Способ получения производных 1,4-бензодиазепина

 

Изобретение касается получения гетероциклических веществ, в частности производных 1,4-бензодиазепина общей ф-лы la или 16 R с/ К д 1-т N N-S И N н1ГА -$-ч (б) ZJ/H где А СН-, N-; R -0-Х-С(0)-ОВз, -0-Y-Rs -°-х-0 O-X-C(0)-R4, где Нз - Ci-Ce-алкил; R4 Re и R(He3aBHaiMo)H, Ci-Ce-алкил и, если Re Н, то R ON:R8. Ra Ci-C4- алкш| 1ли 1СН2)2-Ы-(СН2)2-0-(СН2)2; Rs -NRCHlp:(CH2)2 M/C(OW-c (ol-ll J -N , или -C N-CR9Rio-CH2-0, Rg Rio Ci-Ce- алкил; X d-Сб-алкилен; Y С2 Сб-апкилен; Ri - С1 С4-алкил; R2 фенил или галоидфенил, оказывающих антагонистическое действие на активирующий тромбоциты фактор, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией гидроксилсодержащего соединения (вместо R находится ОН) с галогенсодержащим веществом ф-лы Hal-Rn, где RII R, но без кислорода, или его гидрохлоридом в среде инертного органического растворителя в присутствии основания при кипении с последующим, при необходимости , восстановлением целевого продукта флы (la) до (16). 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

l д

6 или 1б Я. Я (Да)

2 A (Дй (21) 4202929/04 (22) 20.07.87 (31) Р 3625197.6 (32) 25.07.86 (33) DE (46) 30,09,91. Бюл. N. 36 (71) Берингер Ингельгейм КГ (0Е) (72) Герхард Вальтер, Альбрехт Харреус, Карл-Гейнц Вебер, Вернер Странски, Гойко

Муацевич, Йорге Казальс-Штенцель и Вольф-Дитрих Бехтель (DE) (53) 547.892.07(088.8) (56) Патент США М 4250094, кл. С 07 D 487/04, 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНА (57) Изобретение касается получения гетероциклических веществ, в частности производных 1,4-бензодиазепина общей ф-лы (а

R N

СЯ2

Изобретение относится к способам получения производных бензодиазепина с ценными фармакологическими свойствами, в частности к способам получения производных 1,4-бензодиазепина общей формулы и1 А А

Д .P" Biг- -м, )1 — > (Id) Hhg „N — (1В) и „. д

Rg R1 Н (s1)s С 07 0 487/04//A 61 К 31/55// (С 07 D 487/04,243:14,243;08) где А = СН-, N-; R = -О-Х-С(0)-ОЯз, -0-Y-Яв-о-x ;

О-ХС(0)-Я4, где Яз - С1-Св-алкил; R4 =

МЯвЯ7; Яв и R2 (независимо)=Н, C1 — Св-алкил и, если Яв - Н, то R7-СОН-ЯвЯв - С1-C4алкил или СН2)2-N-(СН2)2-0-(СН2)2: Rs =

- - cH h.o-(can c(ol б С(0) или -C=N-СЯЯЯ1о — СН2 — О, Й9 - Я10 = С1 — Св,алкил; Х = С1-Св-алкилен; У = С2-Св-алкилен: R1 - С1-С4-алкил; R2 = фенил или галоидфенил, оказывающих антагонистическое действие на активирующий тромбоциты фактор, что может быть использовано в медицине, Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией гидроксилсодержащего соединения (вместо R находится ОН) с галогенсодержащим веществом ф-лы Hal-R11, где

R11- R, но без кислорода, или его гидрохлоридом в среде инертного органического растворителя в присутствии основания при кипении с последующим, при необходимости, восстановлением целевого продукта флы (la) до (! б). 3 табл. где А — группа СН или N;

R — группа -О-Х-СО-ОЯз, -О-Х-СО-Я4, «ОУ Яв,-ОХЯ1 — низший С1-С4-алкил;

