Способ получения производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина общей ф-лы CH=C[OR<SB POS="POST">4</SB>] - C[OR<SB POS="POST">5</SB>] = CH-C=C-CR<SB POS="POST">3</SB>=C...[CH<SB POS="POST">2</SB> - OH] - N =CX, где X- C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> (равные или разные) - H, галоген, NO<SB POS="POST">2</SB>, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппа R<SB POS="POST">3</SB> - H или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> (равные или разные) - H или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или вместе означают -CH<SB POS="POST">2</SB>-при условии, что R<SB POS="POST">3</SB>H, если R<SB POS="POST">1</SB>-3-метокси-или 3-этоксигруппа, R<SB POS="POST">2</SB>-4-метокси-или 4-этоксигруппа, R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> (одновременно) - CH<SB POS="POST">3</SB> или C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>, или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей, обладающих кардиотоническим воздействием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут гидролизом, желательно в присутствии кислоты или основания, производных 3-(ацилоксиметил)-изохинолина общей ф-лы CH=C[OR<SB POS="POST">4</SB>]-C[OR<SB POS="POST">5</SB>]=CH - C = C -CR<SB POS="POST">3</SB>=C[CH<SB POS="POST">2</SB>OR<SB POS="POST">6</SB>]- N =CX, где X, R<SB POS="POST">3</SB> - см. выше R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> - см. выше или C<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-ацил R<SB POS="POST">6</SB> - ацил. Целевые продукты выделяют в виде оснований или фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей. Новое соединение, например 1-(3-хлорфенил)-3-(гидроксиметил)-6,7-диметокси-изохинолина гидрохлорид, в концентрации 1 мг/кг (перорально) повышает сократительную силу сердца у кошек с инфарктом миокарда или интактным миокардом на 13,7 - 52,5% (по сравнению с контролем) без значительного изменения частоты сердечных сокращений и кровяного давления. 2 з.п. ф-лы, 7 табл.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИ4ЕСНИХ
РЕСПУБЛИН,H llATEHTV
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИРМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202630/23-04 (22) 21 ° 05.87 (31) 2141/86 (32) 21. 05. 86 (33) HU (46) 15. 03. 90. Бюл. Ф 18 (71) Эгиш Дьедьсердьяр (HU) (72) Дьердь Раблоцки, Иене Кереши,.
Тибор Ланг, Иштван Линг, Тамаш Хамори, Мария Кухар, Иштван Элекеш, Петер
Ботка, Андраш Барро, шандор Элек, Юдит Шарошши, Габор Зольоми, Жужанна
Ланг и Имре Моравчик (HU) (53) 547.781.7 85.07(088,8), (56} Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 1. M.; Мир, 1973, с. 201, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
3-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)-ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЦ . (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 3- (гидроксиметил)-изохинолинa общей ф-лы
СН=С (OR
-N=CX, где X — -С Н >R„R ; R, и R (рав«1 ные или разные) — Н, галоген, N0<, С,-С - алкоксигруппа; R3 — Н или С,-С -алкил; R и R (paaИзобретение относится к способу получения новых производных 3- (гидроксиметил) -из ох ин олин а, обладающих кардиотоническим воздействием..Л0 „„1551245 (51) 5 С 07 D 217 16 A 61 К 31/47
7 .ные или разные) — Н или С -С -алкил
1 или вместе означают -СН - при условии, что К Н, если R, — 3-метоксиили З-этоксигруппа, R< — 4-метоксиили 4 — этоксигруппа, К и К (одно— временно} — СН э или Сф <, или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей, обладающих кардиотоническим воздействием, что может быть использовано в медициче, Цель — соэдание новых вешеств с активностью, не характерной для данного класса °
Синтез ведут гидролизом, желательно в присутствии кислоты или основания, производных 3-(ацилоксиметил)-изохинолина общей ф-лы СН=С ОК вЂ” С ГОК ) =
=СН-С=С- CR =Ñ ÃÑÍ ÎÊ 6 3-N=CX где
Рэ — см. выше; R + и R — см. выше или С -С -ацил; К -ацил. Целевые продукты выделяют в виде оснований или фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей. Новое соед ьнение, например 1 — (3-хлорфенил}-3-гидроксиметил)-6, 7-диметокси-изохинолина гидрохлорид, в концентрации 1 мг/кг (перорально) повышает сократительную силу- сердца у кошек с инфарктом миокарда или интактным миокардом на
13,7 — 52,5% (по сравнению с контролем) беэ значительного изменения частоты сердечных сокращений и кровяного давления. 2 з.п. ф-лы, 7 табл.
Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, не характерными для данного ряда соединений.
155124 >
Пример "., I -(-Хлсрфе (ил) — 3(ГИД1>ОКСИМ ЕТИЛ) 6 т д(. МР ТОЕ CH — 1(3 Oхинолин-гидрохлоpHJ..
15,67 r (0,042 11 )> I-(3-хлорфенил)3 — (аце ток симетил)- 6, 7-- тиме гсксииз ОхиНОЛИН2 (СОЕдИНЕН>(Е Из ПряЬМЕ(>а 2! ) Нагревается в течение 1 ч IlpH флегме в 160 мл водной 5%-ной соляной кислоты. Из светлого вначал Н2
Ч Ин 2Ю Т В Ь. ДЕ JL Я T Ь C Я К Р И С Т алл (»> К 0 Н Р ЧН 0 ." О продукта. После охл 2)(J(2(r (sr льдом реакционная смесь филь r;)уется „кристаллы трижды промывают"я всякий раз
10 мл воды и вьтсушиваются oðè 90100 С. Сь рьевой прсду;; r весил 15 21 температура расщеглен:-т Я 210--21 4 С.
С целью с чисткт..:- тет рье -:.îé п,Sory!c T нагревается при флегм» v 180 мл
99, 5%-НОГО этан cг(2, 3 i 1 ei! сусп Риз ия, охлаждается и 1(ь«Г(е= « ..!22ется 3 тече-. ние 10i ч при + > с, по: ле этого она фИЛЬтРУЕтСЯ, ТР(В»;;:"bi П()ОМЬ(т>2ЕТСЯ ЬСЯкий p23 мл 3Т>П-.OJIR Iib(C >I((èâ20 Тс я.,,Выход 12,67 г,82,4% ), т, 1п), 219221 G (ресщепл»ние) .
0c> JlH I HLtpoxiHio pHJ>2 сг i! Г«ин» н ия Об(ьРЙ формуль (T,, ко-ор(-.ie б >ли ол чень(1 с r!0MOII(bK> способ» из и"..Иь(еi)2 представле«(ы в т б (, ", (лр,>мер . сс по 15,, П р H lr e p I 6, 1- (--Хлс-рфеппг()3 — гидрокси.(ети. )--6,7- д-(1(етокс;-1--((30-. хинолин, Смесь из 24.,77 и (0,067i=. М) (хлорфенил) — 3 —, г i,:п)ск: -(мет «л)--6,7—
» диметокси-и=.ох(и(с>и>н .,:сед «reirие из пр В«ера 1), 15(. мл . ;.(О "офо-."«2 и (i 3 > 9 мл, 0 1 ., тр«1>) « »>(!м >>12 i((ат ре вается в течение 15 мн: В;рисутствии флегмы., Посrc Охлаждения рас Свор тр«Вкдь(экст;>аг.(т-уc TcH - !(г)мощ» ю 50 воды фаза хл0 >сфсрма Eb(су((:H22»-:ся с псмс(1(ьк> безвс>дн ->ão у»гьф-(,-2 атр,i>; и выгаривается, Процукг полу ается
B KpHcT2ëëH÷cc:ñné Основной форме.
С целью с>чисткн прод>"кr рас (воряе) cii в 25 мл горя:.е. го 99 5%-нсгс этансла., после схла)кдсн isr. кри тел)(и >нская 42«вЂ” са смешивается с 2 мл простогс диЭТИЛОВОГО ЭфИРа, ОХЛ2>К(т,аЕТС Я > фИЛЬтРУЕ ТСЯ ТР«В((ДЫ Пт)ОМЬ. В 2Е ТСЯ ВСЯКИЙ раз с помощью мл смеси из этанола и просто:"о эфира (1: 1) и затем Вь(сушивается при температуре от 60 f(o
80 C. Выход: 13,73 г (75,1%), т. г.л.
118-120,ОС, Пример 17. 1- i «-1 идроксифенил)-3- (гидрок симе тил, -6 „7-диметокси-.
ИЗОХ 3BI ОЛИН .
