хоув, Балбир Сингх Рао и Дональд Стриблинг (СВ) (53) 547.466.07(088.8) (56) Европейский патент NI 140243, кл. С 07 С 101j42, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНОКСИУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРИАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМ!И СОЛЕЙ В ФОРМЕ

РАЦЕМАТА ИЛИ ОПТИЧЕСКИ-АКТИВНОГО ИЗОМЕРА (57) Иэоб н.тенне касается производных феноксиукс ой кислоты, в частности соединений - !ей ф-лы î-R-С6Н4-О-

-СН -СН(OH)-Cti,.-МН-СН -CHgO-С6Н4-пИзобретение стноснтся к способу получения новых производных феноксиуксусной кислоты формулы

ОН

OGi,OiOl )NHCH2CH lО- -ОИ,Х, где R — водород или фтор;

Z — группа COR4, где R q — С -С g-ач коксип или гидрок -ил.

-аснар "е R — Н лн Р; Х вЂ” С(0)К23 лK+K+HN H+li +HApOKCHII или их фармакологическн приемлемых солей в форме рацемата или оптически активного изомера, которые могут быть использованы в медицине для лечения тучности и связанных с ней заболеваний.

Цель — создание новых активных в ином спектре неществ укаэанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы о-R-С Н4 — О-CHz-С" (ОН) — СН -Y(A)—

-СН -СН -О-С6Н4 — п-ОН, где R указано вьппе, А - Н или бенэ л, с метил(бутил) бромацетатом с последуяглм снятием защитной группнt (когда А — бенэил) с помощью каталитического гидриро.:.ания.

В случае необходимости полученный

Ж эфир превращают в кислоту нлн в иув- Щ ную соль в форме рацемата или оптически активного иэомера. Новые вещества малотоксичны и оказывают влияние на обмен веществ без дейст ия íà Pg рецепторы. 1 табл.

Изобретение охватывает также фармакологически приемлемые соли этих соединений, которые получают в форме рацемата или оптически-активных антиподьв.

Предлагаемые соединения могут быть использованы в качестве действующего начала в фармацевтических составах для лечения тучности и других связанныхх с ней явлений.

1632370

Цель изобретения - получение новых производных в ряду феноксиуксусной кислоты, обладающих способностью стимулировать обмен веществ.

Пример 1. Смесь N-бензил-N» (2-п-гидроксифеноксиэтил-2-гидроксиЗ феноксипропила«ина (4,0 r), метилбромацетата (1,56 г), безводного карбоната калия (1,7 г) и иодистого калия (0,05 r) перемешивают под флегмой в сухом ацетоне (50 мп) в течение

2ф ч. Реакционную смесь охлаждают, твердые частицы удаляют путем фильтрования, а растворитель испаряют.

Оетаток метил-2-а-j2-(л-Сенеил-(2тиирокси-i-Сеноксилролнл)-амине)етоксн!феноксианетата растаорямт а ме аноле (90 мп) и уксусной кислоте (30 мп). Полученный раствор подверга- 20 ют гидрогенизации в присутствии

10 вес.X.óãîëüíîãî катализатора с палладиевью покрытием (0,4 r) под о давлением примерно 20 бар и 60 С в течение 48 ч. Смесь охлаждают, твер-25 дые частицы удаляют посредством фипьтрованияр а растворитель испаряют. Остаточное масло растворяют в метаноле и обрабатывают раствором эфира, насыщенного хлористым водородом.

Осажденные твердые части дважды кристаллизуют из метанола для получения метил 2-и-f2"f(2-ãüóðîêñè-З ренокснпропил)амино этокси феноксиацетат хлоргидрата, 0,22 г, т.пл. 170ОС. 35

Исходный продукт был чолучен следующим образом.

