Способ получения производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей



 

Изобретение относится к способам производных пиперидина, в частности соединений формулы A-X-CH2-O№)OF S где А - &L - или/3-нафтил; X С(0), СН(ОН), или их солей, которые могут быть использованы для лечения нарушений мозговой сосудистой системы. Цель изобретения - получение новых активных и малотоксичных веществ указанного класса Синтез ведут реакцией соединений ф-л А-х-сн2-Нс,е и нО-й(о) где Hal галоген, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли Новые вещества активны в отношении ишемии мозга (при дозе 3 мг/кг степень защиты 143% в сравнении с контролем) и при нарушении функции обучения (мышей ) после ишемии (коэффициент восстановления 56% при дозе 3 мг/кг). 3 табл„ (Л

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

А Х вЂ” OH/. Íàá ц

H1G Й(О) Cx F где А -(Х- или р-нафтил;

Х- — С вЂ” или -СНII I

О 0Н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (2i) 4355696/04 (86) РСТ/JP 86/00502 от (30.09.86) (22) 27.05.88 (46) 30.04.92. Бюл. N 16 (71) Эйсай Ка, Лтд (ЗР) (72) Хатиро Сугимото, Такахару Накамура, Норио Карибе, Исао Санто, Кунизоу Хигураси, Масахиро Енага, Такеру Канеко, Такахиро Наказава, Масатака Уено и Киеми Яматсу (JP) (53) 547.822.3.07(088.8) (56) Марч Дж. Органическая химия, M.: Мир, 1987, т.2, с. 145. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИ

ENJIEMblX СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к способам производных пиперидина, в частности соединений формулы

А-х — снй-С-6(0)-О -Р где А - Q - или Р-нафтил; X — ОС(О), )СН(ОН), или их солей, которые могут

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных пиперидина формулы

ЛХСН2Ж С F

О (51) 5 С 07 D 211/32 ° 211/14//

// А 61 К 31/445 быть использованы для лечения нарушений мозговой сосудистой системы.

Цель изобретения — получение новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л где Hal - галоген, с последующим выделением целевого продукта в св бодном виде или в виде соли. Новые вещества активны в отношении ишемии мозга (при дозе 3 мг/кг степень защиты 143% в сравнении с контролем) и при нарушении функции обучения (мы.шей) после ишемии (козффициент восстановления 56% при дозе 3 мг/кг).

3 табл. или их солей, которые обладают эффективным действием при лечении наруТ а б л и ц а 1 5-Ный раствор аравийской ка,меди

Соединение

1а

То же

149,9+25,8

100

213,7+52,3

181,4+43,6

191 э4+54э3

143

121

128

173 шений мозговой сосудистой системы и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является нолучение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствамио

Пример 1. Хлоргидрат 1-(Pнафтонилметил)-4-(и-фторбензоил)пиперидина (1а).

49,7 г 2-бром-2 -ацетонафтона, 49,9 r хлоргидрата 4-(пара-фторбензоил)пиперидина, 0,5 r йодистого *алия и 50,4 г бикарбоната натрия добавляли к 500 мл этанола, после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель .отгоняли и к остатку добавляли хлороформ. Эту смесь промывали водой и высушивали. Хлороформ отгоняли, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего быпо получено 58,9 r кристаллического целевого продукта, который превращали в хлоргидрат и рекристаллизовывали обычным способом с образо-, ванием целевого хлоргидрата. Т.пл.

247 - 248 С (разложение).

Вычислено, Х! С 69 ° 98; Н 5,63; N

3,40.

C 24 Н22 N0gF HC1

Найдено, 7.: С 69,81; H 5,51; N

3,36.

П.р и м е .р 2. Аналогично полученны хлоргидрат 1-(2 ..ф-нафтил- 2-гидрбк1

Иэ табл.1.видно, что соединение . 1а оказывало продлевающее жизнь дейст вие, в то время как среднее время ви" живания контрольной группы составило

149,9 мин. (1048 сиэтил)-4-(и-фторбензонл)пиперидина (1б) с т.разл. 246 - 248 С и хлоргйдрат:1-(р(-нафторилметил)-4-(и-фторбензоил)пиперидина (1в) в т.разл. 223,«

226o C.

