Патент ссср 366603

 

36S603

О П И С А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Саве Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 101/00

Заявлено 12 т/.1970 (№ 1437526/23-4) Приоритет 14Х.1969, ¹ 7350/69, Швейцария

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Мииистров

СССР

Опубликовано 16.1.1973. Бюллетень ¹ 7

УДК 547.466.07(088.8) Дата опубликования опи«ания 25.IV.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Херманн Бретшнейдер, Крафт Хохен (Австрия) и Адо Кайзер (Швейцария) Иностранная фирма

«Гоффман-Ля Рош и Ко» (Швейцария) з:-Зри.,ген

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

К„ Сͫ—

15 » сн,—

Изобретение относится IK способу получения новых производных аминокислот, которые могут найти применение при синтезе физиологически активных соединений.

Способ получения:новых .соединений основан на известной реакции Фриса, которая представляет собой превращение сложного эфира фенола в онсикетон при действии хлористого алюминия.

По предлагаемому способу, используя эту реакцию, получены новые соединения, которые могут найти применение в синтезе фармацевтических препаратов.

Предлагается способ получения соединений общей формулы 1 где Ri — водород, оааси-, низшая алкоксигруппа, низший алиил, галоген или аминогруппа, »2 — 1 — 3; Р2 — водород, низший алкил; R3— окси-, низшая алкокси-, моно- или ди-(замещенная низшим алкилом) аминогруппа; R„— водород, низший алкил, низший алканоил или ароил; Rs — водород или низший алкнл; а один из заместителей R»; u R2 — оксигруппа, а другой — низший алканоил, имеющий, по меньшей мере, два атома углерода. Способ получения соединений общей формулы 1 заключается во взаимодействии соединений общей формулы 2, предпочтительно в виде Lили DL-формы где один из смесителей R 6 и R 7 представляет собой водород, а другой — низшую алканоилоксигруппу, содержащую, по меньшей мере, два атома углерода, а все остальные обозначения соответствуют вышеуказанным, или его соль с реагентом Фриделя-Крафтса в присутствии разбавителя, отводящего тепло, или же соединение общей формулы 2 облучают светом с длиной волны 250 — 350 и, с последую366603

3

IH íì гндролнзом, в случае необходимости, ll выделением целевого продукта известным способом. Целевой продукт получают в виде рацемата или оптически активного антипода; полученный,рацемат разделяют на оптически активные формы известным способом. В качестве реагента Фриделя-Крафтса рекомендуечся дрименять сильную иислоту Льюиса, нап ример, тр игалогенид бора, треххлористый алюминий, тетрагалогенид олова и др. В качестве отводящего тепло средства можно применять, например, инертный неорганический материал или апротонный растворитель, инертный по отношению к реагентам Фриделя-Крафтса. Реакцию мож но проводить при температуре 0 †2"С, предпочтительно при

20 †1 С.

Пример i. 10 г O,Л -диацетил-А-тирознна мелко растирают с 20 г хлористого алюминия и перемешивают,с 80 г морского песка. (месь нагревают до 140"С в течение 90 мин и оставляют на 1 час нри гои т u»eparype. Холодную реакционную смесь мелко растирают в ступке и вносят в перемеша нную смесь 20 мл концентрированной соляной кислоты, 250 мл льда и 500 мл этилацетата, затем насыщают при дальнейшем перемешивании хлористым натрием. После перемешивания в течение

10 мин при 10 — 15"С смесь фильтруют и водную <разу фнльтуата вместе с отфильтрованным песиом перемешивают еще 5 мин с

400 мл сложного уксусного эфира. Объединенные фазы сложного уксусного эфира сушат и испаряют. Остаток сырого,реакцион ного продукта (11 г) растворяют в ацетоне и доводят до кристаллизации прибавлением порция ми петролейного эфира. Получают 8,8 г сырого кристалл изата с т. пл. 120 — 140 С;

D "=+21" (1 г в 10 мл ацетона). Полученный после перекристаллизации из ацетона петр ол ей ного эфир à N,Ç-ди ацетил-1-THip оз и н плав|ится при 147 С; (а) =+27, c=100/0 в ацетоне.

П р и м е,р 2. В четырехгорлой колбе емкостью 500 мл 21,2 г О,N-диацетил-L-тирозина, 160 мл .нитробензола и 40 г хлористого алюминия нагревают на масляной ба не до 100 С (внутренняя температура) в течение б час.

Жидкая в начале смесь затвердеет после некоторого времени прн нагревании. После охлаждения разлагают, реакционный продукт

40 мл ионцентрированной соляной кислоты и

400 г льда, насыщают хлористым натрием и экстрагнруют один раз 800 мл этилацетата и затем также один раз 400 мл этилацетата.

Эистракт этилацетата взбалтывают с 80 мл

2 н. раствора едкого:натра, затем — с 20 мл

2 и. раствора едкого натра и промывают объединенные щелоч ные растворы 500 мл петролейного эфира. При подкислении щелочного раствора при охлаждении льдом до рН=1 концентрированной соляной кислотой осаждается коричневое масло, которое скоро кристаллизуется. Реакционный продуит отсасы5

4 вают и промывают небольшим количеством холод ной воды. После сушки над пятиокисью фосфора получают 16 г NÇ-диацетил-L-тироз ина с т. пл. 142 — 144 С. Фильтрат сгущают цри уменьшенном давлении, пока не осаждается хлорид натрия. Опять осаждается масло, которое постепенно кристаллизуется.

После сушки над пятиокисью фосфора выход составляет 116 — 131 С. Общий выход 17,0 г.