R2 — фенил, незамещенный или однократно замещенный галоидом;

Яз — С 1 — Св-алкил;

R< — группа NR R1, где Rg u Rz независиМо друг ст друга означают водород, С1 (6"aa кил и, если Ввоэначает водороц, то R7- группу где Йв означает С -С4-алкил или группу

-fcA, — О

R5 группы

\ i g<() .-, J р--С

Где R9 и В10 одинаковы и означают С1 C6-all кил, X — С1 — C6-алкилен;

Y — Cz — Cs-алкилен с 2-7 атомами углерода, 20 которые имеют антагонистическое действие на активирукгщий тромбоциты фактор.

Цель изобретения — получение новых производных бензодиаэепина, имеющих по сравнению с известными производными 25 бенэсдиазепина лучшие свойства, Поставленная цель достигается nðåäëaгаемым способом получения производных

1,4-бензодиазепинв формул (la) и (!б), заключающимся в том, что соединение форму- 30 лы

В f-. Я

А

ОН-РФ; У ж где А, К1 и Rz имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединени- 40 ем формулы

На!-R» (И) где Hal — галоид;

R» — группа -Х-СО-ОВз, -Х вЂ” СΠ— й4, -Y — R5 илй -Х, 45 где йз, R4, йв, X u Y име ст укаэанные значения, или его гидрохлс ридом в среде инертного органического растворителя в присутствии осно- 50 вания при температуре кипения реакционной смеси с последуи) щи и в случае необходимости восстановлением соединения формулы (la) до соединения формулы (15) и выделением целевого продукта. Реакцию можно право- 55 дить в присутствии каталитических количеств йодида натрия или калия. .Пример 1 . 8-(3-Этоксикарбснил-пропилокси)-1-метил-6-(2- хлорфенил)4Н(1,2,4)триазоло(4„4-а).,"1,4)бензодиазепин.

Суспензию 2 r (0,006 моль) 8-окси-1-метил-6-(2-хлорфенил)-4Н-(1,2,4)триазоло (4,3-а) бензодиазепина и 2,48 r безводного карбоната калия в 55 мл этилметилкетона в течение 1 ч при размешивании нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, каплями прибавляют 1,29 г (0,0066 моль) раствора этилового эфира 4-броммасля ной кислоты и в течение дальнейших 7 ч нагревают до кипения.

Растворитель отгоняют в вакууме и остаток распределяют между водой и метиленхлоридом, Органическую фазу последовательно встряхивают с холодным

5 -ным натровым щелоком и водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме.

Получают 1,6 г (617; от теоретического) указанного соединения с т, пл, 157-159 С (этилацетат).

Вычислено, 0 : С 62,94; Н 5,28; Cl 8,08;

N 12,76, С зН2зС1%0з (438,93)

Найдено, : С 62,73; Н 5,29; Cl 7,94;

N 12,68

Аналогично получают: а) 8-(Этоксикарбонил-метокси)-1-метил6-(2-хлсрфенил)-4Н-(1,2,4) триазоло(4,3а)(1,4)бензодиазепин, т, пл. 167-170 С.

Вычислено,,: С 61,39; Н 4.66; N 13,64

C21H19C l N403 (410,87)

Найдено, 7,: С 60,97; Н 4,61; N 13,48

6) 8-(1-Этоксикарбонил-этокси)-1-ме.тил-б-(2-хлорфенил)-4Н--(1,2,4) триазоло(4,3а)(1,4)бен зоди азеп и н.

Н-ЯМР (СОС!з TMC внутр.), д, ppm; 1,18

1,25(т.,ЗН,7 Гц, СНз); 1,59 (д.,ЗН,7 Гц. СНз);

2,59 (с., ЗН, СНз); 3,90 — 4,40 (м., 2Н, -СН2-0-);

4,18 (д„1Н, -СН2-, А/В-система, JAB = 12 Гц);

4,66 (м„1Н, -СН<), 5,52 (д„1Н, -CHz-, А/Всистема, дв = 12 Гц); 6,68 (м., 1Н, аром.);

7,02 — 7,71 (м., 6Н, аром.), е) 8-(Этоксикарбонил-метокси)-1-метил6-фенил-4Н-имидазо (1,2-а)(1,4)бензодиазепин, т. пл. 182 — 184 С (ацетонитрил).

