Способ получения конденсированных производных пиразоло[3,4- @ ]пиримидина

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения конденсированных производных пиразоло (3,4-d)пиримидина, общей ф-лы О NR3-X RiN-KvJ- A где А - -()-, -(СН2)П+Г, (СН,т)п,{ , при п 1-3; R, и Р.г - С,-С6-алкил; R% - Н, кил или , обладающих противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут циклизацией соединения ф-лы О NHR3 N-VS oVVN (CHz) R, о В где Y - галоген, когда Z - Н, или Y - OR 4 при R4 - С,-Сз-алкил, когда Z - кислород, в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта, или дегидрогенизацией Јпри А - (СНг)-, или ацилированием, или алкилированием при R3 И. и А - -(СН4)П4., для получения соответствующих веществ. Новые соединения малотоксичны и по активности превосхрдят известные. 12 табл. V) со со 00 ел

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV 3

R iN

I 2 м. Ф-ъ ..ф. Ф в СОЮЗ СОВЕТСКИХ .Й,-ф - . .:, СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ вЂ” РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕНКЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И. ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356516/04 (22) 30.08.88 (31) 62-218964 (32) 31.08.87 (33) 1Р (46) 07.06.92. Бюл. N 21 (71) Такеда Кемикал Индастриз Лтд (И ) (72) Такехико Нака, Такетоси Саидзо и Хироси Сатох (JP) (53) 547.859.4.07 (088.8) (56) Европейский патент V 0166054, кл. С 07 D 487/04, 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАНнных пРОизводных;пиРАзоЛО(3,4-d) пиРиМИДИНА (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения конденсированных производных пиразоло(3,4-д)пиримидина. общей ф-лы

Изобретение относится к способу, получения новых производных пиразоло (3,4-d)пиримидина, обладающих ценны ми Фармакологическими свойствами,. .которые могут найти применение в ме" дицине.

„„ЯО„„1739850 А (51) 5 С 07 и 487/14//А 61 К 31/52 ("87:14 239:70 235:02, 231:54) 2 где А — -(СН )„-С(О) —, -(СН )„„-, (CH<)„< -СН=ГН-, при и = 1-3; К1и

R — С -С -алкил R - Н С -С6-ал-2, 1 б кил или С -С -ацил, обладающих противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине.

Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут циклизацией соединения ф-лы

0 NHRj

A N- CH2 „-Cy=Z»

ым

1 2 где У вЂ” галоген, когда 2 - Н, или

У вЂ” ORg при Кф — С,-С -алкил, когда

2 - кислород, в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта, или дегидрогенизацией (при А . - - (СН ) -), или а цилированием, или алкилированием при R > — Е3., и А - -(СН )„+, для получения соответствующих веществ. Новые соедине ния малотоксичны и по активности превосхрдят известные . 12 табл.

Цель изобретения " способ получения новых производных пиразоло(3,4-d)

1пиримидина, обладающих более высокой противоапалительной активностью.

Поставленная цель достигается способом получения конденсированных

1739850 4 производных пиразоло(3,4-й)пиримиди- в диоксане (100 мл). Смесь перемешина общей формулы вают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем выпавшие кристаллы отфильтровывают, Перекристаллизация о а; из водного спирта дает бесцветные

81Ô A кристаллы (14 r, 943) с т.пл. 14914 N- i 152 ОС.

Вычислено,4: С 49,25; Н 6,79, I Н 20,51.

R2 С 14 Hz И ОЪБ

Найдена,<: С 49,31; H-6,70;

N 20,48.

Аналогично получают соединения, приведенные в табл. 1.

Таблица l.

R1 О

ОА мннн-с-ИНАЛА о

I 2

О NHR ,Ь«

N-(CH2)„- Ñ. =М

11 N И z

8 (ЕЕ) 25

Температура плав- .

О ления, С

Соединение

R) приме" ра

30 где R<,Rz и К имеют указанные значения; 2

7 — галоген, когда Е - водо- 3, род. Или группа ОР4, где

: R — алкил с 1«3 атомами . 5

; углерода, когда Š— кис" лород, 7 действием основания с последующим выделением целевого продукта или де" 9 гидрогенизацией соединения (L), где

А - группа СН -СН вЂ”, а R<, R< и R имеют указанные зйачения, или ацили" 13 рованием, или алкилированием соедине-. 14 ния (I), где R:g - водород; А - rpyn- 15 па -(СН 1я,, à R 3 и RR имеют ука- 16 занные значения для получения соеди — "5 17 нения (Е), где R - указанный ацил ; или алкил, и выделением целевого пррдукта.

Этил, I3»

« I!»

ll

Пропил

«11»

«н»

«I I»

Бутил

«I I»

1l«

Пентил

ll

«ll»

»l l»

»ll«

П р и. м е р 19, 3-Ацетиламино-75О бутил«5-пропилпиразоло(3,И)пиримидин-4,6 (5H,7H)-дион.

6-(4-Ацетилтиосемикарбазидо)-1« бутил-2-пропилпирюмидин"2,4(1Н, 3Н)дион (6,0 г) нагревают в диметилфор55 мамиде (ЛИГ) (60 мл) при 118-120 С в течение 60 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, получают кристаллический продукт, который перекристаллизовывают из водного метанола, полуПримеры 1-123 иллюстрируют синтез исходных продуктов.

Пример;.1. 6»(4-Ацетилтиосеми- карбазидо)-.1-бутил".3-пропилпиримидин"

2,4(1Н,ЗН)-дион.

Ацетилизотиоцианат (4,8 r) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору l-бутил-6-гидразино-3-пропилпиримидин-2,4(1Н,ÇH)-диона (8,0 г) где А группа - (CHg)n-CO-, -{СН );, и - (СН }„1- СН=СН (n ра вно 1 или 2, или 3);

RI и R — алкил с 1,6-атомами yr2. лерода;

à — водород, алкил или ацил 3 с 1-6 атомами углерода, заключающийся в том, что циклизуют соединение общей формулы

Этил

Пропил

Бутил

Пентил

Этил

Аллил

Изобутил

Пентил

Иетил

Пропил.

Пентил

Этил

Пропил

Аллил

Бутил

Изобутил

202-204

176-178 .120-127

111-115

l 96-200.

140-142, 185-189

114-117 . 215-217

155-156

105-107

207«208

179-180

172-173

142-143 .

104-105

Вычислено,4: С 54,32; Н 7,22;

N 26,40.

"-юHtgNHz

Найдено, l: С 54,66, H 7,20;

N 26,38.

Соединения, приведенные в табл.3, синтезируют аналогично.

1739850 чают бесцветные кристаллы (4,4 г, 61<) с т.пл. 156-158 С.

Вычислено,4: С 54,71; Н 6,89;

N 22,79.

Сцн,н О

Найдено,3: С S4,6331 Н 6,95;

N 22,81.

Соединения, приведенные в табл.2, синтезируют аналогично.

Таблица3

О ВК

+NH

Таблица2 р О НИЛА

NH

R2

Соеди- . нение примера

R) Температура плавления, С о

Соеди- В нение примера

Температура плавления, С

246-248

236-237

199»200

174-175

235-237

200-202

206-208

253-255

Этил

39

41

42

43

44

«1!»

«I l»

Пропил

«l l»

11»

« I l»

Зтил

«11

l l»

«11»

Пропил

Пропил

«1!»

« I I»

185-187

247-249

167-168

196-198

164»165

170-172

177"178

161-162

181-182

1"7»188

«11

Бутил

11

lI

«11

I1»

Бутил

Бутил

«I I»

« l I »

Пентил

«I I »

«11»

«11»

«11

Пентил.

Пентил

«11»

Пентил

l l«

»

Пример 57. 2-Амино-5-бутил4 7-пропил-4Н-пиримидо(4,5-е)(1,3,4)тиазин-6,8(5H, 7Н)-дион.

К перемешиваемой суспензии N-хлорсукцинимида (2 г) в хлороформе добавляют по каплям раствор 6-(4-аце$Q тилтиосемикарбазидо)-1-бутил-3-пропилпиримидин-2,4(1H, 3Н)-диона (3,8 г) в хлороформе (20 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешива. ют при комнатной температуре еще дополнительно 3 ч, после чего добавляют изопропиловый эфир (10 мл) и гексан (10 мл). Смесь охлаждают, образующиеся кристаллы собирают фильт- рованием, затем промывают водой, Пример 38. 3-Амино-7-бутил" . 5-(пропилпиразоло(314-d) пиримилин

4,6 -(5Н» 7Н) -дион.

3-Ацетиламино-7-бутил-5-пропилпиразоло(3,4-й)пиримидин-4,6(5H, 7Н)дион (10 r) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч в 801-ном этаноле (100 мл), содержащем гидро" окись натрия (2 г). Peaкционную . смесь концентрирую, получают кристаллы. Кристаллы суспендируют в воде (100 мл), к которой добавляют 6 н. соляную кислоту до слабокислой реакции, получают бесцветные кристаллы (8 г, 933) с т.пл. 209-211 С.

21

22

23 . 24

26

27

28

29

30.

31

32

33

34

36

Этил

Пропил

Бутил

Пентил

Метил

Эти

Изобутил

Пентил

Аллил

Метил

Зтил

Пропил

Пентил.

Этил

Аплил

Пропил

Бутил

Изобутил

254-255

262-264

171»172

152-156

228-230

217-219

177"182 145-147

126-130

229-231

152»153

133" 135

1 29" 131

145-146

130-132

128»129

139 141

79-80

47

48

49

51

52

53

54

40 55

Этил

Пропил

Бутил

Пентил

Метил

Этил

Аллил

Изобутил

Пентил

Метил

Этил

Пропил

Пентил

Этил

Пропил

Аплил

Бутйл

Изобутил

7 1739850 получают желтовато-коричневые кристаллы (3,1 г, 823) с т.пл. 165-167 C.

Вычислено,З: С 49,54; Н 6,24;

N 20,63.

С 14 Н 1 И 0 $

Найдено,4: С 49,49; Н 6,29;

N ?0,55.

Соединения, приведенные в табл.4, получают аналогично.

Табли ца5

811. О ВНЛ

g+NH

О ч

I 2

Таблица4

R1 N S NHAc

i I

О 11

N N н

Соеди1 нение лримера

Температура плавле" о ния, С

Этил

Пропил °

Бутил

Пентил

Аллил

Изопентил

254-255

262-264

171-172

152»156

1?6-130

136-137

73

74

76

77

Этил

«lI»

«11»

«11»

Пропил

« I l»

I I»

« I l»

«11

Пентил

ll

«11»

Пентил

«l l

Температура плавлео . ния, С

R(RZ

Соединение приме-! ра

79

81

82

РЗ

30 84

152 154

156-158

159-161

145-146

128«129

130«132

139-141

7Р»80

Гексил

Бутил

Гептил

Этил

Пропил

Аллил

Бут.ил

Изобутил

Этил

II

«11»

«11»

Пропил

«11»

«I!»