А. Перемешанную смесь 2-п-гидро.ксифеноксиэтиламина (4,0 r) и бензальдегида (5,0 ".) в метаноле (50 мл) охлаждают льдом и добавляют борогид-" рид натрия (2,0 г) частями в течение свыше одного часа. После перемепывания в течение 18 ч растворитель испаряют. Остаток делят между 2Я .. 45 соляной кислоты (200 мп) н этилацетатом (100 мп) . Слой кислоты отделяют, добавляют карбонат калия и затем ее извлекают этилацетатом. Экс-. тракты вмсу(ш вают (И880 ) и выпар(ива-.50

I ют. Остаточное масло растворяют в этилацетате и сухой хпористый водород пропускают через раствор до тех пор, пока не осаждаются твердые частицы.

Осадок собирают и перекристаллизовы" вают из метанола и этилацетата, получив N-бензил-2-и-гидроксифеноксиэтиламингидрохлорид, 2,3 ге т.пл .

182-184 С.

B. N-бепзил-2-и-гидроксифеноксиэтиламингидрохпорид (3,5 г) встряхивают вместе с раствором 1 н. едкого натра (20 мл) и дихпорметана (Z0 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (10 мл), высушивают (ISO<) и растворитель испаряют для получения N-бенэил-2-и-гидроксьфеноксизтиламина как масла.

С. Смесь !1-(.ензил-2«ll гидроксифеноксиэтиламина (2р5 г) и 1,2-эпокси3-феноксипрогана (1,54 r) в пропан2-oJ (50 мл) нагревают под флегмой в течение 72 ч. Растворитель удаляют посредством испарения для получения

N-бензил-N-(2-п-гидроксифеноксиэтил)—

2-гидрокси-3-феноксипропиламина в виде масла, которое быпо практически чистым, как показала тонкослойная хроматография (TCL) (применяли пластины из кремнезема и 5Х-метанола в дихлорметане как растворитель для элюирования и его использовали без очистки).

Пример 2. Смесь метил 2-и(2- ((2-гидрокси-3-феноксипропил)амино -этокси)фекоксиацетата, (0,92 г) (-1)-ди-п-толуол-винная кислота-моногидрата (0,991 г) в метаноле (15 мп) выпаривают посредством кипячения до получения конечного объема 5 мп. Добавляют метилацетат (.10 мл) и смесь концентрируют до объема 5 мл. Такую обработку повторяют несколько раз.

Затем смесь оставляют на 18 ч при температуре окружающей среды. Твердые частицы, которые образовались, собирают и перекристаллизонывают из метанола и метклацетата, получив (-)-метил-2-и-(2-1(2-гидрокси-3-феноксипропил)-амино!этокси)феноксиацетат (-)-AH n TonY >aP>Pa>, (0,337 г), т. кип. 146-148 С; (gg =-80, 3 (C=0,97; метанол). (-)-Кетил-2-и-(2 Р7-гидрокси-3феноксипропил)-амико 1-этокси)фенокси,ацетат (-) -ди-n — тол уолтартрат (О, 33 г) разделяют на 5 вес. /об. раствора кислого углекислого натрия (О мл) и дихлорметан (1О мп). Органический слой отделяют, высушивают (11 SO ), а растворитель испаряют. Твердый остаток (0,148 г), т.пл . 114-116 С, " a3 =-7,8 (C=0,97, дич(орметан1 растворяют в метилацетате.

Сухой хлористый водород пропуск»ют через раствор до прекра((ения образования твердого о:.адI-a . Осадок со—

16,7.370 бирают и кристаллизуют иэ метанола и метилаиетата. получив (-)-м.тил-2и-(2- 1(2-гидрокси-3-феиоксипропнл) амино)-этокси)феноксиацетат хлоргидрат (0,092 г), т.пл. 156-157 С, а! =--12, 1, (С=1,0, метанол) .

Пример 3. Смесь N-бенэил-N(2-и-гидроксифеноксиэтил)-3-о-фгорфенокси-2-гидроксипропиламина (5,4 r),10 метилбромацетата (2,0 r), безводного . карбоната калия (1,79) и иодида калия (0,05 r) перемешивают под флегмой в сухом ацетоне (80 м>.) в течение

24 ч. Реакционную смесь охлаждают, твердые частицы удаляют путем фильтрования, а растворитель испаряют. Остаток растворяют в дихлорметане (40 мп) и последовательно промывают

10 вес.Х/об. раствором бикарбоната натрия (20 мп) и водой (20 мп), за,тем высушивают (И8801), а растворитель удаляют посредством выпаривания.

