Способ получения производных декагидроизохинолина или их солей

 

0П ИCAH Ы Е иЗОБРетййиМ (j! I62 2 1 00

Союз Советских

Соцналнстнческнх

Реслублнк (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27.06.75 (21) 2149404/23-04 (23) Приоритет — (32) 10.07.74

2 (51) М. Кл.

С 07 З 217/16

С 07 !3 217/04//

А 61 К 31/47 (31) 487342 (33l США

Государстееииый комитет

Совета Мииистроа СССР оа делам изобретений и открытий (43) Опубликовано30.08.78.Бюллетень № 32 (53) УДК 547.833.3, .07 (088.8) (45) Дата опубликования описания с1Яв.гв (72) Авторы Иностранцы изобретения Деннис Майкл Зиммерман и Винстон Стэнли Марщддл (США) Иностранная фирма

Эли Лилли энд Компани"

США (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЙ ПРОИЗВОДНЫХ

ДЕКАГИДРОИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных декагидроизохинолина, которые могут найти применение в ме; дицине.

Известна реакция алкилирования гетероциклических аминов алкилгалогенидами (1).

С целью синтеза новых производных декагидроизохинолина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, предлагается способ получения производных декагидроизохинолина общей формулы где R —.алкоксил с — 3 атомами углерода или гидроксил, или их солей, основанный на известной реакции алкнлирования и заключающийся в том, что соединение обшей формулы где К имеет указанные значения, алкилируют и-пропилгалогенидом в растворителе при нагревании в присутствии акцептора кисло ты, Целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Соли оснований формулы получают известным методом при реакции с неорганическими кислотами, например соляной, азот g ной, фосфорной, серной, бромистоводородной, йодистоводородной, азотистой или фосфористой, или с органическими кислотами, например алифатическими моно- и дикарбоновыми, фенилзамещенными алкановыми,.оксиалкановыми и алкандикислотами, арома2О .тическими кислотами, а также ароматическими и алифатическими сульфоновыми кислотами, Мостиковые заместители (мета-замещенный фенил в положении За и водород в положении 7а) могут находиться либо в цис622400 дой и сушат. Упаривая эфир в вакууме, получают маслянистый остаток l-метил-3а-(м-метоксифенил) -1,2,3,3à,4,5,6-геятагндронндола, т.кип. 44 С/0,4 мм рт.ст., 325,4 г которого растворяют в 2500 мл эфира и добавляют по каплям при перемешиваннп 50 /О-ный раствор фторборной кислоты в этаноле до реакции по конго красному. Эфирный слой отделяют с помощью сифона. Слой, содержащий

l -метил-За- (м-метоксифенил) -2,3,3a,4,5,6,7-гептагидроиндолфторборат, оставляют стоять до кристаллизации фторборатной соли.

Соль собирают фильтрацией и осадок промывают эфиром, затем растирают.в порошок со смесью этанол-эфир. Растворитель отфильтровывают, а осадок сушат. Получают

329 r соли фторборной кислоты.

Раствор 55 r 1-метил-3а-(м-метоксифен ил) -2,3,3а,4,5,6,?-гептагидроиндолфторбората в 500 мл хлористого метилена охлаждают до 0 С и добавляют в течение 5 ч 103 г

N-метил-N-нитрозо-и-толуилсульфонамида в эфире, являющегося источником диазомета5 на, смесь нагревают до KoMHaTfloA температуры и перемешивают в течение ночи. Верхний слой отделяют от осадившегося масла, содержащего соль фторборной кислоты 1-азоний- -метил-4- (м-метоксифеннл) -трицикло !4,2,1,0 декана. Масляный остаток обрабатывают эфиром (ЗХ 100 мл) и эфирные экстракты отбрасывают. Оставшееся масло переносят в 500 мл кругло-донную колбу и нагревают при атмосферном давлении 3 ч и рн 200 С, получая 1-метил-За- (м-метоксифенил) - 1,2,3,3à,4,5 6,? - октагидроизохинолнн, который растворяют в этаноле и обрабатываK)T избытком 50О/д-ной водной гидроокисп и атрия. Окта гидроизохинолин, который пе растворяется в щелочном растворе, отделяО ют и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт отделяют, сушат и эфир удаляют в вакууме. Получают 16 г l-метил-За-(я-метоксифеиил) -1,2,3,3a,4,5,6,7-октагпдроизохинолина, т.кип. 168 С/0,5 мм рт.ст.