« I I»

Пентил

« I I»

«(l»

Пропил

Пример 72, 3-Ацетиламино-7бутил-5-пропилпиразоло(3,4-1)пиримидин-4,6(3Н, 7Н)-дион.

Смесь 2-ацетиламино-5-бутил-7-про" пил-4Н-пиримидо(4,5-е)(1,3,4)тиадиазин-б,Р(5Н, 7Н)-диона (2,Р г) в диоксане (28 м),кипятят с обратным. холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и концент« рат растворяют в метаноле, Образующуюся серу отФильтровывают. К фильтрату добавляют небольшое количество воды и смесь охлаждают, получают бесцветные кристаллы {2,3 г, 92ô) с т.пл. 156-158 С.

Вычислено,3: С 54,71; Н 6,89;.

N 22,79.

С ИН„Ng >

Найдено, : С 54,70; Н 6,93;

N 22,81, 58

59

,60

61

62

63.

64

"5

66

67

68

69

Этил

Пропил

Бутил

Пентил

Аллил

Изопентил

Гексил

Гептил

Этил

Пропил

Аллил

Бутил

Изобутил

Бутил

220-230

127 138

130-140

128-140

127-143

143-147

154-159

145-150

174"177

140-145

124-127

144»146

128-130

165-167

Аналогично получают соединения укаэанные в табл.5.

»» «» ««

Пример 87, 6-Хлор-5-циано1,3"диэтилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-дион.

К раствору 1,3-диэтилбарбитуровой кислоты (61 г) в оксихлориде Фосфора (224 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют диме40 тилФормамид (35 мл) и затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Раствор концентрируют досуха с получением масла. Масло выливают в воду со .. »> льдом; получают кристаллы б-хлор-1,3диэтил-5.-Формилурацила (64 г) с т.пл.

88-89ОC. К раствору 6-хлор-1,3-диэтил-5Формилурацила (50 r) в этаноле (1 л) добавляют порциями гидрохлорид гидроксиламина (50 r) и смесь перемешива= ют при комнатной температуре в течение 30 мин.

К реакционной смеси добавляют

55 воду (1 л} и образующийся осадок отФильтровывают, получают оксим 6 хлор»1, 3-диэтил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин-5-карбальдегида . (32,5 г) с т.пл. 115-116ОС.

739850 10 суха при пониженном да влении, концентрат кристаллизуют иэ водного ме— танола, получают бесцветные иглы (4,3 г) с т.пл. 246-248 С.

Соединения, указанные s табл.7, получают аналогично.

Таблица 7

O NH) | N 1

Соединение

20, примера

Темпе" ратура плавления, С

Таблицаб

93 д 94

»»

Соеди нение пример

Температур а плавления, С

Пропил Пропил

Изопро- Изопропил пил

Бутил Бутил

88

96-99

101"103

94 -96

Промежуточные соединения, эа исключением указанных (6-хлор"5-формилсоединений, 6-хлор-5-циано-соединений), кристаллизуются с трудом и могут быть использованы в последующих реакциях без дополнительной очистки, Пример 91. 3-Амино-5,7-диэтилпиразоло(3,4-,d)пиримидин-4,5(5Н,7H)дион..

Смесь б-хлор-5-циано-1,3-диэтил-. пиримидин-2,4(1Н,ЗН)диона (5 r) и гидразина моногидрата (2,2 мл) в ме.таноле (220 мл) перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, Реакционную смесь концентрируют до9

К перемешиваемому раствору оксима (16 r) в тетрагидрофуране {320 мл) добавляют по каплям оксихлорид ФосФора (30 г). Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении.. К концентрату добавляют диизопропиловый эфир (200 мл), получают

6-хлор-5-циано- 1,3-диэтилпиримидин,2,4(1H, 3Н)-дион в виде желтых призм (1?,4 г) с т.пл. 92-94 С.

Вычислено, : С 47,48; Н 4,43;

N 18,46.

С„Н C1NgOz.

Найдено,3: С 47,29; Н 4,31;

N 18,35.

Соединения указанные в табл.б, получают аналогично.

Пропил Пропил 227-295

Изопропил Изопропил 291"295

Бутил .Бутил 19?-194

Il р и м е р 95. 3-Амино-7-бутил2-{2-хлорэтил)-5-пропил-?Н-пиразоло

:(3,4-с1}пиримидин-4,6(5H, 7Н)-дион.

30 Смесь 3-амино- 7-бутил-5-пропил пиразоло(3,4-d)пиримидин-4,6(5H,7H)диона (8 г), 1.-бром"2-хлорэтана (3, 7 мл) и карбоната калия (6, 2 r) в диметилформамиде (100 мл) перемешивают при 50-60ОС в течение 12 ч.

Реакционную смесь концентрируют досуха и концентрат экстрагируют смесью хлороформ/вода. CJtoH хлороформа промывают водой, сушат и концентрируют с получением коричневого сиропа, который очищают флеш-хроматографией (силикагель 100 r, хлороформ)

Получаемый сиропообразный продукт кристаллиэуют из изопропилового эфи ра, получают бесцветные иглы (21,5 г, 663) с т.пл. 118-121 С.

Вычислено,4: С 51,30; Н 6,76;

N 21,36.

C,4Hz NsOzCl

Найдено,l: С 51,44:; Н 6,89;

N 21,13.

Аналогично получают соединения, укаэанные в табл.8.

» 1

1739850

Т а б л и ц а 8 р О 8>

o+ Ъ Ч 74

Rg

Соеди- R R> и нение примера

Температу" ра плавления, С

"г

96

97

98..

99

101

102

103

104

106

1 207-210

171»173

1 . 144-145

1 147-149

1 186-190

1 123-127

1 120-121

1 160-161

»8-121

68-73

1 136-138

Метил

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Метил

Этил

«н»

Этил

Пропил

1l

« I I»

«1I »

1 144-145

107

l 99-102

1 105-106

1 159-160

1 120»121

1 160-161

1 129- 132

»8-»9

1»1-»2

1 124-125

1 117- »8

108

109

:110 Бутил

»1

112

»3

114

»5 Пентил

»6

117

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

l » 8-119

2 80-83

3 73»76

Н

Метил

118

»9 Пропил

120

«н, «II »

Этил

Пропил

Бутил

Пентил

Метил

Этил

Аллил

Пропил

Бут ил

Бутил

Изобутил

Изопентил

Гексил

Гептил

Метил

Этил

Пропил

Бутил

Пентил

Пропил

Бутил

Изобутил

Аллил

Бутил Пример 121, 1--Бутил-6-(4эт окси карбонилмет илт иосеми карба зидо)3-пропилпиримидин-2,4 (1Н,ЗН)дион.

Этоксикарбонилметилизотиоцианат (13 г) добавляют. Ilo каплям к пере мешиваемому раствору 1-бутил-6-гидразина-3-пропилпиримидин-2,4(1Н,ЗН)диона (11 г) в диоксане (100 мл).

Смесь перемешивают при комнатной тем« пературе в. течение 3 ч и получающиеся кристаллы отфильтровывают, промы-, вают небольшим количеством диоксана, получают бесцветные кристаллы (18,8 r, 961) с т.пл. 114- Ф С.

SS

Пример 122..7-Бутил-3-этоксикарбонилметиламино»5-пропилпиразоло(3,4-й)пиримидин-4,6(5H,7Н)-дион.

К перемениваемой суспензии N-хлор сукцинимида (6,5 r) в хлороформе

1739850 (80 мл) добавляют порциями 1-бутил6-(4-этоксикарбонилметилтиосемикарбазидо}-3-пропилпиримиЛин-?,4(1Н,3H}дион (18 г) при охлаждении льдом.

Смесь перемешивают 1 ч, после чего лобавляют гексан (200 мл), получают твердый продукт. Этот продукт отфильтровывают и отбрасывают. Фильтрат концентрируют досуха с получением коричневого сиропа (23 r), который суспендируют в Лиоксане (150 мл). Суспензию нагревают при о .100 С в течение 1 ч. Образующийся твердый продукт отфильтровывают и отбрасывают, фильтрат концентрируют, Концентрат кристаллизуют из смеси этилацетат, изопропиловый эфир, получают бесцветные кристаллы (9,8 г, 67ф) с т.пл. 147-148 С.

Пример 123. 7-Бутил-3-карбоксиметиламино-5-пропилпиразоло(3,4-d) пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-дион.

K раствору 7-бутил-3-этоксикарбонилметиламино-5-пропилпиразоло(3,4й)пиримидин-4,6(5I- 7H)-диона (2 г) в этаноле (20,мл) добавляют по каплям 2 н. водный раствор гидроокиси натрия (20 мл.), смесь кипятят с обратным холодильником .в течение 1 ч и затем концентрируют Ло половины обьема, который доводят Ло слабо кислой реакции добавлением соляной кислоты, получают бесцветные кристаллы (1,74 г, 95Ф) с т.пл. 233-„

234 С (разложение).

Примеры 124-180 иллюстрируют син,, тез целевых соединений, Пример 124. 6-Бутил-1-метил8-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазо(2, 1 :5,1)паразоло(3,4-д)пиримидин-7,9 (6Н,8Н)"дион.

К раствору 7-бутил-2-(2-хлорэтил)

3-метиламино-5-пропил-2Н-пиразоло (3,4-d)пиримидин-4,6(5Н, 7Н1-диона (1,2Р r} в диметилформамиде (20 мл)

Лобавляют порциями гиЛриЛ натрия (60>o масло, 0,33) при перемешивании при охлаждении льдом, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение

2 ч, затем реакционную смесь концент рируют досуха. Концентрат выливают . в воду со льдом; смесь перемешивают, при этом выпадают кристаллы. Кристаллы отделяют Фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси изопропиловый эфир/гексан, получают бесцвет- . ные кристаллы (0,66 г, 581) с т.пл. .91"93 С.

14

Вычислено,1: С 59,00; Н 7,59;

N 22,93.

С1д Н, 1 1,0

Найдено, : С 58,88; Н 7,63;

N 22,96.

Пример 125. 6-Бутил-Р.-пропил-2,3-Лигидро-1Н-имидазо(2,1 ;

5,1)пиразоло(3,4-й)пиримидин-7,9 (6Н, РН)-лион.