Полученное масло (6,18 r) очищают по— средством хроматографии на кремнезе- 5 ме, подвергают элюированию с применением 1 об.Х/об. метанола в дихлорметане и получают 2-и-(2- Л-бензил(3-о-фторфенокси-2-гидроксипропил)— амино)этокси) феноксиацетат в виде бесцветного масла. Масло растворяют в метаноле (100 мл) и переменивают в течение часа с древесным углем (1 г). Древесный уголь удаляют посредством фильтрования, а фильтрат подвергают гидрогениэации в присутствии хлористого бенэила (0,71 r) и 10 вес.".. по весу катализатора (палладий на угле) в течение 2 ч при атмосферном давлении. Катализатор удапяют посред — 4O ством фильтрования, а растворитель испаряют из фильтрата. Остаточное твердое вещество кристаллизуют дважды иэ смеси метанола и безводного эфира для получения метил-2-и-(2-((3-0- 45 фторфенокси-2-гидроксипропил)амино1 этокси)-феноксиацетат гидрохлорида (0,55 r), т.пл. 120-177. С.

Исходный продукт получают следующим образом.

Смесь N-бензил-2-и-гидроксифеноксизтиламин гидрохлорида (5,6 r), 1,2эпокси-3-о-фторфеноксипропана (3,6 r) и безводного карбоната калия (2,7 г) нагревают в течение 24 ч под флегмой в пропан-2-ол (100 мп). Реакционную

55 смесь охла:кдают, твердые частицы удаляют посредством фильтрования, а растворитель выпаривают из фильтрата.

Остаточное масло очищают посредством, хроматографии на кремне э еме, подперГRIoT зла(рова нию llptt помощи 1 об ° Х/об ° метанола в дихлорметапе для получения

N-бензил-И-(2-п-гидрокс :феноксиэтил)"

3-о-д>торфенокси-2-ги; роксипропиламина как бесцветного масла;

П р tt м е р 4. Смесь метил-и-(2оксйпропокси)феноксиацетата (15,3 г) и 2-гидрокси-3-д еноксипропиламина (!0,75 г) в сухом тапуопе (250 мп) перемешивают под флегмой в течение

18 ч в устройстве для аэеотропной дистилляции води. Растворитель выпаривают, а остаточное масло растворяют в метаноле (150 мл) . Этот раствор добавляют в предварительно восстановленную суспензию катализатора Адамса (0,25 г) в метаноле (100 мп) и затем смесь подвергают гидрогенизации при атмосферном давлении в течение 6 ч.

Катализатор удаляют посредством фильтрования, а кочцентрат концент" рируют в вакууме. Остаточное масло очищают посредством хроматографии на кремнеземе, применяя вес.X/îá. метанола в дихлорметане как растворитель для элюирова с.я. Полученное твердое вещество повторно перекристаллизовали из метилацетата, получив метил-2-п-(2- ((2-гидрокси-3-феноксипропил)-аминс пропокси)- фенокснацеJ тат (2,88 r), т,пл. 115-116 С.

Смесь из диастереоизмерных форм разделяют следующим образом.

t (i) упомянутую 50:50 смесь выше полученного соединения (2,8;) растворяют в метаноле (20 мл) и затем добавляют раствор безводной уксусной кислоты (0,65 г) в метаноле (20 мп). Растворитель удаляют посредством испарения, а остаток перекристаллизовывают из метанола для получе.ния одной диастереизомерной формь| в ьиде оксалата с т.пл . 191-192 С.

Эту соль разделяют между 10 М едкого натра (0,5 мл), рассолом (20 мп) и дихлорметаном (40 мл). Органический слой высушивают (Мр$04), а растворитель удаляют посредством испарения.