Вычислено, %; 70,38; Н 5,64; N 11,19

С22Н2ЛзОз (375,43)

Найдено, 7; С 70,15; Н 5,59; N 11,23

Пример 2, 1-Метил-8-(2-морфолин-4ил-этокс и)-6-(2-хл орфен ил)-4Н-(1,2,4)триазолс(4,3-а)(1,4)бензодиазепин.

Смесь из 3,25 r (0,01 моль) 8-окси-1-метил-б-(2-хлорфенил)-4Н-(1,2,4)триазоло(4,3

-а)(1,4)бенэодиазепина, 5,5 г безводного карбоната калия и 100 мл этилметилкетона при размешивании в течение 1 ч нагревают до кипения, После охлаждения к реакционной смеси прибав lAют 2,1 (G,011 моль) гидрсхлорида М-(2-хлорэтил)морфолина и в течение 22 ч нагревают с

1681729 обратным холодильником, Растворитель удаляют, остаток поглощают в метиленхлориде/воде и органическую фазу последовательно промывают 57-ным натровым щелоком и водой, Метиленхлоридный рас- 5 твор высушивают и под пониженным давлением упаривают. Масляный остаток подвергают очистке на колонне с силикагелем, причем в качестве элюента используют сперва ацетон, а затем смесь ацетона и эта- 10 нола в соотношении 80:20. Сгущением главных фракций получают вязкое масло, которое добавлением простого диизопропилового эфира выкристаллизовывают. После перекристаллизации из этилового 15 эфира уксусной кислоты получают 2,6 г(60 от теоретического) требуемого соединения с т, пл. 145 — 146 С.

Вычислено, : С 63.08; Н 5,52; Cl 8,10;

N 15,99 20

СгзНг4С)й50г (437,94)

Найдено, 7;: С 62,84; Н 5,49; С! 7,81;

N 15,91

Аналогично получают а) 1-Метил-8-(3-морфолин-4-ил-пропи- 25 локси)-6-(2-хлорфенил)-4Н(1,2,4) триазоло(4.3-а)(1,4) бензодиазепин.

Н-ЯМР (СОС!3, TMC внутр.), д, ppm:

1,72-2,12 (м., 2Н. -СНг-); 2,43 (м., 6Н, -СНг-hk, 2-СНг-морфолин); 2,61 (с., ЗН, СНз): 3,70 (м., 30

4Н, -CH2-морфолин); 4,00 (т., 2Н, J =6 Гц, -СНг-0-): 4,18 (д.. 1H, -СНг-, А/В-система ЗАв

= 12 Гц); 5,52 (д„1Н, -CH2-, А/В-система, !дв

- 12 Гц); 6,70 (д., 1H, аром., J. 3 Гц); 7,067,72 (м., 6Н, аром.), 35 б) 1-Метил-8-(2-морфоли но-этокси)-6фенил-4 W-(1,2,4)-триаэоло(4,3-а) (1,4)бензоидазепин, т, пл. 141 — 143 С (этилацетат/

/простой эфир), Вычислено, : С 68,47; Н 6,25; N 17.36 . 40

Сгзнг5М50г (403,49)

Найдено, : С 68,59; Н 6,35; N 17,29

Пример 3. 8-(Этоксикарбонил-метокси)-1-метил-б-(2-хлорфенил}-5,6-дигидро4Н-(1,2,4) триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазе- 45 пин.

К раствору 1 г (0,0024 моль) 8-(этоксикарбо нил-метокси)-1-метил-6-(2-хлорф.ени)-4Н-(1,2,4)триазоло (4,3-а)(1,4)бензодиазепина в смеси 15 мл дихлорметана и 50

15 мл ледяной уксусной кислоты, размешивая, прибавляют 0,8 г цинковой пыли. Время реакции 6 ч при комнатной температуре.