К перемешиваемому раствору 3-ами но-7-бутил-2-(?-хлорэтил)-5-пропил2lI-пиразоло(3,4-d)пиримидин-4,6(5H, 7Н}-диона (3,3 г) s диметилформамиде (35 мл) добавляют порциями гидрид натрия (604 масло, 1,2 г) при охлажЛении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 2 ч, затем реакционную

Zp смесь концентрируют досуха. Концент" рат выливают в воду со льдом и смесь перемешивают, при этом выпадают кристаллы. Кристаллы отфильтровывают перекристаллизовывают из водного

2д метанола, получают бесцветные кристаллы (2,2 г, 764) с т.пл. 170"172 С>

Вычислено,б: С 57,71; Н 7,26;

N 24,04, C ИН N+0

НайЛено,l: С 57,78; Н 7,29;

N 24,01.

Пример 126. 6,Я-Дибутил-2,5"

ЛигиЛро-1Н-имидазо (2 1,1 : 5,1)пиразоло(3,4-й)пиримидин-7,9(6Н, 8Н)- 1ион, 35 К перемешиваемому раствору 3-амино-2-(2-хлорметил)-5,7-дибутил"2Нпиразоло(3,4-4)пиримидин-4,6(5H, 7Н)диона (1,2 r) в диметилформамиде (20 мг,) добавляют порциями гидрид

40 натрия (60 масло, 0,3 r) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 2 ч, после чего концентрируют досуха. Концентрат выливают

45 в волу со льдом и смесь перемешивают, при этом выпадают кристаллы.

Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол/

/изопропиловый эфир, получают бес 0 цветные кристаллы (0,65 г, 504) с т.пл. 141-142 С.

Вычислено, /: С 59,00; EI 7,59;

N 2?,93.

С Н 2з !ЧуО

55 Найдено,/: С 68,69; Н 7,62;

N 22,80.

Пример 127, 6-Бутил-1,8-ди:у метил-2.3-Лигидро-1Н-имидазо (2:,1

5 !

15 17

5,1) пиразоло(3,4-д) пиримидин-7,9(6Н, RH}-дион.

К перемешиваемому раствору 7-бутил-5-метил-3-метиламино-2Н-пиразоло (3,4-d)пиримидин-4,6(5H, 7Н)-диона (1,76 г) в диметилформамиде (30 мл) добавляют порциями гидрид натрия (60 масло, 0,67 r) при охлаждении льдом. Смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат выливают в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы.

Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси. ацетон/

/изопропиловый эфир/гексан, получают бесцветные кристаллы (0,9 r 583) с т;пл. 166-168(С.

Вычислено,3: С 56,30; Н 6,91;

N 25,?5.

С з Н И О

Найдено, : С 56,47; Н 6,89;

N 25,30.

U р и м е р 128, 6-Изобутил-8пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазо{2,1

5,1)пиразоло(3,4-d)пиримидин 7 9(6Н, 8H)-дион.

К перемешиваемому раствору 3амино-2"(2-хлорэтил)-7-изобутил-5пропил-2Н-пиразоло(3,4-й)пиримидин4,6(5H, 7H)-диона (2,0 r) в диметилформамиде (40 мл) добавляют порциями . гидрид натрия (603 масло, 0,49 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем. реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат выливают в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы.

Кристаллы отфильтровывают, перекрис" таллизовывают из смеси этанол/гeKccjH получают бесцветные кристаллы (0,91 г

51Ф) с т.rim. 215-216 С.

Вычислено,Ф: С 57,71; Н 7,26, М 24,04.

С,фН,. NgO z

Найдено,ь: С 57,53; Н 7,17;

N 24,16.

Пример 129. 6-Пентил-8"пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазо (2, I : 5,1) пиразоло(3 4"д)пиримидин-7,9(6H, 8Н) дион.

К перемешиваемому раствору 3-амино-2-(2-хлорэтил)-7-пентил-5"пропил2Н-пиразоло(3,4-d)пиримидин-4,6(5H, 7Н)-диона (2,3 r) в диметилформамиде (30 мл) добавляют порциями гидрид

39850 16 натрия (603 масло, 0,54 r) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 2 ч, затем реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат выливают в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы, которые перекристаллизовывают из смеси этанол/гексан, получают бесцветные кристаллы (2,23 r, 603) с т.пл. 145-146 С.

Вычислено,1: С 59,00; Н ?,59, N 22 93.

С (5 H25Ng0a

Найдено,i: С 59,02; Н 7,62;

N 22,94.

Пример 130. 6,Р(-Яиэтил-2,3дигидро-1-имидазо(?,1: 5,1) - пира2О золо(3,4-й)пиримидин-7,9(6Н, 5H)-дион

К перемешиваемому раствору 3-амино-2-(2-хлорэтил)-5,7-диэтил-2Н-пиразоло(3,4-й)пиримидин-4,6(5H, 7Н)-диона (1,0 г) в диметилформамиде (20 мл)

25 добавляют порциями гидрид натрия (60 масла, 0,28 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивает при комнатной температуре дополнительно в течение 2 ч, затем реакционную смесь

З концентрируют досуха. Концентрат выливают в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы.

Кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гексан, получают бесцветные кристаллы (0,48 г, 55ь) с т.пл. 201202 С.

Вычислено, С 53,00; Н 6,07;

N 28,10.

С1! Нq((N50 i

Найдено,4: С 53,02; Н 6,04;

Я 28,32.

Пример 131, 6,Р.-Диметил-2-, . 3"дигидро-1Н-имидазо(21, 1: 5,1)пира золо(3,4-d) пиримидин-7,9(6Н, 8Н) дион. (К перемешиваемому раствору 3-амино-2-(2-хлорэтил)-5,7-диметил"2Н-пиразоло(3,4-d)пиримидин-4,6(5H, 7Н)диона (1,25 г) в диметилформамиде (50 мл) добавляют порциями гидрид натрия (603 масла, 0,3 г) при охлаждении льдом. Смесь .перемешивают при комнатной температуре дополнительно

5%

2 ч, затем реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат вылива-. ют в воду со льдом при перемешивании, при этом осаждаются кристаллы. Кристаллы отфильтровывают, перекристаллиlI зовывают из смеси метиленхлорид/мета Нол, получают бесцветные кристаллы (0,56 г, 523) с т.пл. 267-268 C.

Вычислено,3: С 48,87; Н 5,01;

N 31,66. (Q 14 50 д.о

Найдено,3: С 48,84; H 5,01;

N 31,51.

Пример 132. 6-Метил-8-пропил2 З-дигидро-1Н- wpaao(2>,1 : 5,1) пиразоло(3,4-й)пиримидин-7,9(6Н, ЯН)дион.

К перемешиваемому раствору 3-амино-2-(2-хлорэтил)-7-метил-5-пропил2Н-пиразоло(3,4-й)пиримидин-4,6(5H, 7Н)-диона (2,5 г) в диметилформамиде (30 мл) добавляют порциями гидрид натрия (601 масла, 0,7 r) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно 2 ч, Реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат выливают в воду со льдом при перемешивании

1 при этом выпадают кристаллы, Кристаллы отфильтровывают, перекристаллизо-вывают из водного спирта, получают бесцветные кристаллы (1,3 r, 60+) с т.пл. 246-248 С.

Вычислено,i: С 53,00; Н 6,07;

N ?8,10.

С „Н„И,О,.

Найдено,Ж: С 52,98; Н 6,02;

N 28,19.

Пример 133. 6-Этил-Й-пропил2,3-дигидро-1Н-имидазо(2,1 : 5,1)пиразоло(3,4-d)пиримидин-7,9(6Н, 8Н)" дион.

К перемешиваемому раствору 3-амино"2-(2-хлорэтил)-7-атил-5-пропил,2Н-пиразоло(3,4-d)пиримидин-4,6(5H, 7Н)-диона (2,0 r) в диметилформамиде (25 мл) добавляют порциями гидрид натрия (60> масло, 0,53 г).при охлаждечии льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат выливают в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают крис. — . таллы. Кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси ме=... тиленхлорид/гексан, получают бесцветные кристаллы (0,98 г, 561) с т.пл. 212-214 0.

Вычислено,Ф: С 54,74 Н 6,51;

N 26,60.

Се H nNqО

Найдено, : C 54,58; Н 6,51;

N 26,69..

739850 18

Пример 134, 8-Бутил-6-метил2,3-дигидро-1Н-имидазо(2,1 : 5,.1)пиразоло(3,4-d)пиримидин-7,9(6Н, 8Н)дион.

К перемешиваемому раствору З-ами-.. но-5-бутил-2-(2-хлорэтил)-7-метил2Н-пиразоло(3,4 d)пиримидин-4,6(5H, 7Н)-диона (2,0 г) в диметилформамиде (25 мл) добавляют порциями гидрид натрия {603 масла, 0,4 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 2 ч, Реакционную смесь концентрируют досуха . Концентрат .выливают в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/

/гексан, получают бесцветные кристаллы (1,05 г, 513) с т.пл. 217-218 С.

Вычислено,3: С 54,74; H 6,51;

N 26,60., Са Н17 N502.

Найдено, i: С 54,55; Н 6,51;

N 26,38.

Пример 135. 8-Бутил-6-этил-2,3дигидро-1Н-имидазо(2 !,1>: 5,1)пиразоло(3,4-d)пиримидин-7,9(6Н, 8Н)-дион.

К перемешиваемому раствору 3-амино-5-бутил-2-(2-хлорэтил)-7-этил2Н-пиразоло(3,4-d)пиримидин-4,6(5H, 7Н)-диона (2,0 г) в диметилформамиде (25 мл) добавляют порциями гид35 рид натрия (604 масла, 0,4 r) при охлаждении льдом ° Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат вы40 ливают в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы, которые отфильтровывают, перекрис- таллизовывают из смеси метиленхлорид/ .

/гексан, получают бесцветные крис4> таллы (1,01 г, 573) с т.пл. 162163 С.

Вычислено,i: С 56,30; Н 6,91;

N 25,25, Сц d

Найдено,i: С 56,35; Н 6,85;

N 25,19.

Пример 136. 6,8-Дипропил-2,3дигидро-1Н-имидазо(2,1 : 5,1)пиразоло(3,4-d)пиримидин-7,9(6Н, ЗН)-ди55 он.

К перемешиваемому раствору (2хлорэтил)-5„/-дипропил-2Н-пиразоло (3,4-d)ïèðèìèäèí-4,6{5Н, 7Н)-диона (2-,5 г) в диметилформамиде (25 мл) 9850

20отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси метйленхлорид/гек.сан, получают бесцветные кристаллы (1,00 г, 56 ) с т.пл. 148-150 С, Вычислено,<0 С 57,71» Н 7,26;

N 24,05.