3,96 г (1! „36 мМОЛ) 1 — (4-..тр«тфеLLHJr) 3 (ацетсксимети.!) 6 7 д(1» (ткси
ИЗ ОХ ИНОЛИН 2 (=ОЕДИ>-:ЕНИЕ ИЗ ПРИМЕ5
;>2 23) Гидpo 1«-::>уется с псмс:;.:ь(0 0>-.сс0ба из примера i и (сль продукта -идрсхлорид фильтруется. Из этой с;>ли
ОсвсбсжцаетсЯ ОснОВание с помощ>»i»" способа и..> примера «6 „получас-ся 3, 35 г (957. ) сь(рьевс-о продукта,. т. (л,, 260 — 263 С, Перекристаллизование из 15 мл пи(еТИЛфот)МаМИД2 ДВЕт КОНЕЧНЫЙ ПРОДУКТ.
»-(ХОД
П р и м е; 1 8. 1 — (3 4-дим» тсксифенил)-3 — (г««д)оксиме-.ил)-4-3 г;(л — 6, 7г(«»меток си(13 охиноли3(.
Смесь из 394,0 г (0,926:1) «-- (3,4и-:метоксисЬ» 3(л) — 3- (а(те т )к с(метил)—
Ь Ä 7 —,öè((å To!cñH-изохинолина (=сели((»ни»
1(рщер<, 20>»H" 407 0 „- (0 92 ) i)
2 (- (3 . 4 Д!(метсксифеи»lл) 3 IH)сл(» >:IH О
> к с(> мо т ил — 4- э -. ил- 6, 7- д им е т 0 к с и- -1 3 ох иl
131>лина,соединение из примера ) о, 76 л )%-н»тго EIOI»ОГО р; с;«>«1ра с(>> ля! Ой кислоты «12 Гр= В 2eTc» I» r c -(сн (е
В ripH(утСТВИИ б>)(ЕГ «(т(, Г»ак>.ИОННая
cме сь Охл»(ждается и раствор д\062Вля
1 > 98 л 1 0%-1(ый г,(дрсокиси натpHs(. Смесь ох 12)к;:ае : ся, О 5 С, фи..ьтруется H кри- 3 2)()I«! четь;—
1 . раза lip()b«b(E32L>TCfi в 300 мл В )дь.
l.i HbIcу(нiIВ»1!(>7 csr при ь«)- 1 00 С, iii хс т, .)6 > — 375 г т !p!»»201 rlpo((? <-. 2, т >С- 1 (. (, .. тo т E! pni),yr< T v.e;.>21; (п.; с та 2) iEi3 »C. ТСЯ 313 С>ДН ОГО ЛИТР 2 3 Т!1!12ЦЕ Т2 2;
Вь ход, (22> 5 г (91%) т. пл. (()" — 166 С, ?1Олучение соли ги(гсхлорид;: ..
2>5 г Вышеупомянутого основания „
80 =(лт:, 99%-;;;„-o 3 r.=ттола H 3
» 0»» нсй соляной к>«cлсты наi. pc ;пню" "H
cHeние 30 « .Ин В HOIIcyTO r 3>»е»мь(,. раствор -,bir»apHвается:s сстатск
: ерекристалли уется из 35 мл 9%-ного
:: 0- i- 2 С 6 С, р а сще и (е н ие . р;.1»,(P -> 1> 9 1 — « — В и >;;, > — 4--..,): L»ор(.,(-.Пил) - =-- (гидрок симе -.E(ë) -6, 7- д(r e Tî>
К С>,-ИЗОХГЬ- ОПИИ, » >, 98 г i 0, 0: 1; ) 1 — (3-1111". ро- 4-хлор» фенил)-3- (ацетоксиметил)-6,7-диэтсксихинолина нагрегаются в течение 5 ч в присутств((и ф.lе Гмы В 50 мл 1 0% НОГО водногс раствора гидроокиси натрия.
Во время гидролиза постелен((с выделяе тся продукт „Полученная суспензия
->5 схлаждается, фильтруется, а E(pl(c T23ть(С ЦЕЛЬЮ УДаЛЕНИЯ ГИДРООКИСИ НВТРИЯ промываются большим количеством всды.
"-. тот сь;рье вой продукт (4, 27 г ) из Вле5
5 15 кается с помощью 45 мл горячего безводного этанола, суспензия охлаждается ледяной водой, фильтруется, продукт трижды промывается всякий раз
5 мл безводного этанола и высушивается. Выход 3,94 r (87,4/), т.пл. 187188 С.