Суспензию через силикагель отфильтровывают и дополнительно промывают дихлор- 55 метаном. Соединенные фильтраты добавлением разбавленного аммиачного раствора при охлаждении подщелачивают.

Органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают. Оставшееся темное масло подвергают очистке путем хроматографии на силикагеле (ацетон).

Выход 300 мг (30 от теоретического), т. пл. 187 — 189ОС, Вычислено, : С 61,09; Н 5.13; CI 8,59;

N 13,57

Сг1Нг1С! Й403 (412,88)

Найдено, (,: С 60,74; Н 5,17; CI 8,77;

N 13,29

Пример 4. 1-Метил-8-(2-морфолин-4ил-это кси)-6-(2-хлорфенил}-5. 6-ди гидро-4Н(1,2,4)триазоло(4,3 ax1,4)áåíзодиазепин.

1 г (0,016 моль) 1-метил-8-(2-морфолин4-ил-этокси)-6-(2-хлорфенил)-4Н-(1,2,4)триазоло (4,3-аК1,4)бензодиазепина аналогично примеру 3 восстанавливают с помощью цинковой пыли. Перерабатывают соответствующим образом и сгущением органической фазы получают 0,9 г масла, которое с помощью простого диизопропилового эфира доводят до кристаллизации, Кристаллы отсасывают и высушивают. Получают 400 мг (40 от теоретического} дигидросоединения с т, пл. 208 С (разложение).

Пример 5. 1-Метил-8-(3-фталимидопроп ило кси)-6 2-хлорфенил)-4Н-(1,2,4)триазоло (4,3-а)(1,4)бензодиазепин.

Смесь из 1,5 r (0,0046 моль) 8-окси-1-метил-6-(2-хлорфенил)-4Н-(1,2,4)триа зол о(4,3

-а)(1,4)бензодиазепина, 1,9 г безводного карбоната калия и 60 мл этилметилкетона, размешивая, в течение 1 ч нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь немного охлаждают, добавляют

1,47 r (0,0055 моль) 3-бромпропилфталимида, нагревают далее в течение 7 ч до кипения и отгоняют растворитель в вакууме.

Остаток поглощают в метиленхлориде/воде. Органическую фазу промывают 5 -ным натровым щелоком и водой, высушивают и упаривают. Остаток растирают с ацетоном, полученные кристаллы отсасывают и подвергают очистке на колонне с силикагелем (метиленхлорид/метанол в соотношении

98:2).

Получают 1,1 г (46,6% от теоретического) фталимидосоединения, т. пл. 234 — 236 C.

Аналогично получают 1-метил-8-(2-фтал им идо.-это кси)-6-(2-хл о рфе н ил)-4 Н-(1,2,4) триаэоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепин, т, пл.

198 — 199 С (ацетонитрил).

Пример 6. 1-Метил-6-фенил-8-(3-пиридил-метокси)-4Н-(1,2,4) триазоло(4,3-а)(1,4) бе н зодиазепин.

Суспензию 1,74 r (0,006 моль) 8-окси-1метил-б-фенил-4Н-(1,2,4) триазоло(4,3а)(1,4)бензодиазепина и 0,6 н.гидрида натрия (50 -ная суспензия в минеральном масле) в 100 мл безводного диметилформамида в течение 90 мин перемешивают под

1681729

40 азотом. Затем порциями добавляют гидрохлорид 3-хлорметилпиридина. По истечении 12 ч реакционную смесь с помощью ротационного испарителя cry acr, охлаждая, прибавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу последовательно прсмывают 5 -ным натровым щелоком и водой, высушивают и упаривают. Остаток г,одвергают очистке путем хроматографии на колонне с силикагелем с использованием в качестве элюента дихлорметана и метанола в соотношении

95;5, Чистые фракции после упаривания перекристаллиэовывают иэ ацетонитрила. В ыход 1,1 г (48g, от теоретического); т, пл, 199 — 201OC, Вычислено, )(,: С 72,42; Н 5,02: N 18,36

С23Н191 15О (38«,44)

Найдено,, : С 72,29; Н 5,14; и 18,25

Пример ба, Аналогично получают

1-метил-6-фен ил-8-(3-пиридил-метокси)-4Н

-имидазо(1,2-а)(1,4)бензодиазепин, т. пл.