С 4 Н, 1,0, Найдено,1: С 57,63; Н 7,25;

N ?4,02.

Пример 139. 8-Бутил-6-пентил2,3-дигидро-1Н-имидаэо(2,1 : 5,1) пиразоло(3,4-d)пиримидин-7,Я(6Н, 8Н)дион.

К перемешиваемому раствору 3-амино-5-бутил-2-(2-хлорэтил)-7-пентил2Н- пиразоло(3,4-d)пиримидин-4,6(5Н, 7Н}-диона (2,0 г) в диметилформамиде (25 мл} добавляют порциями гидрид

20 натрия (603 масла, 0,5 г) при охлаж/ » денни льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно ,в течение 7. ч. Реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат вылива"

25 ют в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы, которые де (60 мл) добавляют порциями гидрид натрия (601 масла, 1,3 г) при охлаждении льдом . Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнитель- 30 но в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, концентрат .l

173 добавляют порциями гидрид натрия (60ã. масла„ 0,5 r) в условиях охлаждения льдом. Смесь перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат вносят в воду со льдом и смесь .перемешивают, при этом осаждаются кристаллы, которые от фильтровывают, после чего перекрис! таллизовывают из смеси метиленхлорид/гексан, получают бесцветные кристаллы (1,ОЯ г, 61/) с т.пл. 207"209 С.

Вычислено,i: С 56,30; Н 6,91;

N 25,25.

С Н 1»1 >50Z

Найдено, 3: С 56,32; Н 6,23;

N 25,27.

Пример 137. 6,Я-Либутил-1метил-2,3-дигидро-1Н-имидазо(2",1

Л ?.

5,1)пиразоло(3,4-d)пиримидин-7,9(6Н, ЯН)-дион, К перемешиваемому раствору 5,7дибутил-Я-(2-хлорэтил)-3-метиламино 2H-пиразоло(3,4-й)пиримидин-4,6(5H, 7Н)-диона (5,8 г) в диметилформамиотфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гексан, получают бесцветные кристаллы (810 мг, 45/) с т.пл. 130-132 С, Вычислено,3: С 60,17; Н 7,89;

N 21,93. выливают в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы, которые отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси изопропиловый эфир/гексан, получают бесцветные крис таллы (3,2 r, 613) с т.пл. 119-121ОC..

Вычислено,4: С 60,17; H 7,89;

N 21,93.

С 36Н zsN502.

Найдено,4: С 60,12; Н 7,89;

N 21,88.

Пример 138. 8-Бутил-6-пропил-2,3-дигидро"1Н-имидазо(?,1 . 5,1) пиразоло(3,4-й)пиримидин-7,9(6Н, ЯН)дион.

К перемешиваемому раствору 3-амино-5-бутил-2-(2-хлорэтил)-7-пропил2Н-пиразоло(3,4-6)пиримидин-4,6(5H, 7Н)-диона (2,0 r) в диметилформамиде (25 мл} добавляют порциями гидрид натрия (603 масла, 0,4 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 2 ч, Реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат выливают в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы, С „Н,Н„О,.

Найдено,3: С 60, 14; Н 7,90;

N 21,93.

З5 Пример 140. 6-Изопентил-3пропил-2,3-дигидро-1Н"имидаэо(21, 1>.: 5,1)пиразоло(3,4-с1)пиримидин-7,9 (6Н, ЯН)-дион.

К перемешиваемому раствору 3-ами4О но-2-(хлорэтил)-7-изопентил-5-пропил2Н-пираэоло(3,4-й)пиримидин-4,6(5H, 7Н)-диона (1,3 r) в диметилформамиде (15 мл) добавляют порциями гидрид натрия (603 масла, 0,23 г) при охлаж4> дении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат выливают в воду со льдом при перемешивании, образующиеся кристаллы отФильтровывают, перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получают бесцветные кристаллы (0.,87 r, 7Я) с т.пл. 185-187 С.

Вычислено,4: С 59,00; Н 7,59;

N 22,93.

41 g >

Найдено,З: С 58,75; Н 7,55;

N 22,70.

Пример 141. 6-Аплил-8-пропил

2,3-дигидро-1Н-имидазо(2,1 : 5,1) пиразоло(3,4-4)пиримидин-7,9(6Н, 8Н)дион. .К перемешиваемому раствору 7-аллил-3-амино-2"(2-хлорэтил)-5-пропил2Н-пиразоло(3,4-е)пиримидин-4,6(5H

7Н)-диона (0,85 г) в диметилформамиде (10 мл) добавляют порциями гидрид натрия (603 масла, 0,17 r) при охлаждении льдом. Смесь перемешива- ют при комнатной температуре дополнительно в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат добавляют в воду со льдом при перемешивании, образующиеся кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гексан, получают бесцветные кристаллы (0,35 r, 473) с т.пл. 174-175 С.

Вычислено,Ж: С 56,72; Н 6,22;

N 25,,44.

С 1 Н 1т И Ог.

Найдено,В: С 56,68; Н 6,23;

N 25,40.

Пример 142. 6-Гептил-8-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазо(2, 1 : 5,1) пиразоло(3,4-d) пиримидин-7,9(6Н, BH)ди,он.

К перемеши ваемому ра ст вору 3-амино-2-(2-хлорэтил)-7-гептил-5-пропил2Н-пиразоло(3,4-й)пиримидин- 4,6(5H

7H)-диона (1,93 г) в диметилформамиде (20 мл) добавляют порциями гидрид натрия (603 масла, 0;32 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 5 ч. :Реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат выливают в воду со льдом при перемешивании, образующиеся кристаллы отфильтровывают, перекристиллазовывают из смеси этилацетат/гексан, получают бесцветные кристаллы (1, i4 r, 663) с т,пл. 133-134 С.

ВычисленоД: С 6 1,24, Н 8,16;

N 2i 00.

С 7 Нгд1Я 02, Найдено, : С 61,32; Н 8,24;

N 21,05.

Пример 143. 6-Гексил-8-про:пил"2,3-дигидро-1Н-имида зо(2, 1 : 5,1)

Пиразоло(3,4-й)пиримидин-7,9(6Н, ЯН)дион, К- перемешиваемому раствору 3-амино-2- (? -хлорэтил) -7-г ексил-5-пропил2Н- пира золо (3,4-d) пир имидин-4,6 (5H, 739850 . 22

7Н) -диона (1,85 г) в диметилформамиде (20 мл) добавляют порциями гидрид натрия (60Ф масла, 0,32 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают

5 при комнатнои температуре в течение

5 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и остаток вносят в воду со льдом при перемешивании, при эъом осаждаются кристаллы. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получают бесцветные кристаллы (0,99 г, 603) с т,пл.

129-130 С.

Вычислено,l: С 60,17; С 7,89;

N 21,93.

Сi(и2ь02

Найдено,1: С 60,19; Н 7,93;

N 21,94.

Il р и м е р 144. 6-Этил"8-пентил2,3.-дигидро-1Н-имидазо(?,1 : 5,1) пиразоло(3,4-д)пиримидин-7,9(6Н, 8Н)дион.

K перемешиваемому раствору 3-ами25 но-?-(2-хлорэтил)-7-.атил-5-пентил-2Нпиразоло(3,4-d)пиримидин-4,6(5Н,7Н)диона (3,0 г) в диметилформамиде) (40 мл) добавляют порциями гидрид натрия (60 масла, 0,56 г) при ох30 лаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

6 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и остаток вносят в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы.. Кристаллы отфильт35 ровывают и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/изопропиловый эфир, получают бесцветные кристаллы (1,8 г, 681) с т .пл . 153-154 0 .

Вычислено,

40 N 25,04, С „ Н,„NgOg, Найдено,i: С 57,83; Н 7,34;

N 24,05.

Пример 145. 8-Этил-6-пропил45 2,3-дигидро-1Н-имидазо(2, 1 : 5,1)пиразоло(3,4-d)пиримидин-7,9(6Н, RH)дион.

К перемешиваемому раствору 3-амино-2-(2-хлорэтил)-5-этил-7-пропил50 2Н-пиразоло(3,4-0)пиримидин"4,6(5Н, 7Н)-диона (2,4 r) в диметилформамиде (40 мл) добавляют порциями гидрид натрия (603 масла, 0,49 r) при охлаждении льдом. Смесь перемешива55 ют при комнатной температуре дополнительной в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и остаток вносят в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают крис1739850

23 таллы. Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают при смеси метиленхлорид/гексан, получают бесцветные кристаллы (1,5 г, 893) с т.пл.

183-184 С.

Вычислено, 1: С 54, 74; Н 6, 51;

N 26,60.

С 1 Н 1Ч > > 502

Найдено,З: С 54,57; Н 6,49;

N 26,42. .

Пример 146. 6-Бутил-8-этил-2, 2,3-дигидро-lН-имидазо(2,1 : 5,1) пиразоло(3,4-4)примд -7,9(6H, BH}дион.

К перемешиваемому раствору 3-амино-7-бутил-2"(2-хлорэтил)-5-этил-?Нпиразоло(3,4-d)пиримидин-4,6(5H, 7Н)диона (2,4 г) B диметилформамиде добавляют порциями гидрид натрия (603 масла, 0,47 г) при охлаждении льдом.

Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение

4 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и остаток вносят в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы.

Кристаллы отфильтровывают, после чего перекристаллизовывают из смеси метанол/этилацетат/изопропиловый эфир, получают бесцветные кристаллы (1,45 г, 681) с т.пл. 168-170 С, Вычислено,4: С 56,30; Н 6,91;

N 25,25.

С1„Н1,И О

Найдено,1: С 56,34; Н 6,96;

N 23,29.

Пример 147. 8-Этил"6-пентил2,3-дигидро-lH-имидазо(21,Р: 5,1) пиразоло(3,4-d)пиримидин"7,9(6Н, 8Н).- ион. . К перемешиваемому раствору 3-амино-2-(2-хлорэтил)-5-этил-7-пентил2Н-пиразоло.(3,4-d)пиримидин-4,6(5H, 7Н)-диона (1,6 г) в диметилформамиде (20 мл) добавляют порциями гидрид натрия (60/, масла, 0,3 r) в условиях .охлаждения льдом. Смесь перемешивают еще в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего концентрируют досуха. Затем концентрат добавляют в воду со льдом при перемешивании, при этом осаждаются кристаллы. Кристаллы отфильтровывают, после чего их перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гексан, получают. бесцветные кристаллы, (1,0 r, 721) с т,пл, 150"151 С.

