Способ получения р-амино-р-фенилпропионовойкислоты

 

ю 1 з бтР; и ...„

ОП ИСАН ИЕ: изоьретения

-1(п 4538 27

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 08.04.71 (21) 1643456/

/1839321/23-4 (32) Приоритет 09.04.70; (31) 5273/70;

16.07.70; 10817/70;

02.03.71 3065/71 (33) Швейцария

Опубликовано 15.12.74. Бюллетень № 46

Дата опубликования Описания 3.11.75 (51) М. Кл. С 07с 101/02

Государственный комитет

Совета Министров СССР по лола изобретений к открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностр ачцы

Курт Айхенбергер и Христиан Эгли (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ р-АМИНО-р*ФЕНИЛПРОПИОНОВОй

КИСЛОТЫ

1

R,0 СН вЂ” С вЂ” COOH

В 20 К

Н Бз

Ф6) т

@ с—

R2

С вЂ” СΠ— Rl !

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе аминоалканкарбоновых кислот, которые обладают фармакологической активностью.

Известен способ получения соединений общей формулы где R>, R2 и Ra — водород или ацилгрупт|а, которые обладают фармакологической активностью.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении Р-амино+фенилпропионовой кислоты общей формулы 1 где R — окси-, низшая алкокси- или аминогруппа, R>, R3 и R4 — каждый водород или низший алкил, Кз — амино-, нитро-, низшая алкил-, трифторметилгруппа или галоген, n — 0,1 или 2, Rq — низшие алкокси- или алкенилоксигруппы или два остатка Rg вместе — метилендиоксид, in — 1,2или3, 1р за исключением Р1.+амино+ (2-,- (3-или- (4метоксифенил) -пропионовой кислоты, DL-P-амино- P - (3,4 - метилендиоксифенил)пропионовой кислоты, DL-P-амино-P - (3,4 - диметоксифенил)-про15 пионовоп кислоты, DL-р-амино - P - (3-фтор4-метоксифенил)пропионовой кислоты, Р1.брамино-Р-(2-хлор -3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты, 20

И+амино-p - (3,4-дифтор - 4 - метоксифенил) -пропионовой кислоты, DL-а-метил, DL-а-этил и DL-а-бензил-рамино-P - (3,4 - метилендиоксифенил) -пропионовой кислоты и этилового эфира, РЬ-Р-амино-р - (3-метоксифенил) -пропионовой кислоты, а также DL-соединений общей формулы

453827

1Н3, I, hв — С вЂ”. СН вЂ” СΠ— К1

1 4а где Pho-4-метокси- или 4-этоксифенилгруппа, Ri имеет указанные значения, R4,, — метил-, этил-, пропил-, изопропил-, и-бутил-, изобутил-, циклопропил-, циклопентил- или циклогексилгруппа, которые обладают ценными свойствами.

Предлагается способ получения р-амино+ фенилпропионовой кислоты общей формулы 1 или ее солей, заключающийся в том, что в соединении общей формулы где Кп R, Кз, Rs, К„т и и имеют указанные значения, R8 означает R4, R> — переводимый в аминогруппу остаток или R> и К8 вместе означают переводимый в аминогруппу остаток, или в его таутомере переводят указанный остаток в аминогруппу известным способом.

Переводимыми в аминогруппу остатками могут быть, например, гидроксиламиногруппы, остатки, которые связаны с группой Ri и образуют кольца изоксазолин-5-она и изоксазолидин-5-она, гидроксиимино- и иминогруппы или ацилированные аминогруппы.

Перевод указанных остатков в аминогруппу осуществляется обычными методами, напримср восстановлением, сольволизом, гидролизом, аммонолизом или гидразинолизом, в обычных для этих реакций условиях.

Целевые продукты выделяют известными приемами в свободном виде или в виде соли. в виде рацемата или оптически активного антипода.

В получснные соединения можно также вводить заместители, можно модифицировать или отщеплять их известными методами.

