Способ получения (-) - о метил-даурицина

 

.„ у латен,4

ОПИ

Союз Советснид

Социалнстмчесннх

Реслублнк

<щ5546?4

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИ ЕТЕДЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свмд-ву— (22) Заявлено 090775 (21) 2154342/04 (51) М. Кл,.З с присоединением заявки HP—

С 07 0 217/18IJ

A 61 К 31/47

Государствеяиый комитет

С С С P по делам изобретений и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 2303.81. Бюллетен Ио 11

Дата опубликования опчсання 230381 (З)ПЖ547.94. .07(088.8) (72) Авторы изобретения

Е. П. Накова, О. Н. Толкачев и P. П. Евстигнеева

Московский ордена Трудового Красного Знамени институт тонкой химической технологии им. М. В.Ломоносова (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ («+)-О-METHË ÀÓPИЦИНА

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения(+)-о-метилдаурицина,,относящегося к ряду бисбензилизохинолиновых алкалоидов . и обладающего высокой противоопухолевой активностью

Известен способ получения (a) -ометилдаурицина путем конденсации двух

N-метилтетрагидроизохи нолиновых фрагментов по Ульману, включающий большое число стадий и. дающий низкий выход целевого продукта (2).

Известен также способ получения (+) -о -метилдаурицина путем взаимо- 15 действия гваякола с бромбензолом, ацетилирования полученного 2-метоксйдифениловoro эфира в 2-метокси-5,4-диацетилдифениловый эфир, последующей конденсацией его с гомовератрил- 2О амином и циклизацией бис-амида в бис-5,4 - (6,7-диметокси-3,4-дигидроиэохинолил-1-метил) -2-метоксидифениловый эфир, из которого получают дийодметилат, и последний восстанавливают в целевой продукт с выходом

13%. Однако этот способ отличается сложностью, включает большое число стадий и отличается низким выХодом 11) . ЗО

С целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса в предлагаемом способе конденсацию про/ межуточного 2-метокси-5,4-диацетилдифенилового эфира с гомовератриламином осуществляют в присутствии с вы и циклизации подвергают образующийся при этом бис- З-(3,4-диметоксифенил)-этил).-тиоамид-2-метоксиднфенилоксид-4;5 диуксусной kHcJIQTbl

При конденсации 2-метокси-5,4-диацетилдифенилового эфира с гомовератриламином и серой получают бисгомовератрилтиоамид с выходом 69%.

При использовании в этой реакции рОмбической серы вместо полимерной про" цесс идет, но требует увеличения времени и температуры нагревания, а также снижает выход целевого соединения.

Дальнейшая циклизация бистиоамида с хлорокисью фосфора приводит к бисдигидроизохинолиновому производному с выходом 97%. Бисйодметилат последнего затем восстанавливают цинком в уксусной кислоте, боргидридом натрия или, другим подходящим восстанавливака им реагентом в(+) -o-метилдаурицин. Исходный диацетилдифениловый эфир получают из гваякола и бромбензола в при554674 сеен .../ 0 О О О

0 13 . 1 5 +3+

О

МН

СМ0

sr%

6g.6%

182,З /

2,95%

Сутствии медного катализатора с последующим ацетилированием 2-метоксиПример 1. 2-Метоксидифениловый эфир °

Перемешивают 100 г гвеякола с

47 г едкого кали до прекращения разогревания смеси, полученный гваяколят калия сушат в течение 3-4 ч при

120 С, добавляют 125 г (100 мл) бромбензола и 10 г медного порошка, Затем реакционную массу нагревают в течение 5,5 ч при 175 185оС После охлаждения ее обрабатывают эфиром, З5 фильтруют от меди и бромистогo калия, промывают экстракт щелочью для удаления непрореагировавшего кваякола (;28 г). При отгонке растворителя получают 78 r (67,1% на вступивший 4() в реакцию гваякол) 2-метоксидифенилового эфира, который промывают эфиром. Т.пл. 77-79 С (из спирта).

Пример 2. 2-Метокси-5,4- диацетилдифениловый эфир;

К смеси, состоящей из 42 г хлористого алюминия и 20 мл дихлорэтана, прибавляют по каплям раствор 20 г

2-метоксидифенилового эфира, 28 г хлористого .ацетила и 70 мл дихлорэтана в течение 45-50 мин при 0 С при перемешивании. Затем через 30мин дополнительного перемешивания при

0 С продолжают реакцию при 18-20 С о (30-40 мин), охлаждают до ООС, прибавляют 100 мл 10%-ной соляной кислоты, перемешивают еще в течение

60 мин при 20ОС, экстрагируют хлороформом (300-350 мл), который отгоняют в вакууме и остаток кристаллизуют 6() из спирта. Выход 27,34 r (96%), т.пл. 142-143оС.

Пример 3. Бис- «Р-(3,4-диметоксифенил) -этил -тиоамид 2-метоксидифенилоксид-4, 5-диуксус ной кислоты. 65 фенилового эфира. Предлагаемый способ протекает по схеме:

Смесь 2,5 г гомовератриламина, 1, 8 г 2-метокси-5, 4 ди ацетилди фе нилового эфира и 0,97 г полимерной серы нагревают в течение 3 и при о

140-150 С. Вспенивание реакционной массы начинается через 5 мин после начала реакции и продолжается в течение 25-30 мин. Продукты реакции делят на колонке с окисью алюминия

IX ст. акт. Из бензольных и бензолхлороформных фракций (80: 20) при отгонке растворителя получают вязкое маслоббразное вещество, кристаллизующееся при растирании с петролейным эфиром или с гексаном. Выход 2,93 r (68у6%), т пл 56 58 Се

Найдено,ЗС 65,47, 65,71, Н 6,14, 6 28, и 3 47, 3 87, S 9 25.