24

Вычислено,i: С 57,71; Н 7,26;

N 24,04.

C 1yH 21 N5 0 2.

Найдено,i: С 57,72; Н 7,32;

N 23,97,.

Пример 148. 6-Бутил-8-пентил2,3-дигидро-lН-имидазо(2,1 : 5,1)пиразоло(3,4-d))пиримидин-7,9(6Н, 8Н)1< дион.

К перемешиваемому раствору 3-амино-7- бутил-2-(2-хлорэтил)-5-пентил2Н-пиразоло(3,4-й)пиримидин-4,6(6Н, 7Н)-диона (3,5 г) в диметилформамиде (80 мл) добавляют порциями гидрид натрия (604 масла, 0,55 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре допопнительно в течение 5 ч. Реакционную смесь

29 концентрируют досуха, затем вылива.ют ее в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы, Кристаллы отфильтровывают, перекрис-таллизовывают из смеси метиленхлорид/ .25 /гексан, получают бесцветные кристаллы (2,30 г, 731) с т.пл. 124125 С.

Вычислено,Ф: С 60,1?; Н 7,89;

N 21,93.

30 С 16 Н 2@<0 Я.«

Найдено,З: С 60,18; Н 7,95;

N 21,92:

Пример 149. 8-Пентил-6-пропил?,3-дигидро-1Н-имидазо(2,1 5,1}пиразоло(3,4-d)пиримидин-7,9(6Н, 8H) 5 дион.

К перемешиваемому раствору 3-амино-2-(2-хлорэтил)-5-пентил-7-пропил- .

2Н-пиразоло(3,4-d)пиримидин-4,6(5H, 4О 7Н)-диона (3,5 г) в диметилформамиде (30 мл) добавляют порциями гидрид натрия (604 масла, 0,55 r) при охлаждении льдом.

4 Смесь перемешивают дополнительно при комнатной температуре в течение

5 ч. Реакционную смесь затем концентрируют досуха и остаток выливают в воду со льдом при перемешивании, «щ при этом выпадают кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гексан, получают бесцветные кристаллы (2,4 г, 774) с т.пл. 156-157 С.

Вычислено,/: С 59,00; Н 7,59;

N 22,93.

С 1 Н 2 И < > 2, Найдено,>: С 58,9; Н 7,61; . Б 22,60.

25 17398

Пример 150. 6-Аллил-P.-пентил2,3-дигидро-1Н-имидазо(2,1 : 5,1)пиразоло(3,4-д)пиримидин-7,9(6H, 8H) дион.

К перемешиваемому раствору 7-аллил-3-амино-2-(2-хлорэтил)-5-пентил-.

2Н-пиразоло(3,4-д)пиримидин-4,6(5H

7Н)-диона (4,1 г) в диметилформамиде (80 мл) добавляют порциями гидрид 10 натрия (60 масла, 0,6 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и остаток выливают в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получают бесцветные кристаллы 20 (2,42 г, 663) с т.пл. 145-146 С.

Вычислено,й: С 59,39; Н 6,98;

N 23,09.

С1 не 0 0,г

Найдено, 1: С 59,44; н 7,00; 25, N 23,18.

ll р и м е р 151. 6-Изобутил-8пентил-2,3-дигидро-1Н-имидазо(2,1 :

5,1)пиразоло(3,4-й)пиримидин-7,8 (бн, 8Н)-дион.

К перемешиваемому раствору 3" амино-2-(2-хлорэтил)-7-изобутил-5пентил-2Н-пиразоло(3,4-d)пиримидин4,6(5H, 7Н)-диона (3,6 г) в диметилформамиде (80 мл) добавляют порциями гидрид натрия (601 масла, О, 55 г) при охлаждении льдом. Смесь перемеши" вают при комнатной температуре дополнительно в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и ос- 40 таток выливают в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы. Кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан получают бесцветные кристаллы (2,36 г, 73 } с т.пл. 17172 С.

Вычислено,>,: :С 60,17; Н 7,89;

N 21,93, С < Н вж50, 50

Найдено,R: С 60,18; Н 7,95;

N 22,00.

П р и .м е р 15?. 6,8-Диаллил-2,3дигидро-1Н-имидазо(2,1 . 5,1)пиразоло(3,4-d)пиримидин-7,9(6Н, 8Н)-дион. .К перемешиваемому раствору 5,7диаллил-3-амино-2-(2-хлорэтил)-2Нпиразоло(3,4-й)пиримидин-4,6(5Н, 7Н)диона (6,17 г) в диметилформамиде

50 ?6 (80 мл) добавляют порциями гидрид натрия (604 масла, 1,2 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха. Концентрат выливают в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы.

Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гексан, получают бесцветные кристаллы (3,6 г, 663) с т.пл. 181-183 С.

Вычислено,3: С 57,13; Н 5,53;

N 25,63, С„ Н „И О

Найдено,4: С 56,72; Н 5,56;

И 25,18.

Пример 153, 6,8-Диизобутил1-метил-2,3-дигидро-1Н-имидазо(2

1 : 5,1)пиразоло(3,4-d)пиримидин7,9(6Н, 8Н)-дион.

К перемешиваемому раствору 2-(2хлорэтил)-5,7-диизобутил-3-метиламино-?H-пиразоло(3,4-д)пиримидин-4,6(5Н, 7Н).-диона (0,7 г) в диметилформамиде (10 мл) добавляют порциями гидрил натрия (603 масла, 6,2 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 2 ч. Реакцион-. ную смесь концентрируют досуха. Концентрат выливают в воду со льдом при перемешивании, при этом выпадают кристаллы, которые затем перекристаллизовывают из изопропилового эфира, получают бесцветные кристаллы (0,4 г, 64 1 с т.пл. 109-111 С.

Вычислено,4: С 60,17; Н 7,89;

N 21,93. 16 25 5

Найдено,",::С 60,14; Н ?,90;

N 21,95.

Пример 154, 6-Бутил-1-бутирил-б-пропил-2, 3-дигидро-1Н-имидазо(2,1 : 5,1)пиразоло(3,4-4)пиримидин7,9(6Н, 8Н)-дион.

Раствор б-бутил-8-пропил-2,3-ди- гидро-1Н-имидазо(2,1 : 5,1)пиразоло (3,4-й}пиримидин-7 9(6Н, 8H)-диона (1,2 г) и ангидрида масляной кислоты (1,3 мл) в пйридине (15.мл) перемешивают при 50-60 f. в течение 15 ч.

Реакционную смесь концентрируют досуха, получают сироп, который очищают флеш-хроматографией (силикагель, хло роформ}, получают светло-желтый сироп, который кристаллизуют из смеси гексан/изопропиловый эфир, получают

7 ! бесцветные кристаллы (0,6 г, 40 ) с т.пл. 60-63 С.

Вычислено,4: С 59,82; Н 7,S3;

N 19,38.

Г 1@1127 N50 2

Найдено,i: С 59,57; Н 7,S4;

N 19,3S.

Пример 155. 6-Изобутил"1-про" пионил-8"пропил-2,3-дигидро-1Н-имидазо(?т,1 : 5,1)пиразоло(3,4-d)пиримидин-7,9(6Н, 8Н)-дион.

Раствор б-изобутил-8-пропил-2,3дигидро-1Н»имидазо(21,1 : 5,1)пиразоло(3,4-й)пиримидин-7,9(6Н, 8Н)-диона (1,2 г) и.пропионового ангидрида (1,2 мл) в пиридине (20 мл) перемешивают при 100 С в течение 44 ч ..

Реакционную смесь концентрируют досуха, получают сироп, который очищают хроматографией. Полученный сиропообразный продукт кристаллизуют иэ смеси метиленхлорид/гексан, получают . бесцветные кристаллы (1,17 r, 98ь) с т.пл. 118-120 С, Вычислено,3: С 58,77; Н 7,25;

М 20,16.

С qg HggNS 0g

На йдено,:, : С 58, 66; Н 7, 19;

N 19,17.

Пример 156. 1-Пропионил-6,8дипропил-2,3-дигидро-1Н-имидазо(2

1 : 5,1) пираэоло(3,4-й) пиримидин-7,9 (6Н, ЯН)-дион.

Раствор 6,8-дипропил"2,3-дигидро1Н-имидазо(2,1> : 5,1)пиразоло(3,4-d) пиримидин-7,9(6Н, ВН)"диона (1,5 r) и пропионового ангидрида (1,5 мл) в пиридине (20 мл) перемешивают при

100 С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, получают сироп, который очищают с.помощью флеш-хроматографии, Полученный сиропообразний продукт кристаллизуют иэ гексана, получают бесцветные кристаллы (1,2 r, 673) с т.пл. 82-84 С, Вычислено,4: С 57,64; Н 6,95;

N 21,0t.

C «H, И„.0-,.

Найдено,4: С 57,68; Н 6,89;, N 20,67.

Пример 157. 1-Бутирил-6,S-ди пропил-2,3-дигидро"1Н-имидазо(2,1 .

: 5,1) пиразоло(3,4-6)пиримидин"7,9 (6Н, 8Н)диона (1,5 r) и ангидрида масля ной кислоты (1,6 мл) в пиридине (20 мл) перемешивают при 100оС в течение

24 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха с получением сиропа, кото1 39850 28 рый очищают Флеш-хроматографией. По" лученный сиропообразный продукт кристаллизуют из гексана и получают бесцветные кристаллы (0,82 г, 44 } ч

5 т.пл. 72-74 0.

Вычислено,4: С 58,77; Н 7,25;

N 20,16.

С(g Нд ИуО .

Найдено,4: С 58,99; Н 7,21;

N 19,84.

Пример 158. 6,8-Диаллил-1-. прописи ил-2, 3-ди гидро-1 Н-имида зо (2

11 . 5,1) пиразоло(3,4-0) пиримидин-7,9 (6H, H) -дион, Раствор 6,8-диаллил-2,3-дигидро1Н-имидазо(2,1>: 5,1)пиразоло(3,4-.

d)пиримидин-7,9(6Н, 8Н)-диона (1,0 г) и пропионового ангидрида (1,0 мл) .2р в пиридине (16 мл) перемешивают при

100 С в течение 43 ч. Реакционную о смесь концентрируют досуха с получением сиропа, который очищают флешхроматографией. Полученный сиропообразный продукт кристаллизуют из смеси метиленхлорид/изопропиловый эфир, получают бесцветные кристаллы (0,89 г, 7М) с т.пл. 116-»8 С, Вычислено,3. С 58 35 Н 5 81;

30., <1Pqe Ng0 5.

