Сонета Миниотрао ССОР по делам иаооротоний и отнрытий () ДК 547. 466. 07 (088. 8) (43) Опубликовано2503МВ Бюллетень %11 (45) Дата опубликования описанип03,03.78 (72) Авторы изобретении

И. К. Кальнинь, N. Б. Лндабурская, д. П. Сприце и A. К. Силава впряг, !.".Ё j gg ( (7 а) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ TPEO- P -ОКСИ-Э(-НОРВАЛИНА

Изобретение относится к усовершей-, ствованному способу получения треовЂ” P -окси- П(. вЂ” норвалина, который ингибирует рост некоторых микроорганизмов, а также находит применение в органическом синтезе.

Известен способ получения диастереоизомеров )о -окси-3L-норвалина взаимодействием ацетаминомалоновой кислоты или ее монометилового эфира с пропионовым альдегидом (1)

Недостатком способа является то, что разделение диастереоиэомеров не проведено и не указано соотношение трео и алло-формы.

Также известен способ получения трео-Р -окси-OL-норвалина, заключающийся в том, что глицинат меди взаимодействует с пропионовым альдегидом в присутствии гидроокиси калия в молярном соотношении 1:5, 4:1,85 соответственно, при температуре

0@С в течение 42 час 2 .

Затем после удаления избытка пропионового альдегида в вакууме, смесь разбавляют водой и подкисляют уксусной кислотой. Иедный комплекс разлагают сероводородом и P: -оксивЂ” )3(. -норв алин выделяют на ионообменной смоле Wgfgtit. KPS -200. После упаривания растворителя и кристаллизации из смеси вода: этанол получают смесь диастереоиэомеров -окси-DL-норвалнна в соотношении тоеовЂ” и алло-форм 1,8:1, выл<од 58%.

Продукт содержит примеси глицина.

Для выделения трео-формы вновь получают медный комплекс Р-окси-tlL -норвалина и многократной кристаллизацией из небольшого количества воды выделяют трео-форму Jh -окси-QL-норвалина- Медный комплекс разлагают сероводородом. Выход трео- р -окси-D), )=норвалина 14Ъ,считая на глицннат меди. Хроматографически однороден. Т.кип. 217-218 С .

Недостатком способа является низкий выход целевого продукта.

Целью изобретения является увелнч ение выхода до,35 40t. Это достигается тем,.что шглицинат меди подвергают взаимодействию с пропгоновым альдегидом в присутствии гидроокнси калия в молярном соотношении 1:5,012:0,2-1,0 соответственно, в водной среде при температуре 18-20 С, образ ащийся бис-(оксинорвалинат)вЂ”

-бис-(пропиональдегид)-меди кристалСоставитель Т. Якунина редактор р. Антонова уехред Б.давидович корректор "- ° Лакнда

Заказ 1529/18 тираж 559 Подписное цНИИПН государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул . Проектная, 4 лизуют:из пропионового альдегида, промывают метанолом.

Полученный трео-бис- (пропинальдегид) -бис-(оксинорвалинат)-меди разлагают известным способом, например, сульфидом аммония и получают трео- Ф -окси- DL -нарвалина, выход

35-4 ОЪ, считая на глицинат меди .

Укаэанное соотношение исхоцных

РеаГентоВ пОзВОлит пОВысить Выход целевого продукта, а также снизить образование побочных продуктов и способствует выдедению более чистого комплекса меди Р -окси- DLâ€”

-нормалина.

Пример 1. Одновременно загружат 15,2 r (0,0665 моля) глицината меди моногидрата 1,6 r (0,0286 моля; ) гидроокиси калия„

40 мл воды и при перемешивания при температуре 18-20 С постепенно прибавляют 18,6 мл (0,259 моля) пропионового альдегида в течение

30 мин. Через три часа. к реакционной массе при перемешивании прибавляют еще.10 мл (0,139 молей) пропионового альдегида и оставляют на 20 час после чего добавляют еще

10 мп (0,139 моля) пропионового альдегида и реакционную массу нагре"

Вают 1,5 часа при 40-50 C. Выпавший осадок отфильтровывают„лромывают ацетоном я эфиром. Получают

22,1 г (75,6%) бис-(оксинорвалината)вЂ”

-бис-(пропиональдегида)-меди (Т)

Полученный продукт I Перекристаллизовывают из смеси 220 мл метанола и 66 мл припионового альдегида, промявают 20 мл метанола. Получают

15,4 г (69,5%) трео-формы бис(оксинорвалината) -бис- пропиональдеГида } -меди Р!л цычислено, %: С 41„80;Н 7,42; Л) б

Q G 3, 92.

С< Н ОзИзСи Изб °

Найдено, 1: С 41,85;: Н 6,94;

Я 6, 03; Я () 3, 94.

15,4 г комплекса Ц растворяют в

60 мл Воды и 65 мл гидроокиси аммония и добавляют 10 мл сульфида аммония, отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха, проььюают смесью

70 ил 70Ъ-ного этанола и 60 мл эфира. щ Выход 6,85 г (77В) трес- р --окси-3LвЂ”

-норвалина, что составляет 40,2%, считая на глицииат меди,: т.пл. 217218 С, Хроматографически Однороден.

Вычислено, %: С 45,13; Н 8,27

Я 1.0,53 ° сзБ,„О,И °

Найдено, Ъ: C 45@38;, Н 8 09

N 10141. технико-экОномический эффект пред лаГаемОГО изОбретения заключается

В разрабОтке спОсоба промееиленного получения трео-P -orccH- DL-норвалина, Обеспечива ияегО повышение Выхода формула изобретения

Способ получения трео- Р -окси

-B1. -норвалина конденсацией глицината меди с пропионовым альдегидам в присутствии гидроокиси калия, 80 в водной среде с последующим выделением целевого продукта В виде треоформы, отличающийся тем, что, с целью увеличения Выхода целевого продукта, глицинат меди, пропионовый альдегид и гидроокись калия берут В молярном соотношении: 1:-5,0-12:0,2-1,0 соответственно, при температуре 18-20 С.

Источники,. информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. НЗИтотжп. Н.,Р(.есЬЗ1п, "Р, Р1i «g(Йьехп." 318, 66-72 (1960) .

2. И к Н., "2.. Рпцз(об, с4.е.щ., 327, 41-8, 1962.