Смесь 163 г полученного мзохиполпна, 90 г боргидрата натрия и 4500 мл тетрагидрофурана охлаждают до 5 С и добавляют 1630 мл уксусной кислоты по каплям, сохраняя при этом температуру ниже 10 С.

Затем перемешивают 30 мин рп 5 C и по0 степенно нагревают до температуры начала кипения. Смесь кипятят с обратным холодильником 1 ч и подщелачивают до сильиощелочной реакции 3 л 250/р-ного водно о раствора гидроокиси натрия. Тетрагидрофураиовый слой декантируют и вочный сло."".

5 промывают эфиром (3X2 л). Эфирный и тетрагидрофурановый слои объединяют и упаривают досуха в вакууме. Полччеииья остаток, содержащий 1-метил-За-(м-мсток :либо в транс-положении по отношению друг к другу, т.е. два заместителя могут находиться либо с одной «стороны» декагидроизохинолиновой кольцевой системы (цис) либо по разные стороны (транс).

Кроме того, оба углеродных атома в положениях За и ?а являются асимметричными, что приводит к существованию для каждого соединения 4 оптических изомеров, ко- . торые присутствуют в виде рацематов Чис-dl- и транс-dl-пары. Соединения формулы 1о

1 транс-конфигурации, т.е. транс-41-рацематическая смесь, и транс- 1 соединения, являются предпочтительными.

Пример 1. 368 г 2-(jt-цианэтил)-2-(м-метоксифенил) -циклогексанона смешивают с

2000 мл ледяной уксусной кислоты, 850 мл

12 н. соляной кислоты и 850 мл воды, раствор кипятят с обратным холодильником 19 ч, охлаждают до комнатной температуры, добавляют лед и водой доводят объем до 1! л.

Полученную смесь перемешивают 30 мнн, 20 выделяя осадок. Верхний слой отделяют центрифугированием, а осадок собирают, тщательно промывают водой, сушат и получают 280 г 2-(P-карбоксиэтил)-2-(м-метоксифенил) -циклогексанона, т.п. 143 — 144 С (из воды), 225 r которого смешивают с 125 г триэтиламина и 20 г сульфата натрия, затем добавляют раствор 99 г этилхлорформиата в 3250 мл безводного эфира по каплям, превращая карбоксиэтильную группу в ангидрид кислоты. Смесь перемешивают ч при 0 С, добавляют по каплям 89 r азнда натрия в 350 мл воды и перемешивают еще

2 ч при 0 С. Органические слои разделяют .и после отгонки эфира в вакууме получают

2-(Я-азидоформилэтил) -2- (м-метоксифенил)-циклогексаион в виде масла, которое растворяют в 3,5 л бензола и кипятят с обратным холодильником (,5 ч. Бензол упаривают в вакууме, образующийся изоцианат гидролизуют до циклического кмина кипячением в течение ночи со смесью, содержащей

1200 мл воды, 1200 мл ледяной уксусной кислоты и !200 мл 12 н. соляной кислоты, охлаждают, подщелачивают 50О/р-ным водным раствором гидроокиси натрия до сильнощелочной реакции. Образующийся 3а-(м-метрксифенил) - 2,3,3a,4,5,6,7-гептагидроиндол М страгируют эфиром и эфирныЙ слой отделяют, промывают водой и сушат. Упаривая эфирный слой досуха, получают 153,2 r