Найдено,4 С 57,97; . Н 5,82; и 20,97.

Пример 159 ° 6-.Пентил-.1-пропи онил-8-пропил-2,3-дигидро-1Н-имида35,эо(21,1 : 5,1)пираэоло(3,4-0)пирими дин-7,9(6Н,ЯН)-диона (1,5 г) и пропионового ангидрида (1,5 мл) пиридине (30 мл) перемешивают при 100 С в течение 24 ч. Реакционную смесь кон о центрируют досуха с получением сиропа, который очищают флеш-хроматограФией. Полученный сиропообразный про. дукт кристаллизуют иэ смеси изопропиловый эфир/гексан, получают бес4 цветные кристаллы (1,16 г, 653) с пл 99 100оС

Вычислено,1: С 59 82; Н 7,53;

N 19,38.

18. 127 % Э"

Найдено,".". С 59,52; Н 7,52;

N 19,29.

П р и м. е р 160, 6-Аллил-1-пропионил-8-пропил"2,3"дигидро-1Н-имидазо(2,1 : 5,1)пиразоло(3,4-д)пириЫ мидин-7,9(6Н, 8Н)-дион.

Раствор 6-аллил-Р-пропил-2,3-дигидро-IH-имидаэо(2,1 : 5,1)пиразо" ло(3,4-й)пиримидин-7,9(6Н, 7Н)-дио1739 50

35 — -т на (0,8 г) и пропионавого ангидрида (1, 0 мл) в пиридине (15 мл) перемешивают при 100 С в течение 44 ч. Реак ционную смесь концентрируют досуха с получением сиропа, который очищают флеш-хроматографией. Полученный сиропообразный продукт кристаллиэуют из смеси изопропиловый эфир/гексан, получают бесцветные кристаллы (0,8 r

833) c T.na, 83"85 С, Вычислено,4: С 57,99; Н 6,39;

N 21,13.

С,д Н„И О,.

Найдено, : С 57,82; H 6,39; I5

N 21,14.

Пример 161. 6,8-Дибутил-1-бутирил-2,3-дигидро-1Н-имидазо(2,1 :

5,1) иразоло(3,4-d)пиримидин-7,9(6Н, 8Н)-дион. 20

Раствор 6,8-дибутил-2,3-дигидро1Н-имида зо (2, 1 : 5, 1 ) пира зола (3, 4-d) пиримидин-7, 9 (6Н, 8Н) -диона (8, 94 г) и ангидрида масляной кислоты (0,5 мл) в пиридине (10 мл) перемешивают при 75

30-60 С в течение 15 ч. Реакционную о смесь концентрируют досуха, получают сироп, который очищают с помощью

Флеш-хроматографии (силикагель, хлороФорм), получают бледно-желтый сироп.

Продукт кристаллизуют из смеси гек" сан/изопропиловый эфир, получают бесцветные кристаллы (0,45 г, 394) с т.пл. 83-86 С.

Вычислено,З: С 60,78; Н 7,78;

N 18,65.

С 9 Н И О 5Найдено,

N 18,51.

Пример 162. 1-Ацетил-6,8-дибутил-2,3-дигидро-1Н-имидазо(2,1 : 40

5,1) пиразоло(3,4-d)пиримидин-7,9(6Н, ЯН)-дион.

Раствор 6,8-дибутил-2,3-дигидро1Н-имидазо(21,1 : 5,1)пиразоло(3, 4 d) пиримидин-7,9(6Н, 8Н)-диона (1,5 r) и уксусного ангидрида (1,4 мл) в пиридине (20 мл). перемешивают при

50-60 С в течение 15 ч, Реакционную смесь концентрируют досуха и очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель, хлороФорм), получают бледно.желхый сироп. Продукт кристаллизуют из водного метанола, получают бесцветные кристаллы (1,2 г, 70 ;) с т.пл. 120-122 С.

Вычислено,4: С 56,19; H 6,93;

N 19,27.

С 1 Н, И,ОЗ.

Найдено,1: С 55,94; Н 6,92;

N 19,37.

Пример 163„1-Ацетил-6-бутил

18-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидаза(2, 1 : 5,1)пиразоло(3,4-d)пиримидин-7,9 (6Н, 8Н)-дион.

Раствор 6-бутил-8-пропил-2,3-дигидро-1Н-имидаэо(2>,1>: 5,1)пиразоло(3,4-й)пиримидин-7,9(6Н, ЯН)-диона (1,0 r) и уксусного ангидрида (1,0 мл) в пиридине (15 мл) перемешивают при

50-60 С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, получают

I сироп, который очищают флеш-хроматографией (силикагель, хлороФорм), получают бледно-желтый сироп. Сироп кристаллизуют из смеси гексан/изопропилавый эфир, получают бесцветные кристаллы (0,79 r, 69ь) с т .пл. 98100 С.

Вычислено,Ф: С 57,64; Н,6,95:

N 21,01., С(В Ь2ъъ03

Найдено,l: С 57,55; Н 6,96;

N 20,96.

Пример 164. 6,8-Дибутил-1-пропионил-2,3- дигидро--1Н"имидазо(2

1 : 5,1).ïèðàçoëî(3,4-с1)пиримидин-7,9 (6Н, 8Н)-диан.

Раствор 6,8-дибутил-2,3-дигидро1Н-имидазо(2,1 >: 5,1)пиразоло(3,4-ф) пиримидин-7,9(6Н, 8Н)-диона (1,5 г) и прапионового ангидрида (0,9 мл) в пиридине (20 мл) перемешивают при

50-60 С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, получают сиропообразный продукт, который очищают с помощью Флеш.-хроматографии (силикагель, хлороФорм), получают бледно-желтый сироп. Сироп кристаллизуют из смеси гексан/изопропиловый . эфир, получают бесцветные кристаллы (n 75 г, 42 ) с,т.пл. 93-95 С.

Вычислено,4: С 59,82; Н 7,55;

N 19,38.

С18 HzyNg09

Найдено,В: С 59,72; Н 7,61;

N 19,36.

Пример 165. 6,8"Дибутил-1метоксикарбонил-2,3-дигидро-1Н-имидазо(2,1": 5,1)пиразоло(3,4-d)пиримидин-7,9(6Н, 8Н)-дион.

К суспензии 6,8-дибутил-2,3-дигидро-1Н-имидазо(2,1 : 5,1)пираэоло(3,4й)пиримидин-7,9(6Н, ЯН)-диона (1,5 r) и триэтиламина (2,0 мл) в диоксане (50 мл) добавляют по каплям метилхлорформиат (0,75 мл) при перемеши31 17 вании при охлаждении льдом, затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего дополнительно перемешивают при

50-60 С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, концентрат зкстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, сушат и концентрируют с получением сиропообразного продукта, который очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель, хлороформ), получают бесцветные кристаллы (0,8 г, 454) с т.пл. 138-140О С.

Вычислено,4: С 56,19; И 6,93;

N 19,27.

С „„Н, Nyo<

Найдено,4. "С 55,94; Н 6,92;

19,37.

Пример 166. 6-Бутил-8-пропил-1Н-имидазо(2, 1 : :5,1)пиразоло (3,4-й}пиримидин-7,9(6H, 8Н)-дион, К раствору б-бутил-8-пропил-2,3дигидро"1Н-имидазо(2,1 : 5, I)пираэоло(3,4-d}пиримидин"7,9(6Н, 8Н)-диона (0,6 г) в диметилформамиде (12 мл) добавляют карбонат калия (0,32 г) и смесь перемешивают при 100 С в течение 34 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха. К концентрату добавляют метиленхлорид, и нерастворимое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до сиропообразного продукта, который очищают флеш-хроматографией (силикагель, хлороформ) с . получением кристаллов, которые перекристаллизовывают йа смеси метилен-, хлорид/гексан, получают бледно-желтые призмы (0,29 г, 49ь) с т.пл. 235236 С, Вычислено,Ф: С 58,12; Н 6,62;

N 24,20.

С.14Н19 N502.

Найдено,4: С 58:,17; Н 6,61;

N 24,28.

Пример 167. 6,8-Дипропил-lНимидаэо(2:,1 : 5,1}пиразоло(3,4-d) пиримидин-6,9(6H, 8H) "дион, Раствор 6,8-дипропил-.2,3-дигидро 1H-имидаэо(2,11: 5,1) пиразоло(3,4-d) пиримидин-4,6(5Н, 7Й)-диона (1,6 r) и перекиси бензоила (2,1 r) в хлороформе (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, концентрат растворяют в.хлороформе, после чего промывают водным растворо карбоната натрия. Полученный раствор сушат и концентрируют досуха. Кон.-!

39850 центрат очищают с помощью флеш-хроматографии, Кристаллы -перекристаллизовывают

5 из смеси метиленхлорид/ге ксан полуФ чают бесцветные кристаллы (1,1 г, 711) с т,пл. 243-245 С.

Вычислено,3: С 56,72; Н 6,22;

N 25,44.

10 ÅHÏ NÐ2

Найдено,4: С 56,33; Н 6,24;

N 25,38.

Пример 168. 6,8-Диаллил-lНимидазо(2",1 : 5,1)пираэоло(3,4-д)nuI5 Римидин»7 9(6Н, 8H)-дион, Раствор 6,8-диаллил-2,3-дигидро1Н-имидазо(2,1 : 5,1)пираэоло(3,4-d) пиримидин-4,6(5H, 7H)-диона (2,1 г) и перекиси бензоила (2,8 г) в хлоро2О форме (60 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют. досуха,концентрат растворяют в хлороформе, после чего промывают водным Раствором карбоната натрия. Полученный раствор сушат и концентрируют досуха. Концентрат очищают Флеш-хроматографией, получают кристаллический продукт, ° который перекристаллизовывают из вод,ного этанола„ получают бесцветные кристаллы (1,5 r, 6?r} с т.пл. 235239о С.

Вычислено,4: С 57,56; Н 4,83;

N 25,82.

С > Н 13%0 2

35 Найдено, : С 57,47; Н 4,90;

N 25,69.

Il р и м е р 169, 6,8-Дибутил-lHимидаэо(2,1 : 5,1)пираэоло(3,4-d)пи" римидин-7,9(6Н, 8Н)-дион.