Получение соли гидрохлорида.
Выше упомянутое основ ание нагрев ается в присутствии флегмы с 60 мл
5/-ного водного раствора соляной кислоты, суспензия охлажцается ледяной водой, фильтруется, а кристаллы четыре раза промываются в 10 мл дистиллированной воды и высушиваются при
80-100 С. Вьгход 4,08 г (837), т,пл.
219-221 С (расщепление).
Новые производные 3-(ацелоксиметил)-изохинолина общей формулы (III), которые служат исходными веществами в способе получения аддитивных солей кислоты соединений общей формулы (I) в соответствии с примерами 1 — 19, синтезируются с помощью нижеследующих способов из примеров 20-37, Пример 20. 1 — (3,4 — Диметоксифенил)-3- (ацетоксиметил)-4-этил-6,7диметоксиизохинолин.
421,5 г (1,1 М) 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-4-этил-диметокси-изохинолин-N-оксида нагревается в присутствии флегмы в течение 2,5 ч в 1,1 л уксусного ангидрида, затем раствор выпаривается в вакууме. Остаток перекристаллизуется. вначале из 1,2 л
997-ного этанола (выход 414,5 г, т.пл. 115 †1 С), затем — из 1 л
99/-ного этанола. Выход 393,7 г (84, 1 ), т. пл. 1 29-1 31 С.
Другие соединения общей формулы (III), которые получаются с помощью способа из примера 20, сведены в табл. 2.
Пример 38. 1 — (3,4-Диметоксифе н ил) -3- (про пион илок симе тил) -4- э тил6, 7-диме ток си-изохин олин.
3,83 г (10 мМол) 1 — (3,4-диметоксифенил)-3-метил-4-этил-6, 7-диметоксиизохинолин-N-оксида нагревается в присутствии флегмы в течеггие 1,5 ч с 20 мл ангидрида пропионовой кислоты. Раствор выпарив ае тся в вакууме, остаток суспендируется в 100 мл воды, фильтруется, трижды промывается всякий раз 15 мл воды и высушивается в вакууме при комнатной температуре, Продукт перекристаллизуется из 7 мл
99,5/-ного этанола, фильтруется, 51245 6 трижды промывается в 8 мл этанола и высушивается при 80-90 С. Выход 2,70 r (61,5/), т.пл. 125-127 С.
Новые соединения в соответствии с изобретением общей формулы (I) проявляют ценные положительные инотропные (кардиотонические) воздействия, которые были подтверждены в оггытах на живых организмах в описанных ниже испытаниях, Известные соединения изопротеренол (N — изопропил-норадреналинг хлоргидрат) и амрионон 5-амино-3,4 дипиридил-Б (1Н)-он) служат в качестве базовых субстанций, Ме тоды испытаний.
A. Метод тензометра на наркотизированных кошках с открытой грудной клеткой (табл.3).
Мужские и женские особи кошек (вес 2 — 5 кг) были наркотизированы с помощью смеси (1:5) хлоралозы-уретана, искусственное дыхание обеспечивалось через трахеальную трубочку с помощью распиратора "Гарвард 665 А". После раскрытия грудной клетки на эпикардильную поверхность левого желудочка был нашит "тензометр" и была измерена еократительная сила сердца (МСС— миокардиальная сокращающая сила). Биологически активные вещества были вгедены через внутривенные и интрадоуденальные трубочки. Давление крови измерялось таким образом, что соединенный с передатчиком давления и электроманометром катетер вводился в бедренную артерию. Пульс регистрировали непрерывно с помощью пульсотахометра.
За 15 мин до начала опыта в качестве внутреннего стандарта внутривенно было введено 0,2 MIcr/êr изопротеренола, чтобы контролировать миокардиальную реактивность кошки, В этих опытах изопротеренол служил не в качестве обычной базовой субстанции. Он использовался частично для того, чтобы контролировать ре акцию испытательной системы, а частично для того, чтобы можно было измерять активность контрольных субстанций. NCC îòâåòû были выражены в процентных изменениях начальных значений: воздействие 5 мг/кг введенной внутривенно контрольной субстанции сравнивалось с воздействием
0,2 мкг/кг введенного внутривенно изопротеренола в том же животном и выражалось коэффициентом. Порученные значения являются хорошими индикаторами положительного инотропного воз1551 2/<5 действия соединения, т;к как олагодяря этому может быть иск)г«очена индивидуальная чувствительно< ть животного.