179-1800С (ацетонитрил).

Вычислено, 7;,, С 75,77; Н 5,30; И 14,73

CzqHzoN40 (380,45)

Найдено,, С 75,63; H 5,14; N 14,57

Пример 7, 1-Метил-8-(3-морфолин-4ил-про и ил окси)-6-фен ил-4Н-(1,2,4)три азол о (4,3-а) (1,4)бензодиазепин, Суспенэию 5 г (0,0172 MGR6) 8-oKGM-1-метил-б-фен ил-4Н-(1,2,4)триазоло(4,3-а)(1 „4) бензодиазепина и 9,:ir безводного карбоната калия в 200 мл этилметилкетона в течение 1 ч при размеживании нагревают до температуры флегмы. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют 3,78 r гидрохлорида N-(3-хлорпропил)-морфолина и далее в течение 18 ч нагревают с обратным холодильником, Затем отгоняют растворитель и остаток погло щают метиленхлориде/воде, Органическую фазу последовательно промывают разбавлением натровым щелок зм и водой, высушивают и упаривают. Оставшийся сырой продукт под" вергают очистке путем хроматографии на колонне с силикагелем с использованием метиленхлорида и метанола в соотношении

95;5. Выход 4,4 г (61",ь GT теоретического), т. пл. 145-1470С.

Вычислено, j,: С 69, 04; Н 6,52: N 16,77

CznHz7N60z (41,51)

Найдено, %: С 68,84; Н 6,60, Ь16,55

Аналогично получают 1-метил-8-(3-морфол ино-пропил о кои)-6-фен ил- 4 H-имидазо(1,2-а)(1,4)бензодиазепин, т, .пл, 133-1340С (этиловый эфир уксусной ислоты, простой диизопропиловый эфир), Вычислено, )>. С 72,09, Н 6,78; Й 13,45

CzgHzsN4Gz l, 116 53)

НаЙдено, 04; С 72,1&; Н 6,62; И 133-39

Аналогично примерам 1-7 получают соединения, приведенные в табл. 1.

Спектр ЯМР соединения 1.

Н-Я М Р (СО С1з, TM C внутр,), д, p pm; 2,36 (д„ЗН, J = < 2 Гц); 2,54 (м„4Н, N=CHz-морфолин); 2,77 (т., 2H, J =- 6 Гц), N-СН2 — CHz0);

3,72 (м., 4Н, GCHz-морфолин); 4,02 (д., 1Н, -СН2-, А/B-система,,)дн = 12 Гц); 4,08 (т„

2Н, J "- 6 I ц, Π— CHz-СН М); 5,26 (д., 1Н, -СН2-, А/В-система JAa 12 Гц); 6,87 (кв„1Н, J

=72 Гц, СН:)„6,91 — 7,78(м., 8Н, аром.), Фармакологические данные.

Для определения антагонистического действия на активирующий тромбоциты фактор указанных известных соединений и нескольких предлагаемых соединений исследуют в пробирке задержку агрегации тромбоцитов.

Для получения богатой тромбоцитами плазмы кровь берут из вены с помощью пластмассового шприца, в котором находится

3,8%-ный раствор цитрата натрия. Соотношение цитрата натрия и крови 1:9. Осторожно перемешивают и затем цитратную кровь центрифугируют при 150 g (1200 o6/мин) в течение 20 мин. Определение агрегации тромбоцитов осуществляют по способу Борна и Кросса, причем к богатой тромбоцитами плазме при размешивании добавляют в качестве возбудителя агрегации активирующий тромбоциты фактор.

