Способ получения производных изохинолина в виде их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

Ус

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 7, К IlATEHTV .)ф,у>

Е р .„, Э е

Кз

Ri ™3

ЗН с(с) 1%HR1

R,- мн — с(о) — мн — сн (21) 3899959/23-04 (62) 3604150/23-04 (22) 29.05.85 (23) 03.06.83 (31) 1798/82 (32) 04.06.82 (33) НТЗ (46) 23.06.88. Бюл, У 23 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (Ни) (72) Дьюла Деак, Эржебет Зара, Лайош Дьйрди, Мартон Фекете, Маргит

Дода, Андраш Шереги, Бела Каньичка, Эржебет Тот, Мариа Хорват, Шандор Маньаи, Фридьеш Гергеньи и Дьердьи Васович (HU) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Эльдерфилд P. Гетероциклические соединения, т.IV — М.: Иэд-во ИА, 1955, с.266. .(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОХИНОЛИНА В ВИДЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫХ АДДИТИВНЫХ КИСЛЫХ СОЛЕЙ где В1 и  — указано выше, в присутствии кислого катализатора " минеральной кислоты (Н $0 ) или кислоты Льюиса. Выделение целевых веществ ведут в виде фармацевтически пригод„,ЯО „„1405700 А 3 (б1) 4 С 07 D 217/18// А 61 К 31/47 (57) Изобретение касается производных изоцинолина, в частности получения соединений общей ф-лы где R, = Н, С „-С -алкил, галоген;

R = С q-С -алкил или их фармацевти- I чески приемлемых аддитивных кислых солей, которые могут быть использованы в медицине для лечения болезни

Паркинсона. Цель — создание новых более активных веществ укаэанного клас" Я са. Их синтез ведут циклиэацией соединения ф-лы

4))

R © ,— я (сн з) — (сн,), — сн (Он) г(сл ной аддитивной соли. Последние пре- СиР восходят по действию известное анти- (, паркинсонное и антидепрессивное соединение — номафенэин без повышения моторики. 3 э.п. ф-лы, 1 табл.

1405700

Изобретение касается способа получения новых производных изохинолина, обладающих ценными фармакологическими свойствами и оказывающих ценное

5 деиствие на центральную. нервную систему, которые могут найти применение в качестве антидепрессантов и средств, лечения болезни Паркинсона.

Цель изобретения — синтез новых 10 производных изохинолина, обладающих улучшенными свойствами по сравнению со структурным аналогом, обладающим тем же видом биологической активности.

Пример....Получение малеата

8-(н-бутилкарбамоиламино}-3-фенил-2метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.

Смесь 5,2 r (0,02 моль) Б-(2-амико-бензил)-1-фенил-2-метил-амино-1этанола, 2,2 r (0,022 моль) н-бутил- 20 изоцианата и 10 мл безводного бензола 2 ч нагревают до температуры кипения флегмы, .после чего реакционную смесь испаряют.при пониженном давлении. Полученное масло (7,2 г) при 25 стоянии твердеет. Продукт состоит из 11-(2-(бутилкарбамоиламино)-бензил)-1-фенил-2-метил-амино-1-этанола, 7,2 г указанного сырого продукта растворяют s 100 мл метиленхлорида, раствор добавляют медленно в течение

45 мин к 4,4 мл концентрированной серной кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают при 6 С

30 мин, выливают в 100 r льда и под35 щелачивают 30 -ным водным раствором гидроокиси натрия. Смесь четыре раза экстрагируют хлороформом порциями по

100 мл. Соединенные растворы хлоро-! форма высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Полученный желтоватобелый порошок (5,4 r) растворяют в

30 мл этанола и добавляют 2,75 г (0,0235 моль) малеиновой кислоты, Ре- g5 акционную смесь разбавляют 300 мл эфира порциями, охлаждают и выпавший остаток отфильтровывают, после чего перекристаллизовывают из смеси этаноа и эфира. Получают 6,0 г целевого оединения. Выход 61,6 . Т.пл. 145 С.

Согласно указанному примеру могут быть получены следующие соединения:

8-(этил-карбамоиламино)-4-фенил"2" метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинмалеат, т.пл. 140 С (с разложением); о

8-(н-пропил-.карбамоиламино )-4-фенил2-метил-1, 2,3, 4-те трагидроизохинолин-малеат, т.пл. 150-151 С; 8-(н-бутил-карбамоиламино)-4-(п-хлорфенил)2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинмалеат, т.пл. 134 С с разложением

8 (н-бутил-карбамоиламино)-2(п-толил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-малеат, т.пл, 168 С {с разложением).