Пример 1. К раствору 2,6 г натрия в

70 мл абсолютного этанола прибавляют 7,4 г хлоргидрата гидроксиламина в 7 мл воды. Отделяют выделившуюся поваренную соль и при церемешивании нагревают фильтрат в течение 7 ч с 8,55 г 2,4-диметоксикоричной кислоты с обратным холодильником. После охла>кдения декантируют этанол. Смешивают оставшиеся кристаллы с водой и фильтруют

vx на нутче. Получают так 1З-амино-р-(2,4-диметоксифенил)-пропионовую кислоту с т. пл.

226 — 227 С (разложение) .

2,1 г этой аминокислоты растворяют в

9,4 мл 1 н. соляной кислоты. Фильтруют раствор и выпаривают фильтрат в вакууме. Пере5

Зо

65 кристаллизовывают остаток из смеси этанола и эфира.

Получают так хлоргидрат 1>-амино-(-(2,4диметоксифенил)-пропионовой кислоты с т. пл.

189 — 190 С (разложение) .

Пример 2. 30 г 13-амино-13- (3,4-диметоксифенил) -пропионовой кислоты нагревают

60 мин с 500 мл 11н. соляной кислоты в метаноле с обратным холодильником. Обрабатывают реакционный раствор активным углем, фильтруют и вьшаривают фильтрат. Перекристаллизовывают остаток из смеси метанола и эфира. Получают хлоргидрат метилового эфира+амино - 13 - (3,4-диметоксифенил) -пропионовой кислоты с т. пл. 183 — 185 С (разложение) .

Пример 3. 2 г метилового эфира Р-аминоР- (2,4-диметоксифенил) -пропионовой кислоты нагревают 12 ч с 50 мл насыщенного раствора аммиака в метаноле в закрытом сосуде до

50 С. Выпаривают реакционный раствор в вакууме. Прибавляют метиленхлорид к остатку, отфильтровывают нерастворенную часть и сильно концентрируют фильтрат. После прибавления простого эфира кристаллизуется амид 13-амино-р- (3,4-диметоксифенил) -пропионовой кислоты с т. пл. 97 — 98 C.

Пример 4. 21 г хлоргидрата гидроксиламина растворяют в 20 мл воды. К этому раствору прибавляют горячий раствор 6,8 г натрия в 200 мл этанола. Охла>кдают образовавшуюся суспензию и фильтруют ее. В течение 20 ч нагревают фильтрат с 20 г (>-метил3,4,5-триметоксикоричной кислоты с обратным холодил.,ником. Затем выпаривают реакционную смесь досуха. Растворяют остаток в воде и экстрагируют раствор с помощью метиленхлорида. Выпаривают водную фазу. К остатку црибавлгнот 5н. соляную кислоту, после чего выпадает хлоргидра r б-а мино-8-метил-Р (3,4,5триметоксифенил) -пронионовой кислоты т. пл. 226 — 228 С (разло>кение) .

Псрскристаллизацией хлоргидрата из 5 н. соляной кислоты повышается точка плавления до 237 — 238 С (разло>кение).

Пример 5. 36 г хлоргидрата гидроксиламина растворяют в 30 мл воды. К этому раствору прибавляют горячий раствор 11,7 г натрия в 300 мл этанола. Охлаждают образовавшуюся суспензию и фильчруют ее. В течение

30 ч нагревают фильтрат с 32 г 3-метил-3,4диметоксикоричной кислоты с обратным холодильником. Затем выпаривают реакционную смесь досуха. Суспендируют остаток в метаноле и нри пропускании разогрсвают суспензию 3 ч с обратным холодильником. Выпаривают реакционную смесь досуха. Растворяют остаток в воде и экстрагируют раствор простым эфиром. Прибавлением 2н. едкого натра доводят водную фазу до щелочной реакции и экстрагируют ее простым эфиром. Сушат органическую фазу и вьшаривают ее. Растворяют осадок в 150 мл 1и. соляной кислоты и нагревают раствор 3 ч с обратным xîëîäèëüником. 3 атем экстрагируют реакционную