Остаток кристаллизуют из метилацетата для получения диастереоизомерной формы А в виде свободного .основания (0,53 r) с -..ïë.-103,5-105,5 С. (ii) Маточные растворы со стадии перекристаллиэации иэ метанола оксалатовой соли соединения в пункте (ъ) 7

163237 выпаривают. Затем остаточное твердое вещество фракционально кристаллиэо- вали из метилацетата для получения другой соли оксалата с т.пл . 125127 С. Эту соль превращают в форму свободного основания, как описано в примере (х). Полученное остаточное твердое вещество дважды кристаллизовали нз смеси метанола и метилацетата 10 для получения формы свободного основания o" "äèísíèÿ как смеси двух диастереоизомеров Л и В (О, 15 г), т.пл.

116-117 С, микроаналнтически чистые и содержащие примерно 25Х диастерео-. изомера А и 75Х диастереоизомера В

° (на основании измерения ядерного магнитного резонансного спектра при частоте 400 МГц двух дубликатов дубле-" тов при 3, 11 дельта) . 20

Пример 5. Применяя способ, описанный в примере 1, но используя

N-бензил-(2-N-гидроксифеноксиэтнл) -2гидроксн-3-феноксипропиламин (1,6 r), метилбромацетат (0,58 г), безводный карбонат калия (0,6 г) и иодид калия (G,05 r) в ацетоне (80 мп) и с промежуточным вьделением метил-2-ш-(2-(Пбензнл-(2-гидрокси-3-феноксипропил)— амнно1этокси)феноксиацетата (1,! г), .30 получают метил-2-m-(2-((2-гидрокси-3феноксипропил) амино этокси)-феноксиацетат гидрохпорид (0,35 r), т.пл.

164-167 С.

Исходный продукт получают следую- 35 щим образом.

А. Смесь резорцина (88 г), 1,2 дибромэтана (180 r) и едкого галия (44,8 r) перемешинают в течение 24 ч под флегмой в метаноле (600 мп). Реак 40 ционнуи смесь охлаждают. Остаточное твердое вещество удаляют посредством фильтрования, а фильтрат выпаривают для получения 3-(2-бромэтокси)фенола как масло, которое было практически чистьм, как показала тонкослойная хроматография (применяя кремнеземистые пластины и 10 oG.Õ от объема метанола в дихлорметане как растворителя для элюирования) 50

В. Смесь 3-(2-бромэтокси)фенола (40 r) и бенэиламина (39,2 г) перемешивают под флегмой в этаноле (800 мл) в течение 18 ч. Реакционную смесь ох лаждают, а растворитель испаряют.

Остаточное масло промывают 2М хчористоводородной кислотой (!00 wr). Превращают в основание с помощью твердого карбонатз калия и экстрагируют о

8 эфиром (2х!00 мп) ., Экстракты последовательно промывают водой (50 мп) и рассолом (50 мп) и затем высушивают.

Сухой эфирный раствор обрабатывают раствором эфира, насыщенным хлористым водородом. Осажденное твердое вещество дважды кристаллиэуют из смеси метанол/этилацетата для получения N-бен.зил-2-(m-гидроксифенокси)этипамингидрохпорида (19,2 г) с т.пл. 148-!49 0.

С. Смесь N-бензил-2-(m-гидроксифенокси)этиламингидрохп зрида (2,79 г), 1,2-эпокси-3-феноксипропана (1,5 r) н безводного карбоната калия (2,0 г) нагревают под флегмой в пропан-2-ол в течение 18 ч. Реакционную смесь схлаждают, а растворитепь испаряют дл, получения N-меткп-N-(2-щ-гидроксифеноксиэтил)-2-гидрокси-3-Аенокси полипропилена в виде масла, которое было практически чистым, как показала тонкослойная хроматография (применяли пластины из кремнезема и

5Х ный метанол в дихпорзтане как растворитель для элюирования).

Пример 6. Суспензию метил

2-и-(2-((2-гидрокси-3-феноксипропил) амина!этокси)феноксиацетатгидрохпо:рида (0,015 r) в 2t» хлористоводородной кислоте (1 мп) нагревают в течение 30 мин при 95-!00 С. Полученный чистый раствор охпаж ют по температуры окружающей среды дпя получения

2-и-2 (2- ((2-гидрокси-3-фенаксипропил) амина1зтокси) феноксиуксус ной кислоты гидрохпорид (0,011 г), т: пл180-182 С.