46

Раствор 6,8-дибутил"2,3-дигидро1Н-имидазо(?,1 :5,1)пираэоло(3,4-d) пиримидин-4,6(5Н, 7Н}--диона (1,9 г) и перекиси бензоила (2,26 r) в хлч45 роформе (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Реак- . ционн ю смесь концентрируют досуха и концентрат растворяют в хлороформе, после чего промывают водным раствором

Я карбоната натрия. Полученный раствор сушат и концентрируют досуха, концентрат очищают с помощью флеш-хроматографии. Кристаллы, полученные таким образом, перекристаллизовывают из

55 смеси хлороформ /иэопропиловый ЭФир, получают бесцветные кристаллы (1,2 Г, 64 ) c T.пл. 200-20? С.

Вычислено,3: С 59,39; Н 6,98; и 23,09.

1739850 34

С Н NO г1 5 г (1,5 г) и перекиси бензоила (2,0 г)

Найдено,3: С 59,37; Н 6,98; в хлороформе р0 мл кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч.

Пример 170. 6,8-Дибутил-1/ ) )

Реакционную смесь концентрируют досуметил-1Н-имидазо(2,1 »: 5,1)пиразоло- (3 4-д)пирим ин-7 9(6Й РН)„„ „ " ö Ð Р ствоРЯют в хлоРоформе, после чего промывают водным

Раствор 6,Р-дитубил-1-метил-2,3-1Н- 2 раствором карбоната натрия, получендигидро-1Н-имидазо(2,1 : 5,1)пиразо" ный раствор сушат и концентрируют доло(3,4-d)пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-диона д 10 суха. Концентрат очищают с помощью (1,3 r) и перекиси бенэоила (1,7 г) флеш-хроматографии леш-хроматографии, получают кристалв хлороформе (50 мл) кипятят с об- лический продукт, который перекрисратным холодильником в течение 5 ч. таллизовывают из водного этанола

Реакционную смесь концентрируют досу- получают бесцветные кристаллы (1,0 r, ха и концентрат растворят в хлоро- 15 701) с т.пл. 240-242ОС, Форме. Раствор промываю! водным раст- Вычислено,Ф: С 37,13; Н 5,33;

- вором карбоната натрия, после чего N 25,63. сушат и концентрируют досуха. Кон- С Fò и л

{9 15 5 2 центрат очищают с помощью флеш-хрома- Найдено,i С 36,00; Н 3,57; тографии, получают кристаллы, кото- 20 д 25,52. рые перекристаллизовывают из изопроо пилового эфира, получают бесцветные пропил-1Н-имидазо(2 1 : 5,1)пиразоло кристаллы (1, г, 74Ф) с т.пл. 153- (3 4-д)пиримидин-7 9(6H 8Н)155 С. о ° -дион.

Раст вор 6-и ентил-Р-пропил-3, 4Вычислено,4: С 60,55; Н 7,30; дигидро-1Н-имидаэо(2 1 : 5 1)

N 22,07. о, :, пиразоло(3,4-d)пиримидин-4,6(5Н, 7Н)-диоС Н N 0 (6 гЭ на (1,8 г) и перекиси бензоила (2,1 c)

N 22,19. !

-!айдено,1: С 60,58; Н 7,33; в хлороформе (60 мл) кип я . бяттс.о ратным холодильником в течение 15 ч.

Пример 171. 6-Изоб тил-3-и р . ° ° эо У ил 3 про 30 Реакционную смесь концентрируют допил"1Н-имидазо(2,! 1: :5,1)пиразоло,суха и концентрат ра е ат растворяют в хло" пиримидин-7,9(, Н)-дион. роформе, после чего промывают водным раствором карбоната натрия. Полученд - (2 1 . 5 1)пира- ный раствор сушат и концентрируют додигидро-1Н-имидазо(2 1 : 5 1)пи азоло(3,4-й)пиримидин-4,6(5H, 7H)"дио- суха, Концентрат очищают флеш-хромаерекиси ензоила (1,6 г) тографиеи, получают кристаллический продукт, который перекристаллизовы .ратным холодильником в течение 15 ч. вают из водного этанола, получают

Реакционную смесь концентрируют до бесцветные кристаллы (1,1 r, 62 ) суха и концентрат растворяют в хло- 40 с т.пл. 223-?24ОС. роформе, Раствор промывают водным Вычислено,l: С 59,39; Н 6,98; раствором карбоната натрия, сушат N 23 09.

t и концентрируют досуха. Концентрат С Н 1„ О !

5 гi "s г очищают флеш-хроматограФией, получа- Найдено г,: С 59,35; Н 7,01; аидено,, ют кристаллический продукт, который ° N 22,89. перекристаллизовывают из водного эта- " Пример !74. 6-Бутил-8-пронола, получают бесцветные кристаллы пил-1Н-имидаз (2 1 : 5 1) (О Я

О 1 р О (, г, 63 ) с т.пл. 283-2 7 С, (3,4-й)пиримидин-2,7,9(3H, 6Н, 8Н)-;

ычислено,4: С 58,12; H 6,62;

N 24 ?0. Раствор-3-амино-7-бутил-2-этоксиNP (4 н ь- г. карбонилметил-5-пропил-? Н-пиразоло

N 23 99.

Найдено,i: С 58,01; Н 6,67; (3,4-d)пиримидин-4 6(5Н 7Н)-диона (1,85 г) в этаноле (35 мл), содер>уар и м е р 172. 6-Аллил-8-пропил- .щем натрий (0,31 г), перемешивают при

1Н-имидазо(2,1 : 5,1)пиразоло(3,4-d) комнатной температуре в течение 30мин, 55

Реакционную смесь концентрируют доаствор 6-аллил-8-пропил-2,3-ди" суха, концентрат растворяют в воде гидро-1-имидаэо(2,1 : 5,1)пираэоло . со льдом, раствор подкисляют до сла(3, -ф пиримидин-4,6(5H, 7Н)-Лиона бокислой реакции 1 н. соляной кислоf

35 той. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из .смеси метиленхлорид/этанол и получают бесцветные иглы (0,84 г, 523) с т.пл, 266-?69 С.

Вычислено, : С 55,07; Н 6,27;

N 22,94.

C14H19Ng0

Найдено,l: С 54,99; Н 6,23;

N 22,8?.

Пример 175. 1-Бутил-3-пропил5,6,7,Р-тетрагидропиримидо(2,1 : 5,1) пиразоло(3,4-4)пиримидин-?,4(1Н, 3Н)дион.

К перемешиваемому раствору 3-ами" J но-7-бутил-2- (4-хлорпропил) -5-пропил2Н-пира золо (3, 4-d) пиримидин-4,6 (5Н;

7Н)-диона (2,1 г) в диметилформамиде (30 мл) добавляют гидрид натрия (603 масла, 0,7 г) порциями при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в те чение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и концентрат вносят в воду со льдом при перемешивании, при этом осаждаются кристаллы. Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного спирта, получают бесцветные кристаллы (0 6 г, 323} с т.пл. 147-150ОС.

Вычислено,4 .С 59,00; Н 7,59;

N 22,93..

С < s Н ggNy<> a

Найдено,4: С 59,19; Н 7,58;

N 22,83.

Пример 176. 1-Бутил-5-метилЗ-пропил-5,6,7,8-тетрагидропиримидо (2,1 : 5,1)пиразоло(3,4-d)пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-дион.

К перемешиваемому раствору 7-бутил-2-(3-хлорпропил)"3-метиламино-5- . пропил-2И-пиразоло(3,4-d)пиримидин4,6(5Н, 7Н)-диона (2,0 г) в диметил- . формамиде (30 мл) добавляют гидрид натрия (60ь масла, 0,67 г) порциями при охлаждений. льдом. Смесь переме" шивают при комнатной температуре дополнительно в течение 5 ч, Реакционную смесь концентрируют досуха и концентрат вносят в воду со льдом, при этом смесь перемешивают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового эфира, получают бесцветные кристаллы (1 55 г, 903) с .пл.. 94-98 С.

Вычислено,4: С 60,17; Н 7,89;

N 21,93. 1739850

С (б Нж11Ф2

Найдено,4: С 60,19; Н 7,89;

N 21,95.

Пример 177. 1-Бутиг,-5-метилЗ-пропил-6, 7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо(5,4 : 4,3)пиразоло(1,5-а) (1,3) диа зепин-2,4 (1Н, 3Н) -дион.

К перемешиваемому раствору 7-бутил-2-(4-хлорбутил)-3-метиламино5-пропил-2Н-пиразоло(3,4-d)"ïèðèìèдин-4,6(5Н, 7Н)-диона (2,0 г) в диметилформамиде (30 мл) добавляют гидрид натрия (603 масла, 0,65 г) порциями при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, после чего остаток вносят в воду со 0 льдом, затем нейтрализуют 1 н, соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлороформенный слой промывают водой, сушат и концентрируют, получа- ют сиропообразный продукт. Этот оста ток очищают с помощью Флеш-хроматографии (силикагель, хлороФорм), получают кристаллы, которые перекристал.лизовывают из смеси изопропиловый эфир/гексан, получают бесцветные крисЗО таллы (1,2 г, 673) с т,пл. 63-65 С.

Вычислено,й: С 61,24; Н 8,16;

21,00.

С 17 Н 2т И Ог

Найдено,R: С 61,38; Н 8,12)

N 21,00.

Пример 178. 6,8-Диизобутил2,3-дигидро-lН-имидазо(21,1У: 5,1) . пира золо (3, 4-в) пиримидин-7,9 (6Н, SH)дион. 40

К перемешиваемому раствору 2- (2хлорэтил) -6, Р-диизобутил-2Н-пира золо(3,4-й)пиримидина (3,6 г) в диметилформамиде (50 мл) добавляют порциями гидрид натрия (604 масла, 0,64 г) при охлаждении льдом. Смесь переме шивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют досуха, Полученный остаток вносят в воду со льдом, получают кристаллический продукт. После фильтрации кристаллы перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/изопропиловый эфир, получают бесцветные кристаллы (2,15 r, 67 ) с т.пл. 244-245 С.

Вычислено,4: С 59 00; Н 7 49;

N 22,93.

C 11,ф 0

Найдено,3: С 58,74; Н 7,47;

N 22,75.

Таблица9

Скорость ингибированив, 3

Фенилхинон болевые конвульсии Соеди" нение примера

R) Обратимая пассивная реакция

Arthus

Эдема карагениновая

73

74 »"

65""

91 "

87»»

87»"

88!!Фа

9О»

79""

85 +""

97""

90"

87»»

93 ""

80»!!

109

82 "

95"+

106"

87"

95 ""

96»»»

77

90"

80""+ 80"»" г

89а»

»с

96» +»

152

168

136. 167

156

141

172

166

«163 171

129 сн,сн, сн-сн . сн,сн, сн=сн сн,сн, сн,сн, сн-сн сн-сн сн,сн,. сн=сн сн сн

Аллил Н .