Результаты сведены в т ;бп.
Соединение и"-> п,)име! я 1 оказалось . ) также эффективн -aì и г!р». инт рядуодяльном введении. Д.)эа и 5 мг/кг повышала
11СР на 75% (таб.п. 3, !.
В. Исследовачия «Ia ь 1!ркотизирог>а!«- „„ ных собаках с огкры;ой грудной клеткой.
KopokIa;)iIucoc ствии с изобретением из примера 1 было исследова!«» НЯ иаркотиз, ipo13 !!kl!»K му)кских и женских 0<..обя):. гибридных собак при нведечии 30 мг/кт пентсбягбитала на грич В сиотне«ствиH с ме-(. о(,> дом А), коронар.:<ый кровоток измерялВ ся с помощью г!рибоn;! -. Ярко i РТ вЂ” 50", соотве "cTBåHBî пэмер><л)-:сь сис-. тЕМ ЯтИЧЕ СКОЕ -1 аРтЕРИа 1 Ь(r OB <РОВЯ««ОЕ давление > частота серд= чньг< сокр !щеH HA и сО крятите пь!> Я»г с» ля cc . pJ!«G Ре з)(3!ь HTb . Jfpo;7(! ЯВ ВHbl B TGD Jl; Тяблл, ):! - пока )ьгвс!< т., что понь> ш я!аа ее сок;) ат»:те «ib!«у«о < илу сердца Бсзцействи(. ссединечий В c00тне ° c., Á!<и l с иэобрете!!Нем >«;«>1 одинаково, »!J!! Bbl ше, чем нсзде(ic TBH<= баз оной c;P<(c7;.;;.н-ци, .1 1«,эст<р,.эте р;;<О.;.з. IIo < рЯEi«B»! IA!<) с >>(3 ОПВО ТЕ P("Н ОЛО> (, «ЧТ> Г Е НО СТ. > ВОЗ Ц< Й СТНИЯ ТЯК (»!C ЗНЯ«!«ГЕЛЬ; H- !(>)H»(СГ!ОЛЬ 35 зов янин изсп!)с ге рВ!> Ол я 0«lя <)О -т аг«и ла -»-5 и>!н .. "ГО Гда к .-(к 1. )!;: »В») по(!ь =i:>В я— НИИ СОЕДИНЕНИЙ T B0 J!, ! 1,> !Л IТЕЛ? ность возцейств и! и!!ст;.(«=ля l, . : м <н „ Г> ДРУГОМ ЭК ПЕ РИ - e» "= М -".Ока!>г!»!Я)1--нЭЯ Острая ?<1»«< 1> е«>я Оыл.G >зь« ЗВ яьiя c"ж.! я гl-> ем левого нисходящего чяс.« -кя коронарной агтер IH (в тв -.ение <>0 мин., Табл. 5 г«сказь!в Яет нс 1>,«ейст зие соед»-:нен««р из пр гмера 1 иа:>ту Oструю (IO Ф .> реходну«о ишем!г», Поло)«<1!70)п.:!îе ипотропное воздев:г«ствие бь.; 0 н- колько слабее, чем ноздейстни<1 i <).оу« ТЯКТНОГО МИОКЯ<>ДЯ ОД(! !КО 1>ОЗ ДЕЙСТi<(>! B большой дозы останалос.> зн»!ч»«т<«ль(«ыь:, P Соединение даже при и»< грядуода. lьном внедении имело псложительну«о ипотрог;— ,Р ную активность,; доза г« 1 мг, кг вызнав ла 20%-нсе„а цоэа в 5 мг/кг— 50%-ное унеличение сок)BTHrельной силы се рдц а. С. Бсследсн а»«»!я на «арко тиз;pOB
У собак инфаркт миокарпя бы.. Вь«з— наи перевязывянием левого и(лсх )дяще! 0 отрезка KopoHBðèîé Яртер IH. Пере .HB<Вощее в течение б недель животное бь!лс ВНОВЬ на )котиз ирс вано .л полне р ЖЕ BO ВЬШ1Е )<ПОМЯНУТЫМ фаРМЯ <0,70" -!(C СКИМ исследования!". Пореже»«»«яя при .«Нфяркie часть миокарда ".!påBpÿòилась В -(îí-. кую Вентикулярную стенку и ста. а неякт!«внь>м, похожим на соец>«лн!«те<;ьную ткань веществом. Тяб.г;, 4 демонстрирует .-То соедин н ие В з приме ра 1 даже- у соб Як с инфарктом миокарда могло бы з»;ячительнс увеличи; ь cOKpa THтельную силу <-B рдц а. Д, Прон -pKB! ИЯ хрониче сКН ка гетеризиронанных, нахоцявгихся под наблюде1«ИЕМ КОШЕК. Проверка на кошках проводилась по ii методу Раб. О«КН и Мадере Измег)е>«ие системного и легочного яртериал нэг0 Д-.