Проведены биологические испытания полученных соединений и изучена их токсичность. Средняя летальная доза

10 указанных соединений ЛД составляет

2000 - 4000 мг/кг (на крысах перорально).

Защитное воздействие на мозг, под15 верженный ишемии.

Сонные артерии, расположенные с обеих сторон у мьппей ICR (в возрасте

6 — 8 недель) анастезировали галофаном, а затем перевязывали путем наложения лигатуры. Подвергнутые такому воздействию мыши проявили симптомы припадка, такие как прыжки, вращения и конвульсии, и почи все они умерли на протяжении 24 ч.

25 Соединение 1а вводили мышам через рот за один час до наложения лигату-, ры и определяли время выживания (максимум 6 ч) в качестве показателя защитного воздействия на мозг, страдаю30 щий ишемией. В этом эксперименте это соединение использовали в виде 5%ной суспензии в аравийской камеди,при этом контрольная группа получала 57.ный раствор аравийской камеди.

Результаты приведены в табл.1.

Лечебное воздействие на нарушение функций обучения после ишемии.

Сонные артерии, расположенные с обеих сторон у монгольских песчанок (в возрасте 17 - 21 недель) пережи1 731048

Соединение, вводимое нормальной группе

5%-Йый

246 10,9

100 раствор аравийской камеди

Соединение . 1а

То же

71,5 11,7 0

168,8 23,8 56

196,8+22,3 72

196,3137,8 71

22

24

3.

Средний латентный период у нормаль- вводили контрольной группе, латентный ной (псевдооперированной) группы сос- период снова удлинялся что указывало тавил 246,5 с, причем этот показатель на лечебное воздействие в отношении у контрольной группы равнялся всего нарушения функции обучения после ише71 ° 5 с. Из этого следует, что„функции 45 обучения и запоминания у этих живЬТ- Коэффициент восстановления рассчи.J ных были нарушены в результате 5-ми- тывали по следующей формуле для кажнутной ишемии. Когда соединение 1а . дого латентного периода:

Обработанная группа — Контрольная группа х 100

Нормальная группа - Контрольная группа

Защитное воздействие на клетки испытывающие нарушение после ишемии.

Сонные артерии, расположенные с обеих сторон у монгольских песчанок блокировали для достижения мозговой ишемии в течение 5 мин. В результате мали зажимами Сковилла без анестезии.

Эти зажимы удаляли через 5 мин, в результате чего создавался короткий период развития ишемии. Через 24 ч после удаления зажимов этих животных подвергали испытаниям на обучение, а еще через 24 ч проводили испытания на запоминание, Функции обучения и запоминания проверяли с помощью метода пассивного избегания при использовании модифицированного устройства, которое имело две камеры: т.е. хорошо освещенную камеру А и темную камеру

В процессе этих испытаний животных помещали в хорошо освещенную камеру

А и к решетке полутемной камеры B подводили электрический ток (переменный ток l,á мА) в течение 5 мин, кЬгда животные входили в камеру В„

На следующий день животных, в Ьтношении которых накануне проводились испытания на обучение, помещали в камеру А и измеряли время (латентный период), которое проходило, прежде чем они входили в камеру В. Верхний предел латентного периода был установлен равным 300 с.

Соединение 1а вводили в виде 5%ной суспензии в аравийской камеди через рот через 1 ч после. вызывания ишемии. Контрольной группе вводили 5%.ный раствор аравийской камеди.

Результаты приведены в табл.2.

Таблица 2 этого происходило обширное исчезно55 вение нервных клеток в области гиппокампа CAI.

Соединение 1а вводили этим животным через рот, в то время как контрольная группа получала 5%=ный раствор ара- .

1731048 вийской камеди. Через 1 ч создавалась- щиной 5 мк. Эти срезы окрашивали геишемия в течение 5 мин. Через одну матоксилином-эозином, после чего счи неделю У жиВотных спУскали кРовь и тали число нервных клеток.и области через сердце вводили 4%-ный нейтраль- гиппокампа CAI каждого среза. ный формалин. Обработанный образец помещали в парафин и делали срезы тол- Результаты приведены в табл.3.

Т а блица 3

Защитное воздействие по предотвращению нарушений в клетках в результате ишемии

287+6

214.10

63126

75132

83«32

3

I

30 где А -д(- или 6"нафтил.

