Способ получения производных изохинолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами

Авторы патента:

ВАЛЬТЕР ЛЕЗЕЛЬ

ОТТО РООС

ГЕОРГ ШПЕК

C07D217/18 - с аралкильными радикалами

C07D217/16 - замещенными атомами кислорода

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изохинолина формулы СН30 С1ЬО ШЦКЗ где RI - Н, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкилом; R2 - Н низший алкил; Ra - Ci-Св-алкил; С2-Сз-алкил, замещенный гидроксилом, метоксилом или лиридилом, диметиламиногруппа; R2 и Рз - вместе с N, с которым они связаны, образуют морфолиногруппу, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами,, которые могут быть использованы при лечении болезней сердца. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут циклизацией соответствующего амида в присутствии агента конденсации с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2 табл. . Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЪ|И КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

С - Во

ШЗО

2 З

> Р (21) 4355528/04 (22) 21.04.88 (31) Р 3718570,5 (32) 03,06. 87 (33) 0Е (46) 30.09.91. Бюл. М 36 (71) Берингер Ингельгейм КГ (OE) (72) Вальтер Лезель, Отто Роос, Герд Шнорренберг, Дитрих Арндтс, Георг Шпек, Ильзе

Штреллер, Франц Иозеф Кун и Гюнтер Шингнит (53) 547.833.07(088.8) (56) Ер 0037934, кл. С 07 О 217/18, 1981, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЪ|МИ

КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изохинолина формулы

Изобретение относится к получению новых соединений с ценными фармакологическими свойствами, предпочтительно используемых для лечения коронарных болезней сердца и острого инфаркта миокарда, в частности к способу получения производных изохинолина обшей формулы

СИЗО

СИз0

1 где R1 вЂ” водород. низший алкил, С1-Сg-фенилалкил;

Rz водород, низший алкил;

Ra вЂ” C>-Св-алкил, С вЂ” Сз вЂ” алкил замещенный гидроксилом, метоксилом или пиридилом, диметиламиногруппа;

Ы2, » 1681724 А3

I (зф)з С 07 О 217/16. 217/18

О где R1 вЂ” Н, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкилом; й2 вЂ” Н низший алкил;

Яз вЂ” С|-Св-алкил; С -Сз-алкил, замещенный гидроксилом, метоксилом или пиридияом, диметиламиногруппа; Я2 и йз вЂ” вместе с N, с которым они связаны, образуют морфолиногруппу, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами,, которйе могут быть использованы при лечении болезней сердца. Цель вЂ” выявление более активных соединений. Получение ведут циклизацией соответствующего амида в присутствии агента конденсации с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2 табл.

Rz и Вз вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиногруппу, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Целью изобретения является изь скание способа получения новых производных изохинолина, указанной общей формулы, обладающих более высокой активностью при лечении болезней сердца, чем известные аналоги.

Пример. а-Изобутиламинокарбонил1-пентил-6,7-диметокси-3,4- дигидроизохинолин.

3,8 r (10 ммоль) N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амида а -иэобутиламинокарбонилвалериановой кислоты растворяют в 120 мл ацетонитрила и прибавляют 18 мл оксихлоридз фосфора. Реакционную cMecb B TG= чение приблизительно 2 ч нагревают до температуры флегмы. Затем сгущают, осгаток поглощают в 200 мл метиленхлорида и подщелачивают путем добгвления при рзэмешивании в раствор ледяной воды и поташа.

Перерабатывают обычным образом путем встряхивания с мегиленхлоридом, сушки оргзнической фазы над сульфатом натрия, удаления растворителя и т,д. Затем очищают на колонне с силикагелем (элюент,метиленхлорид и метанол в объемном соотношении 100:2), Выход 3,0 г (837 теории) указанного соединения с т, пл. 158180ОС.

Аналогично получают сведенные в табл.

1 соединения указанной формулы.

Биологические данные.

Исследования на иззлированном сердце Лангендорффз.

Изолированное сердце крыс; ретроградная перфузия через аорту. Злектростимуляция (300 импуль :ов/мин„период импульса 1 мс). Измерение давления в левом желудочке. Через 20-минутное уравновешивание создание состояния недостатка кислорода (100-кратное сокращение количества подавляемсго кислорода за счет уменьшения перфузионной жидкости в течение 60 мин). Возврат к нормальному расходу перфузионной жидкости приводил к значительному повышению основного напряжения. Через б-.г мин деятельность сердца нерегулярна возобновлялась и через

15-18 мин наблюдался быстрый переход на регуля рные сокращения, Соединения с кардиозащитным действием сокращают период до возобновления регулярных сокращений, Исследуемые соединения, растворенные s перфузионной среде„вводились в период недостатка кислорода, ";езультаты опыта сведены в табл, 2.