Аллил Н

Пропил Н н

«!!» Этил

Аллил Н н

Бутил Н

Ас

Изобутил H. Пентил . Н

Аллил

Аллил

Пропил

«!!»

«!!»

«!!»

«!!»

«II»

«!!»

69«"

93+" »

71" »

«II»

37 1У39о

Пример 179. 6,8-Диизобутил1-пропионил-2,3-дигидро-1М-имидазо (2,1>: 5,1)пиразоло(3,4-с1)пиримидин-7,9(6Й, 8Н)-дион.

Раствор 6,8-диизобутил-2,3"дигидро-1Н-имидазо(2,11: 5,1)пиразоло (3,4-6)пиримидин-7,9(6Й, RH)-диона (2 r) и пропионового ангидрида (2 мл) в пиридине(20 мл) перемешивают при

50-6000 в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, получают сироп. Сироп очищают c помощью флешхроматографии (силикагель, гексан/

/этилацетат), получают бледно-желтый сироп . Кристаллизация из н-гексана дает бесцветные кристаллы (1,4 г, 603) с т.пл. 122-123 С.

Вычислено,Ф: С 59,82; Н 7,53;

N 19,38. -20

С!4 НЮ11 Oа

Найдено, : С 59,68; Н 7,46;

N 19,18.

Пример 1ÐÎ, 6,8-Диизобутил1Н-имидазо(2,11: 5,1)пиразоло(3,4-d) 25 пиримидин-7,9(6Н, 8Н)-дион.

Раствор 6,8-диизобутил-2,3-дигидро"1Н-имидазо(27,1>: 5,1)пиразоло (3,4"с1)пиримидин-4,6(6Й, 7Н)-диона (20 г) и перекиси бензоиЛЬ (1,6 r) 30 в хлороформе (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч.

IPåàкционную смесь концентрируют досуха и полученный остаток растворяют в хлороформе, после чего п ромы вают водным раствором карбоната натрия, Органический слой сушат и концентри" руют досуха, полученные кристаллы перекристаллизовывают на смеси метиленхлорид/этилацета, получают бесцветные кристаллы (9,1.г, 46 ) с т пл. 310-311 С, Вычислено,Б: С 53,39; Н 6,98;

N 23,09.

С, Н, 1 150;!

Найдено,9;: С 59,24; Н 6,32;

N 22,80-.Экспериментальный пример 1. Антивоспалительное действие (метод караганиновой эдемы) исследовали с использованием группы из шести крыс

Jck. sD (возраст 6 недель, самцы) в соответствии с методом Винтера и др. Через 1 ч после орального введения 50 мг/кг исследуемого соединения животным подкожно ввели по

0,05 мл 19;-ного раствора карагенина в физиологическом растворе (в ступ" ню). Через 3 ч измерили объем задней лапы, сравнили с объемом перед инъекцией и по разнице определили объем отека. Путем сравнения объема отеков групп животных, обработанных и необработанных исследуемыми соедине-: ниями, определяли скорость ингибирования. Результаты представлены в табл.9, Т739850:

Прололжение табл.9

Фенилхинон болевые конвульсии

Скорость ингибирования, Ф

Соединение примера

Обратимая пассивная . реакция

Arthur

Эдема карагенинавая

«1)»

«))»

% статистически заметное различие (Р <0,05) "" Pc,0,01

@ « 1 1).(0-, 001

1абли ца10

R-x

1 4 о

1 2

Число умерших мышей (эффективное отношение . 3) Соединение, пример

Соединение (0,3 мг/кг) КонтPOflb

Аллил

Пропил

»

Животным в контрольной l группе рвелен только

Ф разбавитель 5Б гумми-арабика, Статистически значимое различие (P (0,01).

Таблица11

Крысы (250 мг/кг, per os) Соеди" нение примера

136 163

0. 173

140

169

130.. 133.

125

126

124

146

Бутил

Этил

Пропил

Пропил

Бутил

Пропил

168

167

172

166

171

173

169

« II« Н

Изопентил Н

Бутил Н

Этил - Н

Бутил Н

«))»

Ио

Ас, II»

»11»

Пропил ,„11»

Бутил.СН»СН 79 »

Сн,СН, 73" сн-сн 70»»«

СН,СН, 42 «+

СН СН 36"

СН Сн 65»»" сн2СН2 68»

СН СН» 32"

СН,СН, 69»»

Аллил

Пропил

Аллил

Бутил

Изобутил

Пентил

Бутил

» »

Мыши (500 мг/Мг»

per ов)

ГJ

° 0

78 "

83»

90"

99 "

100»

103»

100»»

70»

82"

0/100

О/100

3/70 „1

О/100

1/90 ++++

1/90 + ++"

2/80

89 " »

79 о6""" г

92

87"

100«™

98

97

89™»

1739850

Табли ца12

Соединение ц имеСтепень ингиби" рования Ъо мг/кг

Структурная Формула да! .

1,53 сн,(сн,) о и оды

Снз(СН2)3

103

Не определяли

163

109

Не опре". деляли

8,6

AA-2379 ц (ц. ) О NHCHy . ы-соосн, о >

С Н (2)З

««М ««««««

P (0,01 сне

CHÇ t:H )2, О М

О

CHg(CS Ь з. uzi 3

Я оА

N N

/ сН,(сн,)>

Статистическая достоверность

Антивоспалительное действие (обратимая пассивная реакция Артюса) исследовали использованием группы, состоящей из вести крыс (возраст . 7 недель> самцы). Сняли волосяной покров со спинок животных под эфирной анестезией, в хвостовую вену каждого из животных ввели по .1 мл 0,53ного раствора яичного альбумина в физиологическом растворе, после чего провели интрадермальную инъекцию по

0,1 мл антисыворотки к яичному альбумину кролика на левую и правую стороны спины и дополнительную интрадер" я мальную инъекцию по О,> мл физиологического раствора на левую сторону спины. Через 3 ч животным внутривенно ввели по 1 мл 13-ного голубого Эванса в Физиологическом растворе. Через

55 30 мин Отслоили КОжу жиВОтных и изме рили площадь каждого голубого пятна °

Испытуемое соединение при дозе

12,5 мг/кг орально было применено з

1 ч до инъекции яичного альбумина .

17398 ф о р.м у л а

По сравнению площади голубого пятна в испытуемой группе с площадью пятен в контрольной группе определили скорость ингибирования.

Результаты представлены в табл.9.

Экспериментальный пример 2, Обез- . боливающее действие (метод фиксации боли Фенилхинином) исследовали с использованием группы из 10 мышей Scl 10

SD (возраст 4 недели, самцы) в соответствии с методом Sieynund. Применили орально испытуемое соединение при дозе 50 мгlкг и через 30 мин интраперитонеально ввели 0,024"ный водный раствор Фенилхинона из расчета

О,! мл íà 10 r веса животного. Через

20 мин после инькции для каждого животного оценили число болевых конвульсий. С помощью сравнения групп 20 необработанных и обработанных животных для каждого ряда реакций определяли скорость ингибирования бо- . лей.

Результаты представлены в табл.9.

Экспериментальный пример 3. Испольэовали группу из 1О мышей BALB/ñ (возраст 7 недель, самцы). Каждой мыши ввели в хвостовую вену P, acnes, нейтрализованные нагреванием, при дозе 1 мг/мышь. Через семь дней каждой мыши ввели внутривенно LPS

50 . 44

25-30 г, самцы, Japan Clia) . Каждой иэ крыс орально ввели 10 мл/кг испытуемого соединения.(250 мг/кг), а каждой из мышей орально ввели 20 мг/кг испытуемого соединения (500 мгlкг).

Эти оральные введения сделаны в виде суспензии в 5 -ном гумми-арабике. Через неделю подсчитали число павших животных.

Результаты представлены в табл.11.

Сравнение известного соединения .

7-бутил-?-метоксикарбонил-3-метиламино-5-пропилпиразоло(3,4-й)пиримидин4,6(5H, 7Н)-диона (АА-2379) с соеди" нениями общей формулы (I) показывает, что последние по противовоспалительной активности при пероральном введении превосходят известное сое" динение и обладают малой токсичностью для теплокровных животных (см. табл.12). изобретения

Способ получения конденсированных производных .пиразоло(3,4-й)пиримидина общей формулы (1 мкг/мышь), полученный из Salmonella enteritides, чтобы вызвать острое гепатитовое наруиение. Обычно в группе иэ мышей, которым внутривенно ввели LPS, 90-!00 животных умирают через 24 ч. С помощью этой модели было испытано каждое соединение. Каждое соединение (I), представленное в табл.10, суспендировали в 53-ном раэбавителе гумми- арабике и орально применили к животным при дозе

0,3 мг/кг эа 1 ч перед иньекцией ЕРЯ затем через 48 ч определили число умерших мышей, Мышам в контрольной группе был орально введен. 53-ншй раз" бавитель гумми-арабик за 1 ч перед применением LPS. Результаты представ" лены в табл.10.

Как видно из табл.10, соединение (Е) существенно защищает мышей от. летального исхода за счет острой печеночной недостаточности.

Экспериментальный пример 4. Ис" пользовали группу из 5 крыс Jcl-. Mistar (возраст. 5 недель, вес 90-110 г, самцы, Ларап Clia) и группу из 5 мы. шей Jcl: JCR (возраст 5 недель, .лес где А - группа - (СН )„-СО-, -(СН )п+, или "(СН ) - СН=СН-, n - =1 или 2, или 3;

R < и R< «алкил с 1-6 атомами углерода;

R - водород, алкил или ацил с

1"6 атомами углерода, о т л и ч а юшийся тем, что циклизуют соединение общей формулы. где R„R и..R> имеют укаэанные значения;

Y — - галоген, когда Е - водород, или группа ORq, где R - алкил с

4 1ПЭйо . 46

1-3 атомами углерода, когда Z - кис- рованием, .или алкилированием соединелород, ния (I) где R — водород, А - группа действием основания с последующим вы (СН ) n+ à Rg u R имеют указанные делением целевого продукта или де- 5 значения для получения соединения гидрогенизацией соединения (I), где (I), где R> — указанный ацил или алА - группа - СН -СН -, à R<, Rz и R кил, и выделением целевого продукта.

1 имеют укаэанные значения, или ацилиСоставитель А. Орлов

Редактор И. Шмакова Техред Л.Олийнык Корректор А .Обручар,Заказ 2012 .Тираж . .Подписное

ВЯИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГЕНТ СССР

113035, Москва, N-35, Раушекая наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ултород, ул. Гагарина, 1Q1