X -- - С- или -СН6 В - )

О OH

НМ -С -Х формула изобретения

Способ получения производных пине- 9О ридина формулы

А ХCH Ю С У

О и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Соединение, вводимое нормальной группе 5 Ный раствор аравийской камеди

Соединение

1а

То же

Плотность нервных клеток в области гиппокампа САХ составляла 287/мм у нормальной (псевдооперированной) группы, в то время как в контрольной груп пе этот показатель равнялся всего

21/мм. Из этого следует, что 5-минутная ишемия вызвала серьезное исчез*овение клеток. С другой стороны при введении соединения 1а плотность нервных клеток увеличивалась, указывая на защитное действие этого соединения по предотвращению нарушений в клетках.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет синтезировать соединения, которые обладают эффективным дейетвием при лечении нарушений мозговой . сосудистой системы и являются практически нетоксичными.

39 или их фармацевтически приемлемых солей, о. т л и ч а ю шийся тем, что соединение формулы

А-Х-СН -Hal

40 где Hal - атом галогена;

А и Х имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с 4-(и-фторбензоил)пиперидином формулы

Способ получения производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению оптически чистого моногидрата S-(-)-1-пропил-2 Ъ,6 ,-пипеколоксилидил гидрохлорида, обладающего высокой местно-анестезирующей активностью

Изобретение относится к терапевтическим средствам, конкретно азетидинилалкилпроизводным N-замещенных азотистых гетероциклов и способам получения таких гетероциклов, промежуточным продуктам, используемым в получении, композициям, содержащим такие гетероциклы и использованию таких гетероциклов

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, где R1-R2O(C=O)- или R3=(C=O)-, R2-(C1 - C4) алкил, которые могут найти применение для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина как промежуточные продукты

Изобретение относится к 1-фенилалканонам - новым лигандам 5-НТ4-рецепторам формулы I, где R1 - галоген; R2 - Н, C1-C4алкокси; R3 - C1-C4алкокси, фенил C1-C4алкокси, где фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-C4алкила, C1-C4алкилокси, 3,4-метилендиокси; R2 и R3 вместе обозначают метилендиокси, этилендиокси; R4 обозначает группу формулы (а) или (b), где n = 3, 4, 5; р = 0; q = 1 или 2; R5 и R6 каждый C1-C4алкил или вместе - (CH2)4 - , - (CH2)6 -, - (CH2)2O(CH2)2 -, -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-, где R8 и R11 каждый - Н или вместе - (CH2)t-, где t =1; R9 - Н, -ОН, C1-C8алкил, C1-C4алкилокси; R10 - Н, C1-C8алкил, фенил, - (СН2)x R12, где х = 0, 1, 2, 3; R12 - ОН, C1-C4алкилокси, - C(O)NR13R14, - NR13C(O)OR14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R14, -NR13SO2NR14R15, -NR13C(O)NR14R15; R13, R14, R15 - независимо - Н, C1-C4алкил, CF3; R7 - Н, C1-C8алкил, C3-C8алкенил, фенил C1-C4алкил, где фенил необязательно замещен C1-C4алкилокси, метилендиокси, этилендиокси; или R7 - (СН2)z - R12, где z = 2, 3

Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I) в свободной форме или в форме соли, где Ar1 обозначает фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена,Ar2 обозначает фенил или нафтил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, нитро, С1-С8алкил, С1 -С8галоалкил, С1-С8алкокси или С1-С8алкоксикарбонил,R1 обозначает водород или С1-С8алкил, необязательно замещенный гидрокси-, С1-С8алкокси-, ацилоксигруппой, -N(R2)R3, галогеном, карбоксигруппой, С 1-С8алкоксикарбонилом, -CON(R4)R 5 или одновалентной циклической органической группой, R2 и R3 каждый независимо друг от друга обозначает водород или С1-С8алкил, или R2 обозначает водород и R3 обозначает ацил или -SO2R6, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу,R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает водород или С1-С8алкил, или R4 и R 5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу,R6 обозначает С1-С8алкил, С1-С 8галоалкил или фенил, необязательно замещенный С1 -С8алкилом, иn обозначает 1, 2, 3 или 4, при условии, что когда Ar1 обозначает пара-хлорфенил и R1 обозначает водород, то Ar2 не обозначает фенил или пара-нитрофенил