-B.">eНИЯ У 1«ЯХОДЯ!1(ИХСЯ В СОЗНЯ1«HH ЕИ r< (Гk«b!K ИЛИ B СООТВЕ TC ТВИИ С МОДИфИ— кяцией этого метода. С целью измерения кровяного давления аорта и легочпр-- )ия б !Пи катет< ) 1-» > онаны Ь с,) о тве тс l BHè с мс г<ифик яцие и obl i к яге терн-3HpoB ан также правь«Й же лу >10 ã к, чтОбы определить величину <<0F. Соеди«ение из примера 1 был0 введено в пероральной Позе 1 H >! г/ к г, Соединение BblçB ялс про/«О пжи ; е явное <продолж»!Те.пьность - 5 мин,> f /...> 3 -5> 0%-;10е уВег!!!(«ен::.!С, СОKp(< THTB 3«b!«OH с !Лы серд:. а, тогда как ни в сч темят»«че ском крог яп давлении > ни 13 часто,е сердечных сокращений существенВЫХ -ИЗМЕНЕНИЙ НЕ Г!РОИЗСШЛО. Вышеуполянутая п)сверка была НроВ< депя так)ке чя находящихся г<о; 1«аб. >>о Лен ием ! Действие соединения из пр»вл"". )a 1 ня наркотизированных кошек оказалось эффгктиннее, чем армино» я, его активно с ть при .-:-«нтрадусданальном Введении превысила ВКТНВВосТВ гри ннутр»«)«вином Р,ь,О СН2-Π— АСф R 0 30 9 1551 введении, что можно объяснить хорошей пероральной абсорбционной способностью. В биохимических исследованиях соединение из примера 1 подавляло ак5 тивность фосфодиэстеразы. Благодаря активности имеется положительное инотропное воздействие однако к этому добавилось еще и расширяющее волокна воздействие в коронарной системе, которое способствует основному воздействию вещества. В хронической фазе инфаркта миокарда у собак сердечная ткань была более восприимчивой относительно положительного инотропного воздействия соединения из примера 1, чем неповрежденная сердечная ткань. В противоположность другим соединениям частота сердечных сокращений в результате введения соединения из примера 9 не повышалась, а уменьшалась (брадикардия). Формула изобретения 1. Способ получения производных 3- (гидроксиме тил)-изохинолина общей формулы I где R, и R — одинаковые или различные и означают каждый водород или галоген, нитро- или адкоксигруппу с 1 — 4 атомами углеро-40 да; R — атом водорода или ал3 кильная группа с 1-4 атомами; 245 10 и R — о " инаковые или различные 4 5 и означают водород или ал:ильную группу с 1— 4 атомами углерода, или вме с те о з на чаю т метиленовую группу при условии, что К имеет значение, отличное от водорода; если R 3-ме ток с и- или 3- э ток с игруппа, К вЂ” 4-ме ток сиили 4-этоксигруппа, К4 и R Одновременно означают метильную или этильную группу, или их фармацевтически активных кис— лотно-аддитивных солей, о т л. и ч а юшийся тем, что производные 3 (ацилоксиметил)-изохинолина общей формулы II R где К „,К,К имеют укаэанные значения; К и R5. имеют указанные значения 4 или означают ацилгруппу с 2-4 атомами углерода, гидролизуют с выделением целевого продукта в виде основания или фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей. 2, Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы II гидролиэуют с помощью кислоты. 