Сравнение данных табл. 2 свидетельствует о том, что новые производные изохинолина должны применяться в меньшей концентрации для обеспечения существенного сокращения периода до возобновления регулярных сокращений сердца чем извест5 ное, что означает лучшее кардиозащитное действие.

Новые соединения указанной формулы относятся к категории малотоксичных ве-ществ, 10

Формула изобретения

Способ получения производных изохинолина общей формулы.где Я вЂ” водород, низший алкил, С>-С2-феНИЛЗЛКИЛ;

26 Й2 вЂ” водород, низший злкил; йз вЂ” С -Св-алкил, С2-Сэ-алкил, замещенный гидроксилом, метоксилом или пиридилом, диметиламогруппа;

Н2 и йэ вместе с атомом азота, с которым

ЗО они связаны, образуют морфолиногруппу, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы H30

ЗБ СН О - СИ2 СН2-NKe0

СН- СО- 1 г з

40 где Р1, Яг и йз имеют укаэанное значение, подвергают циклизации в присутствии агенга конденсации с последующим выделением целевого продукта в свободном аиде или

3 виде соли.

1681724

Таблица 1

СНЗ } сн,о

Соедннв- R нне ис1 196-197 ис1 149-150 нс1 г1г-217 ис! 199-204 ис! 94-98 пс! 196-198

Основание !26-128

198-199 ис ист 221-222

Основание 235-236

НСТ 202-203

1О ист 137- !34

3.=!а

114-»6

° 13

15 ..!6ч

136-139

«II н °

99-103 !

»-»5

»О-»3

218 220

198-204

Основание 85-95

101-103

156-158

ВС1.

ИС2

Осыоевннв 93-96

93-94. !

15-»7

1О7-»О

«н»

НС1

Осноэаыыв 94-102

» 9-123

1ОО-1ОЗ

» О-112

108-109

126-128

93-95 !

10-» 2

1О8-11О

88-92

85-86 !

41 142 зо

З!

32 эз

«н

«!!»

37 .

«н сбнй (сне)й

С,Н -СН1)й

39 н

С 85-(CHC)t

4О

99-101 . сн, сн, сн, сйн 6 с,н с йнф !. У

Сенй

01Н8 снй(снй) сн,(сн )5 сиз(сн4

Сна (Сне) и сна(снй}й сна(сна)й сн (снй), сн (сн )е сне(снй)у

CH 5(CH1) 9

CB Ф(снй) е сн й(снй) и сН 9(ca1) 8

CH3(CH1) 8 снй(снй) и

CH 8(CHt) й

SR1R3 Сола Т,нл., С инсн, я(сне)й инсан и ян«(си ) -сн

И(снй)1 Сиа}й ян(снй)y caй й)4 и ян-сн(си,), кн-сн -сп(си,), я(снй)-сн -си,ои ян-и(сне)1 нн-снй-си(сн,)»

ЯИ-(Снй)4-Сие ин" (снй)й оси 3

Ин-(СНй)а-СН е ян-.сн сн(си,), нн сн -сн -осн

Яи-(cl >, « 3!! (CH 1 )й ян-сн(снй}-(сий),-сн(см,), sH(cH,) он

sa HH1 HH(OOHH) «сВ В3 ин" (снй)й осий ян»(снй)й-Оси и ин-(сн,)й 2 я((сн ) сн,), Инсне янс,н

sa(ca 1),-сн, ян(снй) 5-сн1

« ян(снй)б»си9 ин-сн(си,)1 ян(сн„) сн(снй)й ин-Сн(сйнй)

- ян-сн(сн )-(сн,),-сн(сн,}й

SH-а, i»

"I IIt !!!

1681724

Таблица 2 единен арам

* Известное соединение формулы

ОСН3 осн, оснз оснз

О НЗ

НЗ н.,со

Я,,СО

Составитель Н. Гозалова

Редактор О. Спесивых Техред М.Моргентал Корректор В. Гирняк

Проиааодстеаннс-иадателегкии комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3318 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Способ получения производных изохинолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами

Способ получения (-) - о метил-даурицина // 554674

Способ получения производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей // 1551245

@ -азидоциннамоилазины как светочувствительные компоненты фотополимеризующейся композиции // 1476856

Изобретение относится к п-азидо шшнамоилазинам общей ФОРМУЛЫ I О II 3 R-C-CH-CH-G гдеsЈ b & чу СН3 .(§ ахШ: ъг в качестве светочувствительных компонентов фотоиолимеризующейся композиции