Пример 7. Смесь метил 2 — и-(2- (2-гидрокси-3-феноксипропил) мино 1этокси)феноксиацетат гидрохлорида (0,507 г) и гидроокись натрия (100 мг) в метаноле (5 мп) и воде (15 мп) о нагревают. в течение 18 ч при 95-!00 С.

Метанол удаляют посредством дистилляции и значечие рН остаточного слоя регулируют до 6 посредством 2М ялов ристоводородной кислоты., Масло осаждают, которое медленно отвердевало.

Твердое вещество кристгчз1 зовллп из воды дпя получения 2-n — <2 L,2-гидрокси-3- 1 еноксипропил)змино).токси)— фенокси-уксусной кислоты, т.пл.- 186188 С.

П р и и е р 8,. Смесь N-бензил-N(2-и-гидр оксифенокси з тил ) -2-гидр окси3-фенокеипропиламинп (3, 22 r), t-бутилбромацетата {1,6 г), Пезп", вЂ,,ного карбоната калия (1,13 г) и полила ка16 32 170

10 лия (0,02 r) перемешивают под флегмой в сухом ацетоне (150 мл) в течение

72 ч, Реакционную смесь охлаждают.

II р и м е р 9. Гидрид натрия (30 мг

60 вес.Х/по весу дисперсии в минеральном масле) добавляют в раствор и-(2-((2-гидрок"и-3-феноксипропил)

Ъ амино1этокси)фенола (240 мг) в диметилформамиде (10 м) при 0-10 С в атмосфере аргона. Полученную суспенэию перемешивают примерно 15 мин до получения прозрачного раствора. 3атем добавляют метилбромацетат (0,8 мл) и смесь перемешивают в течение 18 ч в атмосфере аргона. Его выливают в воду (50 мл) и экстрагируют с применением дихлорметана (3x х20 мл). Экстракты промыли последовательно водой (2х20 мп) и рассолом (20 мл), затем их высушивают (M880 ), а растворитель испаряют.

Остаток растворяют в метилацетате и сухо ; хлористый водород пропускают через раствор для прекращения образования твердого осадка, Твердое вещество собирают и промывают метилацетатом для получения метил 2-и-(2-((2гидрокси-3-феноксипропил) амино) этокси)-феноксиацетат гидрохлорида 0 (0,12 r), который по существу идентичен полученному по примеру 1.

Соединения в соответствии с пред-. лагаемым способом способны регулировать теплообмен у теплокровных живот- 35 ных, в связи с чем могут быть использонаны при лечении ожирения. указанные соединения проявляют избирательную активность на -рецепторы, которые отвечают за теплообразовательный эффект. Но не активны по отношению к Р, — и — рецепторам, тем самым сводят к минимуму побочные действия.

Опыты включают оценку активности

-рецепторов измерением действия дна- 5 5 г столического кровяного давления. Определяют реакцию на кумулятивную дозу соединения. Понижение кровяного давления указывает на активность Я -регг цептора, После последней дозы опьггно- 50 го соединения вводят дозу иэопреналина (который обладает максимальным понижающим действием на кровяное давление).

Результаты испьгганий.

Измерение количества ударов сердца и кровяного давления у крыс.

Крыс (280-360 г) подвергают легкому наркозу галотаном H открывают доступ к трахеи в области шеи и ннодят канюлю, используя жесткую полиэтиленовую трубку диаметром 2,5 ия, Разрушают спинной мозг введением заостренного прута из нержавеющей стали диаметром 1,5 ьы (покрытого найлоном за исключением 10 мм верхнего конца) через глазную впадину и проводя его вдоль спинного мозга, Прут там и оставался на протяжении в.-,его опыта.

Крысы дышали комнатным воздухом

; асыщенным кислородом.

Вентилирование животных указанным способом поддерживало адекватное рав- . новесие газов крови и кислорода в течение 2-3 ч .