453827 где Ri ногруппа, К3 и R4 — каждый водород или низший алкил, Rq — амино-, нитро-, низшая алкил-, трифторметилгруппа или галоген, и — 0,1или2, Rq — низшие алкокси- или алкенилоксигруппы или два остатка К6 вместе означают метилендиоксид, т — 1,2 или 3, или ее солей, за исключением Р1.+амина+ (2-, - (3- или — (4-метоксифенил) -пропионовой кислоты, окси-, низшая алкокси- или амисмесь простым эфиром и выпаривают водную фазу досуха. Выкристаллизовывают остаток из смеси метанола и изопропилового эфира.

Полученный так сырой хлоргидрат р-амино-рметил-P - (3,4-диметоксифенил) - пропионовой кислоты плавится при 197 — 199 С (разложение), после перекристаллизации из смеси метанола и простого изопропилового эфира он плавится при 198 †1 С (разложение).

Аналогично получают следующие соединения: хлоргидрат а-метил-Р-амино-P (3,4-диметоксифенил) -пропионовой кислоты, т. пл. 240—

243 С;

Р-амино - P - (3-бром-4-метоксифенил) -пропионовую кислоту, т. пл. 224 †2 С; р-амино-р-(3-метокси - 4 — аллилоксифенил)пропионовую кислоту, т. пл. 223 †2 С;

Р-амино-Р-(3-метил-4-метоксифенил) — пропионовую кислоту, т. пл. 198 †1 С;

Р-амино-Д - (3-метокси-4-этоксифенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 213 †2 С; р-амино-P - (3,4-ди-н-пропоксифенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 229 †2 С;

Р-амико-P — (3,4-диэтоксифенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 240 — 241 С;

P-амино+ (2,5-диметоксифенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 200 — 202 С (при разложении);

Р-амино-Р- (2,3-диметоксифенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 217 — 218 С (при разложении); р-а мино-Р- (3,5-диметоксифенил) — пропионовую кислоту, т. пл. 217 — 220 С (при разложении);

Р-амино-р- (3,4,5-триметоксифенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 214 — 215 С (разложение).

Предмет изобретения

Способ получения р-амино-$-фенилпропионовой кислоты общей формулы

РЛ+амино-р- (3,4 - метилендиоксифенил)пропионовой кислоты, DL-P-амино-P - (3,4-диметоксифенил) - пропионовой кислоты, 5 РС+амино - p - (3-фтор-4-метоксифенил)пропионовой кислоты, DL-P-амино-р- (2 -хлор-3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты, DL-р-амино-р -(3,4-дифтор-4-метоксифенил)10 пропионовой кислоты, DL-

15 вой кислоты, а также DL-соединений общей формулы

1 1 Н2

Р>р C-ÑÍ -CO Rt

Ruo

20 где РЬц — 4-метокси- или 4-этоксифенилгруппа, R имеет указанные значения, R4, — метил-, этил-, пропил-, изоприл-, н-бутил-, изобутил-, циклопропил-, циклопентил- или циклогексилгрупп отличающийся тем, что в соединении общей формулы

7 2 (R ) (Rgjл !

С-С-Со-в, ! 8 з

40 где R>, R2, R3, R5, Ке, m и и имеют указанные значения, Rs означает R4, Ry — переводимый в аминогруппу остаток или R7 и Кр вместе означают переводимьш в аминогруппу остаток, или в его таутомере переводят указанный остаток в аминогруппу известным способом, например восстановлением, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически-активного антипода.

Приоритет по признакам:

09.04.70 при R — оксигруппа; R, Rq и R4— каждый водород или низший алкил; Rs— амино-, нитро-, низшая алкил-, трифторметилгруппа или галоген; R< — низшая алкоксигруппа или два остатка Rq вместе означают метилендиоксид.

16.07.70 при R> — низшая алкокси- или

50 аминогруппа.

02.03.71 при R6 — низшая алкенилоксигруппа.