1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксигидразиды в качестве полупродуктов синтеза реактивной индикаторной бумаги для определения ионов железа в кислой среде // 1216185

Способ получения серусодержащих производных изохинолина // 1047389

Изохинолиниевая соль олигомера эпихлоргидрина и аммиака, обладающая способностью выведения шестивалентного хрома из организма // 763328

Способ получения производных декагидроизохинолина или их солей // 622400

Производные изохинолина и их соли // 2136664

Изобретение относится к новым анеллированным производным дигидропиридина, обладающим биологической активностью, более конкретно к производным изохинолина и их солям формулы I в которой R1 и R2 независимы друг от друга и означают гидроксил, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, бензилокси; В - группа -О-, -S- или -СНR5, в которой R5 означает водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода; R3 - 2- или 3-тиенил, циклоалкил с 4-7 атомами углерода, или группа формулы где R6 означает галоген или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, u - 0, 1 или 2; R4 - алкенил с 3-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, алкил с 1-13 атомами углерода, возможно замещенный заместителем из группы, включающей тиенил, адамантил, циклогексил, бензилокси-группу, фенокси-группу и фенил, причем последний или содержащийся в фенокси-группе фенил может быть моно-, ди- или тризамещен остатком из группы, включающей гидроксил, алкоксил с 1 -4 атомами углерода, галоген, трифторметил, двуокись азота и алкил с 1 - 4 атомами углерода, или двумя незамещенными фенильными группами, группы формул где R7 означает галоген, а трифторметил, двуокись азота, а v - 0, 1,2, или их соли с физиологически переносимыми кислотами или комплексообразователями

Способ получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4- дигидроизохинолинов // 2213735

Изобретение относится к способу получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов формулы (I), где R=OMe; Me; X=Me; SMe; Ph; CH2COOEt; CH2CONH2, который заключается в том, что в среду концентрированной серной кислоты одновременно вводят изомасляный альдегид, 1,2- или 1,4-диметокси- (или -диметил) замещенный бензол и нитрил формулы RCN (где R=Me; SMe; Ph; CH2COOEt; CН2CONH2) при мольном соотношении реагентов соответственно 1:1:1

Производные тетрагидроизохинолиналканола, способы лечения и фармацевтические композиции на их основе // 2221786

Изобретение относится к производным тетрагидроизохинолиналканола формулы (I), где X1 и Х2 являются водородом, галогеном, алкокси- или нитрогруппой; Y является кислородом или серой; R1 является водородом, алкилом, фенилалкилом или CONHR', где R' является фенилом; R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбираются из группы, состоящей из водорода и алкила; R4 является водородом или низшим алкилом

Производные 3,4-дигидроизохинолина и фармацевтический агент, включающий его в качестве активного ингредиента // 2272030

Производные тетрагидропиридина и фармацевтическая композиция на их основе // 2276140

Изобретение относится к новым производным тетрагидропиридина формулы I где (а) означает фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкокси, или (б) означает индолильную группу, которая является незамещенной, R1 и R2 являются одинаковыми или различными и означают водород, С1-С4алкил или фенильную группу, Х означает алкиленовую группу с прямой цепью, содержащую 5, 6, 7 атомов углерода, а также к фармацевтически приемлемым солям

Производные тетрагидроизохинолина, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ингибирования синаптического захвата допамина и способ лечения // 2293728

Изобретение относится к новым тетрагидроизохинолинам, которые пригодны для лечения различных неврологических и психических расстройств, например ADHD

Замещенные 4-фенилтетрагидроизохинолины, способ их получения, их применение в качестве лекарственных средств, а также содержащие их лекарственные средства // 2343147

Изобретение относится к соединениям типа замещенных 4-фенилтетрагидроизохинолинов

Производные тетрагидроизохинолилацетамида в качестве антагонистов орексинового рецептора // 2345985

(2z,5z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы и способ их получения // 2374232

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям (2Z,5Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионам общей формулы: III: R=H, Ar=Ph (a), C6H 4F-n (б), R-OMe, Ar=Ph (в), C6H4OMe-n (г), C6H4F-n (д), C6H4 NO2-n (e)

Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина // 2388751

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям

Производные 3,4-дигидроизохинолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2115647

Производные изохинолина и их соли // 2136664

4,6,7,13-замещенные производные 1-бензил-изохинолина и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении гфат // 2320648

Изобретение относится к соединениям формулы I, которые могут найти применение в качестве ингибиторов ГФАТ, и к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении ГФАТ, включающей упомянутое соединение формулы I, в котором R 1 обозначает -низш