3. Способ по п. 1, о тлич аюшийся тем, что соединение общей формулы II гидролиэуют с помощью основания. 1 7 i I 1 ! 1 а> l, :> Й х х Е- % 1 1 о ч?, х а> о а> х & х о а> a,r?, ед са о га х х I 1 Iu с> г C?» O са;а <11 Г; <а Е О Е< 1 Х Г? сб n? E» QJ о. е- о а? <а X? <»\ а> х QJ х с<> х QJ а? а? а? с о X аа Е c? I?> О QJ а> I«13 Э а> « а> ;л а? 4 г о а? х <
<г? QJ а? х х а? а> о. г аа l»» а> х х Ц о <а?> Г о " 5 са а> х а> х а> х х а> а> 0 <
2 х а> QJ ,?, х,г а> QJ x cJ r?, " <<1 д 1 а а> <«»J «Q с«1 «>;«> ". 1:«а г«? с«> с> М («> - Ch!.»? WJ Са Г> 1 с>о? г Г! - .4 1 с> Г«> l! 1 г ао г» г г О ! <Г? и-? I I 1 1 1 <4 с х„-оы, :> t 1 1 С) Г > > с? <> са Га с I со»О с а Г.,! ГГ? С «! 14 Г«>! »> л> 1 СГ? "а Г! С0 л<«4 Г» 1 I Г1 .0 .Ч Г1 аг! I Ч ГЧ! ! :-- <Г? Г«1 Г > с а! Г«> Г«1 1 1 — » с «\ l < Г? -Г л 1 ! 4 I I ! l а> о — F, Х Е г> га г=! 1 l 1 ! I ! 1 ! QJ u >.» >.> A . -»>,"»Л 1-с О QJ Q? 5 g а
1 l I 1 1 1 ! t ! 1 1 ! с! 1 «! .> Г 1 Ф< -:г! < <> cQ I I Г,, 1-! < с> сз <- Р l 1 1 1 ГГ? Г а Г »г Г ? ?.» !.» II о с> 1 1 <1 Г "1 <-4 W > << ? С? Г » <> С> С> С«> .1 а 1 х 1 а> I, "",(1 с I 1 1 ! l а? ! ь Ц E-1 > ! > ! а I ! ! 1 I слс i л 1 !.Г 1 .r: Р? 1 1 ! I ! 1 ! 1 с?„! 1 «Г С> Г? Г? О: ? Г ! <«а «г»-г -= cn — ? г с > сс? .ул . а > .с> > I 1 1 ! I l ! I а> ! > ! :г l ! ! ! QJ а> ! х O Еа> I O l а> ! Р ! I 1 сс? !» 14 1551245 с4 cd 1„ О! ((! (( о о (ОС (С E» !» Ф Ф ж х х х а а (d О! И и и х х х х (U Ф Q а (d О5 И И и и х л а ° М Ф (» а ° О o— м м а (4 АЬ сч м 1 сч а о с((F и (с о, О1 CC( ч-с CO 1 сч л Ch CO О 40 О 4- О л л с О - о r o Cfl с- с 4 l I 1 СО (4 аi e o (4 О Л(4 со CO CO (4 1 I 1 I со оi ñ Л Л CÎ Са(1 i (4 - -л (1 Ро l л tf о 1 Х 1 О - О С1 (л СО сЧ сО О Ф 0 W О И а а л а а а а а а л a a a a a a a О Ci - W (A М О 0 M С4 И CO О О - Л (4 c (а r соо wсососолсоcoсс(соcoсо и Ф и и и Ш К Ы 1((4 Ы I а(Х о I I 1 ((4 (4 о о 5 1 1 1 Ф ФФФФФ ИИФИИИИ RKEREXC ШЕШЫ 4Ы! ! ! (4 с ХХХХХХХХХХ ХХХХХХ лО Л 4 4 Е ок o oo О I I 1 i Х Х Х Х М Х Х Х Х M W Х Х Х ((с с % 4 Î(О О окх zoogoo I 1 1 1 I 1 1 1 1 м м - Х м с1 с1 - с1 м Х с Ф Он н ОаСС4 COÎ I ! ! м\ м .с Х м м Г а I х % а 1 И - C4 e < X C CO O О (Ч М т О Л СЧ СЧ СЧ С4 (Ч С4 C4 (.4 СЧ С М М М С (1 М М ! С4 I х х (о И I Е i! 03 и и! ld Х О! ((j О! о о о х х х (О О! г> m Ф Ф Ф 1 Х Х Х 1 ФФ(ji ааа CIj Cd (d И И И иии х х! ( о О! Х 1 Cd о 1х ((! ((4 Ф х х х Ф K "" ((! (» и m и m х х Ц о. О! о О1 О4 !