За-(м-метоксифенил) -2,3,3a,4,5,6,7-гептагндроиндола, т.кип. 140 С/.0,07 мм рт.ст. 341 г полученного индола растворяют в 600 мл метилэтилкетона. К раствору добавляют по каплям 184 г диметилсульфата, смесь кипятят с обратным холодильником ч, добавляют !100 мл воды в течение 30 мин и кипятят с обратным холодильником еще 3 ч, 5 затем подщелачивают 50 /р-ным водным раст- . вором гндроокнси натрия, используя при этом внешнее охлаждение. 1-Метил-За-(м-мето кс и фен ил -1,2,3,3à,4,5,6- гепта гидро и идол, не растворимый в щелочном слое, отделяют и щелочной слой экстрагируют эфиром, Эфирный экстракт отделяют, промывают во6224 О(! фениЛ) -1,2,3,3а,4,5,6,7,7а.8- н кагидроизохи но лин,- растворяют в 3,5 л эфира и эфирный слой промывают водой (ЗХ2,1 л). Эфирный слой сушат, эфир упаривают в вакууме досуха и получают 162,3 ч декагидроизохинолина.

Полученную соль пикрата переводят обратно в свободное основание кипячением с обратным холодильником соли с насыщен«ой гидроокисью лития при соотношении 30 г пикрата на 1000 мл насыщенного водного 4О раствора гидроокиси лития. Экстракцией свободного основания бензолом с последующей дистилляцией получают I-метил-Ça- (м-метоксифенил) -1,2,3,3a,4,5,6,7,7а,8 -дека гидроизохинолин, т,кип. 145 — 179 CI0,1 мм рт.ст,, пикрат, т.пл. 161 — 162 С (из водного этанола).

Общий выход на стадии восстановления с использованием боргидрида натрия 90 /р.

1-Метил-За- (м-метоксифенил) -1,2,3,3а,4, 5,6,7-октагидроизохинолин может быть также восстановлен над окисью платины водо- 20 родом следующим образом.

66,7 г октагидросоединения растворяют в 650 мл абсолютного этанола, добавляют

5 г;катализатора окиси платины и гидрируют водородом при давлении водорода

3,5 кг/см . Выход 1-метил-Ça- (м-метоксифенил) -1,2,3,3a,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолина 96Р/р. Соединение также выделяют в виде соли пикриновой кислоты.

1-Метильную группу от полученного декагидроизохинолина удаляют; растворяя 8 г

1-метил-За-(м-метоксифенил) -1,2,3,3a,4,5,6,?, 7а,8-декагидроизохинолина в 64 мл хлористого метилена и добавляя в смесь раствор

5,6 г фенилхлорформиата в 16 мл хлористого метилена, Смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч, оставляют на ночь, затем растворители упаривают в вакууме, добавляют 100 мл 5Р/р-ного водного раствора гидроокиси натрия и перемешивают при нагревании 15 мин. Полученный I-фенилкарбокси-За- (м-метоксифенил) -1,2,3,3a,4,5,6,7,7à,8-де- 40 кагидроизохинолин отделяют от щелочного слоя и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают 250 мл воды, удаляя непрореагировавший N-метилдекагидроизохинолин, Эфирный слой отделяют, сушат н эфир упаривают в вакууме. Остаток кипятят с об- 45 ратным холодильником 66 ч в 240 мл"безводного этанола и 50 мл 50Р/р-ного водного раствора гидроокиси калия. Летучие компоненты удаляют в вакууме и полученный концентрат экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт отделяют и сушат. После упаривания эфира получают 1-фенилкарбокси-Ça- (м-метоксифенил) - I 2,3,3a,4,5,6,7,7а,8 -дека гидроизохинолин, который растворяют н 250 мл

10 /р-ной соляной кислоты. Кислый слой промывают эфиром и эфирный экстракт отбра- 55, сывают. Водный слой сильно подщелачивают 50Р/р-ной гидроокисью натрия и полученный За-(м-метоксифенил) -1,2,3,3à.4,5,6,7,7а, 8-декагидроизохинолин экстра гирую1 эфи ром- Эфирный слой отделяют, сушат и 1фиp удаляют в вакууме. ДистиЛляцией полученного остатка получают 5,5 г За-(м-метоксифенил) -1,2,3,3a,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолина, т.кип. 148 С/0,2 мм рт.ст.