Исследуемое соединение добавляют эа

2 — 3 мин до возбуждения агрегации в объеме

10 мкл. В качестве растворителя служит дистиллированная вода, этанол и/или диметилсульфоксид. В контрольных опытах используют соответствующие количества этих растворителей. После регистрации исходной абсорбции (2 — 3 мин) активирующим тромбоциты фактором индуцируют агрегацию (5х10 моль), Дгя оценки эффективности исследуемых соединений используют максимум первой волны агрегации. Индуцированную активирующим тромбоциты фактором максимальную степень абсорбции (максимальная агрегация х100%) исследуют одновременно с помощью соответствующего параллельного контрольного опыта в одном из каналов (второй) 2-канального агрегометрс, для каждого Qil blTB (служит в качестве 100;4-ного значения), Достигаемая под воздействием испытуемого вешества степень агрегации равна

100 o/

Каждое исследуемое вещество при концентрациях 10 — 10 моль (выборочная проверка и = 4) исследуют относительно его тормозящего действия на агрегацию тром боцитов, индуцированную активирующим

1б81729

R ="0 СН2 СН2 Ф и — к

Й1 = СНЗ, Я2 = 2-CI-С6Н4

Соединения общих формул (la) и (16) относятся к категории малотоксичных веществ.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,4бензодиазепина общей формулы (lа) или (!6) 25

А

1- -У яд А — > (а} з

М г д

2 Н (ц) д0 где А — группа СН или 1ч ;

R группа 0 Х СО Ойз,;0-Х СО OR4, -О-J-Я5 или -0-Х р 35 где Вз — С1-С6-ал кил;

R4 — группа -NRSR7, где Вв и Вт независимо друг от друга означают водород, С1С6-алкил и, если Вв означает водород, то. 40

R7 группу тромбоциты фактором. Затем с учетом 3 концентраций составляют кривую действия и определяют значение КТ5о (концентрация при задержке агрегации 50 ). Найденные значения,КТ5о для известных соединений и 5 нескольких соединений общих формул (la) и (16) приведены в табл. 2.

Соединения а — з в табл. 2 соответствуют формуле (la), в которой R1 - СНз, R22-хлорфенил, а А и R имеют следующие зна- 10 чения, приведенные в табл. 3, Соединение и в табл. 2 соответствует формуле(!6), где А - М;

-(N RB, г е RB — С4--C4-апкип. ипи груйпЪ=йк,На)а-

Rs Группы

l \ СО (— к -и С, — и 1 ики- где Rg и й1е одинаковы и означают С1 С6-алкил;

Х вЂ” С1-Св-алкилен;

Y — С2-Св-алкилен;

R1 — C1 Ñ4-алкил;

R2 — фенил, неэамещенный или однократно замещенный галоидом, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы 11

А Я

R2 где А, R1 и R2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы 1И

Ha 1 — R11 где Hal — галоид;

Й11 группа -Х-СО-ОЯз, -Х-СО-R4, -J — Rg или -Х где йз, R4, й6, X u Y имеют указанные значения, или его гидрохлоридом в среде инертного органического растворителя в присутствии основания при температуре кипения реакционной смеси с последующим в случае необходимости восстановлением целевого продукта (la) до соединения (16).

Таблица 1

1681729

Таблица 2

Соединение

Альпразолам

Триазолам

Предлагаемое а б

s д е з

Пример 3

Пример 5

Пример 7

Пример 6

Поимеео 6а

Таблица 3 нение

-0- (снг) — Гоосгн5 о — сн -соонн-;- с н

0- сн -саафан

/=1 сн -й 0 г

СО

/ о-сн -сн -х

2 2

С0

О Н j

0-СН г — С О Ой Н- (С Н а4-О-СНг-СООМ(САН@

Составитель О,Коннова

Техред M,Mîðråíòàë Корректор О.Ципле

РедакторА. О га р

Заказ 3318 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101