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I): где R1 представляет собой SO2NR102R103, -NR101 SO2R104 или -COOR105, где R 101 представляет собой атом водорода, R102 и R103 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил, R104 представляет собой С1-4 алкил и R105 представляет собой атом водорода или С1-4 алкил; Х представляет собой связь, -CH2- или -O-; Y представляет собой -СН2-; кольцо А и кольцо В, которые являются одинаковыми или различными, каждое независимо представляет собой бензол, пиридин, пиразол или пиперидин, который может иметь в качестве заместителя С1-4 алкил или галоген; кольцо D представляет собой пиперидин; R2 представляет собой где стрелка показывает положение связи с кольцом D; R51 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) циано, (d) карбокси, (е) галоген, (f) метилсульфониламино, (g) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя метил, галоген, гидрокси или метокси, (h) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, который может иметь в качестве заместителя метил, трифторметил или гидрокси, (3) С2-10алкенил, (4) С2-10алкинил, (5) фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил или галоген, или (6) пиридин или тетрагидропиран; R52 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) карбокси, (d) С3-8циклоалкил, (е) фенил или (f) оксо, (3) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, циано, оксо, карбамоил, N-метиламинокарбонил, карбокси, галоген, метокси, трифторметокси, метилтио, метилсульфонил, ацетиламино, диметиламино, ацетил, тетразолил, трифторметил или метилсульфониламино, (4) С3-10циклоалкенил, (5) адамантил, (6) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, хинолил, индолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, диоксаинданил, бензодиоксаинданил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, оксо, галоген, азидо или трифторметил, или (7) бензилоксигруппу; и R53 представляет собой атом водорода или C1-6алкил, к его солям или к его сольватам

Изобретение относится к новой кислотно-аддитивной соли донепезила [(±)-2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметокси-1-инданона] общей формулы (II), где Х обозначает радикал фумаровой кислоты, получаемой путем осуществления реакции основания донепезила с фумаровой кислотой в этаноле или 2-пропаноле в качестве растворителя, отделение полученной при этом соли донепезила и, возможно, промывания ее органическим растворителем

Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты, обладающим ингибирующей активностью в отношении продуцирования металлопротеазы 13 матрикса формулы 1 ,где R1 представляет собой атом водорода или карбоксизащитную группу, выбранную из C 1-3алкила; R2 представляет собой фенил, С 3-6циклоалкил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом, которые могут быть необязательно замещены C1-6алкилом, C 1-6алкокси, ацетилом, ацетокси, галогеном, галогенС 1-6алкилом, нитрогруппой, гидроксильной группой, CN, аминогруппой, фенилом, насыщенной или ненасыщенной 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть дизамещена C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, С3-6циклоалкил, С5циклоалкенил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом (за исключением бензоксазола), которые могут быть необязательно замещены C1-6алкилом, C1-6алкокси, фенилом, ацетилом, галогеном, галогенС 1-6алкилом, галогенС1-6алкокси, нитрогруппой, гидроксильной группой, гидроксиС1-6алкилом, CN, ацетиламино, кето, фенокси, бензоилом, бензилом, аминогруппой, которая может быть дизамещена C1-6алкилом, карбоксигруппой, C 1-6алкилсульфонильной группой или пирролилом; X1 представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу; X2 представляет собой C1-3алкиленовую, С2-3алкениленовую или С2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C1-3 алкилом, или связь; при условии, что, когда X1 представляет собой сульфонильную группу и X4 представляет собой связь, X2 представляет собой C1-3алкиленовую, С2-3алкениленовую или С2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C1-3 алкилом; X3 представляет собой атом кислорода или связь; и X4 представляет собой группу, представленную общей формулой -Х5-Х6- или -Х6 -Х5-, где связь с левой стороны каждой общей формулы присоединена к R3; и X5 представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу, которая может быть необязательно защищена, или связь; и X6 представляет собой С 1-4алкиленовую, С2-3алкениленовую или С 2-3алкиниленовую группу, или связь, а также к их фармацевтически приемлемым солям
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-27T11:51:33
Наверх