СЗ7Н И 06 Ь R

Вычислено, Ъ: С 65,.87, Н 6,23, и 4 30 S 9 49 °

Пример 4. Бис-fp -(3,4-диметоксифенил ) -э тил3 -тиоамиц 2-метоксидифенилоксид-4,5-диуксусной кислоФ ты.

Смесь 1,66 г гомовератриламина, 1,6 г 2-метокси-5,4 -диацетилдифенилоsoro эфира и 0,8 г ромбической серы нагревают в течение 5 ч при 130-140 С (первые 30 мин температуру в бане поддерживают,в пределах 165-175 С) .

Далее обрабатывают, как в примере 1.

Выход 2,36 г (57,43). При сокращении температуры реакции или времени нагрева выход целевого продукта снижается.

П р и и е р 5. Бис-5,4-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизокинолил-1-метил)-2-метоксифениловый эфир.

РаСтвор 1,65 г бистиоамида (пример 4) в 5 мл сухого хлороформа и 3 мл хлорокиси фосфора .кипятят с обратным холодильником в течение

554674

Формула изобретения

Составитель В.Пастухова

Редактор Т.Колодцева Техрвд й.Бабинец Корректор М. Демчик

Заказ 1640/44 Тираж 443 Подпис нсе

ВНИИПН Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

2,5 ч. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток обрабатывают эфиром (20-30 мл), растворяют в 20-30 мл воды, подкисленной 1-2 мл соляной кислоты, полученный раствор подщелачивают гидратом окиси аммония до рН

10, выпавший осадок отделяют и промывают горячей водой. Получают 1,1 г бисдигидроизохинолинового основания.

Дополнительное количество вещества можно извлечь иэ водного раствора экстракцией хлороформом. Общий выход 1,45 r (97%), т.пл.121-122 С, (деф.при 115 С).

Найдено, Вг С 68,85, Н 6,48, и 4,05.

С „Н 8Н О 2Н О 1$

Вычислено, : С 69,05, Н 6,54, и 4,35.

Пример 6. Дийодметилат бис-5, 4- (6, 7-диметокси- 3, 4-дигидроиэо-! хинолил-1-метил ) -2-метоксидифенило- . зо вого эфира.

Смесь 1,40 r бисдигидроизохинолилового производного (пример 5), 4 мп йодистого метила и 4 мл метанола ки- пятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную массу концентрируют в вакууме, а остаток растирают с эфиром до порошкообразного состояния. Выход 1,65 г (82,5%).

Желтый порошок с т.пл . 176"181 С (из бензола), который используют для восстановления без дальнейшей очистки °

Пример 7. (+) -0-Метилдаурици н.

Смесь 1,65 r исйодметилата 35 (пример 6), 10 мл разбавленной (1:1) уксусной кислоты и 3 r цинковой пыли кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток цинковой пыли отделяют, фильтрат охлаждают,,р обрабатывают избытком гидрата окиси аммония и выделившееся основание акстрагируют бензолом (150 мл) и хлороформом (150 мл). После отгонки растворителей остаток растирают" с эфиром или со спиртом. до порошкообразного состояния. Выход 0,98 r (91%), т.пл. 141-142оС (деф.при 137oC), Оксалат, т. пл. 207-209 С. УФ-спектр (спирт) в 283 нм (И . 4,04) .

Пример 8. (Н-0-Метилдаурицин.

К раствору 3 F йодметилата (пример 6) в 40 мл метилового спирта прибавляют при охлаждении льдом в течение 45 мин 3 i боргидрида натрия, затем оставляют стоять на

1,5 ч при 20 С. Полученный раствор упаривают, остаток растворяют в 30 мл воды и экстрагируют бензолом (200 мл) и хлороформом (150 мл). Остаток после отгонки рАстворителей растирают с эфиром, затем обрабатывают ацето- . ном. Выход 2,04 г (95Ъ)„ т. л. 140141 С (деф.при 137 С). Уф»спектр (спирт): « 283 нм (8g K 4,04).

Способ получения (+)-o-метилдаурицина взаимодействием гваякола с бромбенэситом, .ацетилированием полученного 2-метоксидифенилового эфира в 2-метокси-5,4-диацетилдифениловый эфир ! с последующей его конденсацией с гомовератриламином и циклизацией образующегося производного бимолекулярного амина в бис-5,4 -(6,7-диметокси-3,4-ди гидр ои з охи нолил-1-метил ) -2-метоксидифениловый эфир, превращением последнего в дийодметилат и последующим восстановлением в целевой продукт, отличающийся тем, что,с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, конденсацию промежуточного 2-метокси-!

-5, 4-диацетилдифенилового эфира осуществляют в присутствии серы и циклизации подвергают образующийся при этом бис-(-(3,4-диметоксифенил)-э тил) -тиоамид 2-метоксидифенилоксид-4, 5-диуксусной кислоты.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

1. Могг э Кцрспа аи4 Henm %. ЩЯааб

"St cturaB Requirements for Tumor- Qv9tH 1опсЫМ antone genzvf coqvinoeine дИа(Ioicts a d RePated 9entbetic эоароопйэ

2. Моэао omita Кarvo Jto ан4 Hideo

aanaqucHi " NagcHBs oE menisper maceous

РРанэ, СХХХ..." Р итть. SUM (ЛлРап), 1953> 3 И.9-53.