Вводят канюлю в обе сонные артерии . Одна была присоединена к датчику кровяного давления с помощью иглы и трубки (внутренний диаметр 0,5 ; максимальная длина 10 см), другая канюля с короткой трубкой (внутренний диаметр 0,5 мм, длина 1,5-2 см) соединена с иголкой и шприцем емкостью

1 мч, наполненным гепаризированной солью, Были взяты "робы хрови из этой артерии удалением шприца из иглы, позволяя игле наполниться кровью и удаляя капилляром 50 мл перед тем, как вставить шприц на место, В начале опыта оба катетера наполняют приблизительно 0,2 мч гепаризированной солью, Соединение вводят подкожно при дозе 0,05 мг./100 г веса.

Получают реакцию на кумулятивную дозу увеличением дозы лекарства через

10-минутный интервал.

После получения максимальной реакции с опьггным соединением была дана одна большая доза изопреналина (50 мг/кг)..

Подсчет результатов.

ДЛя каждого опьгга использовал; по крайней мере 3 животных.

Количество ударов сердца и кровяное давление.

50 мг/кг иэопреналпн» вызывает максимальное, связанное с 9 -лецеп-! тором, увеличение количества ударов сердца и уменьшение диастолическсго кровяного давления. Все результаты могут быть выражены в процентах максимума иэогреналина, Были измерены полученные кситичества для определе п я пикового измене12

lE ния в количестве ударов сердца и диастолическом кровяном давлении, ныэванного последовательными дозами соединения и изопреналина для представления: !) кумулятивного изменения в количестве ударов сердца и диастолического кровяного давления,,т.е. отклонения от оснонного;

2) гроцент реакции на иэопреналин, полученный у каждого животного;

3) процентное изменение от основного. (!) и (3) указывают на частичные агонистические или протинодействующие свойства опытных соединений, ес« ли увеличение количества ударов сердца и уменьшение кровяного давления, нызванного изопреналином, значительно ниже ожидаемых изменений, то опытное соединение может действовать как противодействующее.

2) используется для подсчета ED каждого соединения на количестве ударов сердца (вызванного PI) и диастолическом кроряном давлении (вызванного P<).

Полученное значение ED<о используется для подсчета силы действия каждого соединения на дна рецептора относительно иэопреналина и для определения степени разведения, т,е. специфичность каждого соединения для, и (г адреноцепторон.

Действие на количество ударов сердца (P,) и диастолическое кровяное давление (P ) у крыс с разрушенным спинным моэгом приведено в таблице.

Как видно иэ таблицы известное соединение имеет эна штельное действие на Рг -рецепторы лаже при минимальных дозах в то время как соединения по предлагаемому способу не влияют на активность 6 -рецепторов даже при г больших дозах.

Что касается данных о токсичности, то соединения по изобретению относятся к категории мало токсичных.

Формула изобретения

Способ получения производных феноксиуксусной кислоты общей формулы

ОН -ozH,ñ)èæðнсн,сн,бi -ссн,z, где R — водород или фтор;

Z — группа COR где К вЂ” С -С— алкоксил HJIH гидр оксил, или их фармакалогически приемпемых солей в форме рацемата или оптически25 активного изомера, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы

R 0Н А

i i 0,ÑÍÑÍÐÑÖ,СН,О ОН

30 где R — водород или фтор;

А — водород или бензил, подвергают взаимодействию с метил(бутил)-бромацетатом с последующим снятием защитной группы, в случае, когда А — беизил, путем каталитического

40 гидрирования, и при необходимости деэтерификацией полученного продукта и вселением целевого продукта в виде свободной кислоты, фармакологически приемлемой соли в форме рацема45 та или оптически-активного изомера.

1632370

Соединение r примерам

Диастолическое кровяное давлеоличество удаов сердца (p,) ние (P ) Нет воздействия при 5 мг/кг

34,4

Не.г воздействия при 10 мг/кг

Небольшое воздействие три 10 мг/кг

Нет воздействия при 10 мг/кг

0,18

0,18

0,27

0,40

0,1

Известное соединение (EP У 140243) Понижение кровяного давления при

0,001 (частичный агонист) 0.05

Составитель М.Иоффе

Техред Л.Олийнык Корректор М.Максииишинеп

Редактор А.Доиини.

Заказ 558 Тираж 248 Подписное

ВПИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Mocrsa, И-35, Раушская наб. ° д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина,101