ч х Ф х х Рс (j) Ф а Ц с6 C(4 Х m u ж х Ц о О! о 1Р) Cd ф Ф2 х х х Ф Ф х а Ф Ц х ж u m ж ж (: о 5 ха1 х а ас О! а х о И 1 х !с 1551245 Таблиц а 4 Кровоток, 7. Длительно сть HF Рд,Hg mm -1 воздействия, мин мин MCF Соединение, У Доз а, мг/кг +23 -16 +40 - -23 +25 -33 +36 -45 +25 -28 Амрион NCF — повьппение NCF; HF — увеличение частоты сердечных сокращений; Ра — систематическое артериальное кровяное давление; Кроваток — изменение в коронарном кровотоке; * — Незначительная. 0,5 1,0 0,5 Ам р ион 1,0 Менее 0,05, **р менее 0,01; увеличение сократительной силы сердца; увеличение частоты сердечных сокращений; уменьшение систолического кровяного давления уменьшение диастолического кровяного давления1 ток — увеличение коронарного кровотока. Таблицаб НР, мин" Рзз, Hg mm Кроваток, ь NCF, % ДлительСоеди- Доза, нение, мг/кг Р, Hg mm ность действия мин -42, 5* 9,5 +66,6* 6,9 +74,3* <9,7 +31,3* 15,5 — 15,0* ь2,9 +56,7* 33 «16,9 0,5 -37,5 13,7 1,0 +71,2 +3,1 -55,0** <5,0 +91,2** 45 15,5 "p Melee 0,55; м™ р менее 0,01; NCF — увеличение сократительной силы сердца; HF — увеличение частоты сердечных сокращений; P8 — увеличение систолического кровяного давления; Р— увеличение диастолического кровяного давления, Кровоток — увеличение коронарного кровотока, * р МСК— HP P б D Крон о 0,5 1,0 2,0 4,0 2,0 +23,9 + 8,4 +30,9е 1 6,4 27,0 +i 3,0, +39,7* 1 С,о 25,66 12,3 21,3* 4,0 12,6 - 4,г +11,8* -3,5 +42 +57 +70 +61 +64 40* 18 58 +16 0* + 4,0 +35,8* 10,4 -14,0 2,9 +16,0 +2,4 -1З,0** й2,0 -23,3* +4,4 -В,о 3,4 -13,0 +3,7 -21,0* +4,9 -22,5* +3,В -14,0 +2,4 -17,0 +2,0 +27 +58 +1-1 2 +151 +77 +34,2* 6,7 +48,7* -16,1 +25,9 +7,9 +44,5™" тг,в ) 551245 Т а б л и ц а 7 ИСК, 7 Е! Г, мин Р Hg mm Время, м иi-t Ps Нд mm Живо тн ое Кошка с инфарктом миокарда "р — менее 0,05; ИСР— сократительная сила сердца; HP — частота сердечных сокращений; Р— систолическое кровяное давление; Р— диастолическое кровяное давление. Составитель Г, Жукова Редак тор A. Долин ич Техред М. Ходанич Корректор 3,,))ончакова Заказ 280 Тираж 334 Подписное ЫНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, .осква, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5 Производственно-издатель< кий комбинат "Патент", г,.ужгород, ул. Гагарина,101 г Ба э а 90 . ба"-;;> 118 16 106+23 108е1 6 1 11+12 ))547 115 10 118+ б 123+3 1 20+3 ! 21-). 4 128+4 131+3 127 4 i 22-„"3 76112 70e) 7 88е1 6 75+7 76+6 73+8 78+6 8422 80+2 80+2 82 2 8823 85 3 81+2 170е5,7 165е9 б ! 82+13, 17010,0 1822!0,3 175+11 175112,5 170+9,6 183 e15,2 1951) 5,6 190"- 14,2 188 215, 7 190 11 5, 1 176 11,1 113,7+,6 140,7 11 á* 138,7+ 7,4* 152,.5i?4,0 141,0+!9,8 122,5 ). !4,6 )00 117+ 7 1 34:t) 3" l 32:г9"" 137 .:11 : 124 :4* 1 05 ". 3