Фармакологическая активность новых соединений в соответствии с изобретением доказана следующими опытами:

1. Акутная токсичность Sc. после

96"часового периода наблюдения, измеренное Юур значение

2, Доза Sc,, которая тормозит каталепсию у 50 . мышей, вызванную 13 ( моль/кг дозой галоперидола, 3. Наименьшая доза i.ï., которая увеличивает или снижает смертность мьппей.

4. Доза Sc. которая у 50% мьппей тормозит каталепсию, вызванную дозой

110 р моль/кг тетрабензина.

5. Доза Яс., которая у 50 мьппей предотвращает птоз, вызванный дозой

79 (моль/кг тетрабензина.

6. Наименьшая доза Sc. которая тормозит у мьппей снижение ректальной температуры, вызванной дозой

1,6 моль/кг резерпина.

7. Наименьшая доза i. т для кошек, которая повышает действие допамина, действующего на кровяное давление и мигательную перепонку.

8. Наименьшая доза i.ñ. у крыс, вызывающая стереотипность.

9. Доза для крыс, вызывающая после электролитического поражения Subs+antia nigra характерное поведение.

10. Доза, которая вызывает у крыс после четырехдневной обработки

0,073 я моль/кг сестрадиола, сверхэктомизированных за три недели до этого, сигнификатное снижение профилактического отражения.

Были испытаны следующие соединения:

Соединение А-малеат 8-(н-бутилкарбамоиламино)-4-(парахлорфенол)-2-ме-. тил-1,2,3,4-тетрагидро-иэохинолина.

Соединение В-малеат 8-(ц-бутилкар" бамоиламино)-4-(паратолуол)-2"метил"

1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина;

Номифензин (сравнительное соединение) — 8-амино-4-фенил-2-метил"1,2, 3,4-тетрагидро-изохинолин.

Результаты испытаний сведены в таблице.

1405700

20

Формула изобретения

1. Способ получения производных изохинолина общей формулы

В 9 !0

НаииЬвв . еин 1128 5Ь 20 2В+ 49 37 39 4 2 269 29 40 1,6 1,4 23 42 28

А 7 2049 24Ь >.!! 31» >ЬЬ 99 ) 23 31 > ЬЬ у 203 27 Ь! 275 143

В 25ЬЬ >2!4 >12 43 60 129 r29 32 >90 9Ь >30 1,7 у11 176

107

12 у и и в е а н я а> П11 - вффентивнва дова н услониаи теста 21 3Щ е/ soswasgaa или лоиииещее саонтвнлув моторину в49аитивнан деев н тесте 31 Т1 - теаанеатиеесиий индевс!

Йп tD< отиаиеиие внесений ВД в тостан 2 я 4. В наиной колоние приведена остова токсичносте соединений. зти соединепиа отиосвтсв и классу иелотаксниеех соедияаинй.

Акутную токсичность определяли на мышах. Опыты 2-6 также проводили на мышах. Дозы указаны в микромоль/кг

Терапевтический индекс есть отношение LD/ D.

В опыте 3 были приняты следующие обозначения: + — повьппение моторики; — — снижение моторики. Знак > указывает на то, что испытуемое соединение в этой дозе неактивно; (TBZ — тетрабенацины).

Опыты 7-10 проводили на крысах, дозы указаны в микромоль/кг.

Испытуемые соединения 2,8,9 и 10 пригодны для оценки свойств испытуе" мых соединений по стимулированию допаминерга (потенциально — средство для лечения болезни Паркинсона). Испытуемые соединения 4 — 7 показывают, в какой степени соединения тормозят действие катехоламина, т,е. потенциальное антицепрессивное действие.

В таблице в качестве вещества для сравнения приводят номафензин — известное лекарство, обладающее антипаркинсонным и антидепрессивным действием.

Спектр действия соединений в соответствии с изобретением отличается от спектра действия номифензина. Соединения не повьппают спонтанную моторику мышей, Напротив, номифенэин обладает увеличивающим спонтанную моторику действием. Отсутствие этого амфитаминарного, психомоторного стимулирующего действия с точки зрения терапии является благоприятным. в виде их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, где В .! — атом водорода, С -Се-алкил или атом галогена; R q " С,"С -алкил„

15 отличающий с я тем, что соединение обшей формулы где В,! и В 2 имеют укаэанные эначени

З0 подвергают циклизации в присутствии кислого катализатора с выделением целевого продукта в виде фармацевтически пригодной аддитивной кислой соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве кислого катализатора используют минеральную кислоту или кислоту Льюиса.

3, Способ по п.2, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве минеральной кислоты используют серную кислоту.

4. Способ по п..1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят . при 6оС.