Пробу первого кристалл из ата пер ер астворяют из воды при прибавлении активного угля: (а) р — — +22,1, с=1о/о в ацетоне.

Пример 3. Полученный аналогично примеру 1 или 2 N-3-диацетил-L-тирозин можно перевести в хлоргидрат 3-ацетил-L-тирозин следующим образом, 100 мл полуконце нтрироганной соляной;кислоты нагревают до кипения при .пропускании aiproHa в течение примерно 15 мин с обратным холодильником, затем вносят 8,8 г Л -3-диацетнл-L-тирозина в соляную кислоту и кипятят еще 40 мин также при пропускании аргона. При охлаждении раствора осаждается реакционный продукт.

Его отсасывают и фильтрат испаряют досуха нри уменьшенном давлении. После сушки над пятиокисью фосфора гидроокнсью калия получают хло ргидрат 3-ацетил-L-тирозин; т. пл, 217 С; (а) о+39 . с 10о/о в воде.

П р и мер 4. Аналогично п римеру 1, исходя из O,Л -диацетил-а-метил-Р,L-тир озина, получают N-З-диацетил-а-метил-D,L-тирозин, который после перекристаллизации из ацетона— эфира плавится при 207 †2 С.

Пример 5. Аналогично примеру 2, исходя из О-ацетил-L-тирозин-гидрохлорида, получают хлоргидрат З-ацетил-L-тирозина, который после перекристаллизации из 5 н. соляной кислоты плавится при 217 С с разложением.

Пример б. Аналогично примеру 2, исходя из Л -О-дипропионил - L -тирозина, получают

Л -Ç-дипропионил-L-тирозин, который плавится .при 82 — 90"С; (а)Я=+37,6, с=1о/о в метаноле. Аналогично примеру 3, это соединение можно перевести в хлоргидрат 3-пропионил-1-тирозин с т. пл. 210 — 212 С (с разложением); (а) = — 1,0, с=1 /о в воде.

П р и м ер 7. 20 г хлористого порошкообразного алюминия и 10,6 г О,N-диацетил-мтирозина,растворяют,в 80 мл нитробензола.

Смесь нагревают в течение 6 час до 100 С и после охлаждения вносят в 200 мл ледяной воды и 20 мл концентрированной соляной ЕНслоты. После насыщения поваренной солью экстрагцруют водную фазу 400 мл и затем

200 мл сложного уксусного эфира. После этого вытяжку сложного уксусного эфира эистрагируют 80 мл и затем 20 мл 2 н. раствора едкого натра. Промывают водно-щелочной раствор дважды, употребляя по 250 мл петролейного эфира, подкисляют его концентрированной соляной кислотой до рН= 1, причем продукт осаждается. После однократной перекрпсталлизацин из воды прн прибавлении активного угля получают 4 г чистого N-4-диацетил366603

15 (и1)з ф сов 3 (1)

Р 1 . Е.4

Составитель И. Гудкова

Техред Г. Дворина

Корректор В. )Колудева

Редактор А. Батыгин

Заказ 1093(5 Изд. № 235 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4(5

Типография, пр. Сапунова, 2 м-тирозина как бесцветные кристаллы, т. пл.

196 †1 С.

Пример 8. 1 г ON-диацетил-L-тирозина облучают в 700 мл бензола и 20 мл метанола в течение 45 час |при 30 С ртутной лампой низкого давления ЖК 6/20 (Ханау), длина волн=254 им. После этого испаряют раствор при уменьшенном давлении и из остатка изолируют N-3-диацетил - L - тирозин, который идентичен полученному по примеру 2 продукту.

П,р и м е р 9, Аналогично приведенным примерам, по предлагаемому способу можно получить, например, следующие вещества: хлоргидрат З-ацетил-5-хлор-L-тирозин, т. пл. 231 С (разложение); хлоргидрат 4-ацетпл-D,L-.M-тпрозин, т. пл. 217 — 220 С; хлоргидрат 3-ацетила,5-диметил-D,L-тирозин, т. пл. 251 — 255 С; хлоргидрат З-ацетил-5-бром-L-тирозин, т.,пл.

223 — 224 С; хлоргидрат З-ацетил-5-фтор-Р,Lтирозин-, т. пл. 238 С; хлоргидрат 3-ацетил-аметил-L-тирозин, т. пл. 233 С.

Предмет изобретения

l. Способ получения аминокислот или их производных общей формулы 1 где R(— водород, окси-, низшая алкоксигруппа, низший алкил, галоген пли аминогруппа, и — 1 — 3; R2 — водород, низший алкил; Яз— окси-, низшая алкокси-, iMOHO- или ди-(замещенная низшим алкилом) аминогруппа; R4— водород, низший алкил, низший алканоил или ароил; R5 — водород или низший алкил; а один из заместителей R6 и Rz — оксигруппа, а другой — низший алканоил, имеющий, по меньшей мере, два атома углерода, отличаю10 игийся тем, что соединение общей формулы 2 где один из заместителей R 6 и R 7 представ20 ляет собой водород, а другой — низшую алканоилоксигруппу, содержащую, по меньшей мере, два атома углерода, а все остальные обозначения соответствуют вышеуказанным или его соль, подвергают взаимодействию с

25 реагентом Фриделя-Крафтса, например, тригалогенидом бора в присутствии разбавителя, отводящего тепло, илп же соединение общей формулы 2 облучают светом с длиной волны

250 — 350 1г, с последующим гидролизом полу30 ченного продукта илп выделением его известным способом в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличаюгцайся тем, что целевой продукт получают в виде рацемата

35 или L.