3а- (м-метоксифенил) -1,2,3,3a,4,5,6,7,?а,8-декагидроизохинолин превращают в соответствующее Ça- (м-оксифенил ) -производное следующим образом, 5,2 г свежеперегнанного Ça-(м-метоксифенил) - 1,2,3,3а,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолина растворяют в 40 мл 50Р/р-ного раствора водной бромистоводородной кислоты и

40 мл 50Р/р-ного водного раствора уксусной кислоты. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником 18 ч, охлаждают, разбавляют 250 мл воды и 50Р/pHblM раствором гидроокиси натрия доводят рН до 10,4. Затем смесь обрабатывают и-бутанолом-бензолом (3:1), Органический слой отделяют, сушат, растворители упаривают в вакууме и получают 5 г Ça- (м-оксифенил) -1,2,3,3а,4,5,6, 7,7а,8-декагидроизохинолина, т.пл. 212—

214 С (разл.; из диметилформамида), Вычислено, P/p . С 76,67; I-I 9,65; N 6,39.

Найдено, /p. С 76,88; H 9,35; N 6,24.

Пример 2. 2,31 r За-(м-оксифенил-1,2,3, 3a,4,5,б,7,7а,8-декагидроизохинолина смешивают с 1,70 r и-пропилйодида, 1,20 г бикарбоната натрия и 30 мл диметилформамида, смесь нагревают 1 ч до температуры нача-. ла кипения и охлаждают, затем разбавляют ледяной водой. Полученный 1-и-пропил-За- (м-окси фен ил ) -1,2,3, За,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолин, нерастворимый в воде, экс трагируют эфиром, экстракт отделяют, сушат и эфир упаривают досуха в вакууме.

Тонкослойная хроматография остатка дает одно пятно. Остаток растворяют в 25 мл этилацетата, добавляют раствор 1,16 r маленковой кислоты, смесь кипятят с обратным холодильником, охлаждают до 0 С, фильтруют и получают 1,13 r малеата 1-и-пропил-За- (м-оксифенил) -1,2, З,За,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолина, т.пл. 150 — 151 С (из этил ацетата) .

Вычислено, Р/g С 67,84; Н 8,02; N 3,60.

С 22Н ы1ЧО р °

Найдено, Р/р. С 67,74; Н 7,78; .Н 3,38.

Аналогично, используя Ça- (м-метоксифенил) -1,2,3,3a,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолин, получают 1-и-пропил-За-(м-метокснфенил) - 1,2,3,3a,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолин.

Соединения формулы I содержат два центра асимметрии е положениях Ça, 7а, поэтому могут существовать как четыре диастереоизомера, встречакнпиеся в виде двух рапемических пар — — цис-<И- н транс-<11-ðaöåматы. Любая данная пара раисматов может расщепляться На ее оптические антиподы в результате обработки раш мата оптически активной кислотой, например L (+)-миндаль622400

Формула изобретения

Составитель А. Орлов

Редактор В. Мирзаджанова ТехредО. Луговая Корректор П. Макаревич

Заказ 47l4 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

l l 3035, Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ной или 0 (— )-миндальной. 1/2 оптически активной миндальной кислоты в растворе добавляют к раствору, содержащему

I моль транс-М-и-пропил-За- (м-оксифенил)

- 1,2,3,3а,4,5,6,7,7а,8 -декагидроизохинолина.

Соль L (+)-миндальной кислоты и транс-1-(-) -декагидроизохинолинового изомера выпадает и ее выделяют. Свободное основание можно "получить из соли по известной методике.

Пример 8. Соли предложенных соединений получают, растворяя основание в эфире н добавляя эквивалент подходящей нетокснчной кислоты в растворе эфира. Полученные соли, например сульфаты и фосфаты, не растворяются в эфире и выделяются фильтрацией. С другой стороны, основание растворяют в:этаноле и эквивалент кислоты добавляют в виде раствора в спирте.

В этом случае полученные соли растворяются и выделяются выпариванием растворителя в вакууме.

Способ получения производных декагидроизохинолина общей формулы 1 где R — алкоксил с 1 — 3 атомами углерода или гидроксил, или их солей, отличающийся тем, что. соединение общей формулы II где R имеет указанные значения, алкилируют н-пропилгалогенидом в растворителе при нагревании в присутствии акцептора кислоты с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Бюлер К, Пирсон J1,. Синтез органических соединений. М., «Мир», 1973, ч. 2, с. 505.