Способ получения производных бензофенона или дифенилкарбинола
Изобретение касается кислородсодержащих веществ, в частности получения соединений общей ф-лы(1): )п-СбН4-мета-У-СбНз-У-ЗЧСН2)тО,4-Е -(CHij)pZ, где А и D (равны или различны)-С(0)- ORi при Ri-H, Ci-Сз-алкил, CN, 5-тетразолил; Е - 0; У - С О, СН(ОН); Z - Н; р 6-14: п 0-1; m 0-3. которые как противовоспалительные средства могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы (II) с соединением ф-лы (III): . A( 2(CH2)(CH2)mD (lll) L где А и D - C(0)-ORi, CN; RI - Ci-Сз-алкил; L1 - C(0)CI/ L - Н или L - C(0)CI и Li - Н, в присутствии катализатора Льюиса с последующим выделенг1ё м цё лёвого продукта. Его при необходимости подвергают щелочному гидролизу или (при А и/или D - CN) подвергают реакции с азидом олова, или (при Y - С 0) восстанавливают боргидридом до Y - СН(ОН). Новые вещества активнее (почти в 6 раз) известных. 1 табл. со с
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ
К ПАТЕНТУ (21) 4355058/04 (22) 11.01.88 (31) 0024 /9 (32) 12,01.87 (33) US (46) 07.08.92. Бюл. ¹ 29 (71) Эли Лилли энд Компани (VS) (72) Дарел Марк Гапински (US) (56) Патент США ¹ 4661505, кл. С 07 D 257/04, опублик, 1985, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОФЕНОНА ИЛИ ДИФЕНИЛКАРБИНОЛА (57) Изобретение касается кислородсодержащих веществ, в частности получения. соединений общей ф-лы(1):
А-(СН2)п-СsН4-мета- Y-СвНэ-Y-3(С Н2) т D,4-Е
-(CHz)pZ, где А и D (равны или различны)-С(О)ORi при R>-H, С1-Сз-алкил, CN, 5-тетраэолил; Š— >О; Y — >С = О, СН(ОН); 2 — Н; p =
6-14: n = 0-1; m = 0-3, которые как противоИзобретение относится к способу получения новых производных бензофенона или дифенилкарбинола общей формулы
Д - (СН ) 11 . . (СН2 )1т Э
Х 11
Е(СН2)РZ где А, 0 — одинаковые или различные и означают COOR>, где R> — Н, С1-Сз-алкил цианогруппа, 5-тетразолил;
Š— кислород;
Y — СО- СНОН, 2 — водород; р=6 — 14; и =0,1;
m =0-3, „„5UÄÄ 1753946 А3
А (СН, „-Д - 2 (СК2)р - 7= (СН2y о (1И), М ф/ ) где А и 0 — С(0)-ОВ1, С1ч; R> — С1 — Сз-алкил; 11 — С(0)С1/ L — Н или1 — С(0)С!и Li — Н, в присутствии катализатора Льюиса с последующим выделением целевого" продукта, Его при необходимости подвергают щелочному гидролизу или (при А и/или D — CN) подвергают реакции с азидом олова, или (при Y — >С = О) восстанавливают боргидридом (до Y — >CH(OH)). Новые вещества активнее (почти в 6 раз) известных..1 табл. обладающих противовоспалительной активностью, противодействующие лейкотриенам, медленно реагирующего вещества анафилаксии (LTC4, LTD4), но также и лейкотриену LTB4. Известны производные бензофенона, например 5-(4-(4-бенэоил-3- окси-2-пропилфенокси)-бутил)-тетразол, близкие по структуре и того же назначения. Однако указанные соединения обладают сравнительно невысокой противовоспалительной активностью. . Целью изобретения является разработка способа получения новых производных бенэофенона или дифенилкарбинола, проявляющих более высокую противовоспалительную активность. 1753946 Поставленная цель достигается согласно способу получения производных бензофенона или дифенилкарбинола общей формулы (I) заключающемуся в том, что соединение общей формулы A-(1) (!Ц (!1) подвергают взаимодействию с соединением формулы (СН21„В Г g(gg ), (!!!) где А,D-C00R>, CN; Я1-C f-Cç-алкил; L>=CO CI; L — Н или L — COCI, L<-Н; р,m — имеют указанные значения, в присутствии катализатора кислоты Льюиса, полученный при этом продукт выделяют и соединение (I), где В1-С1-Сз-алкил, при необходимости подвергают щелочному гидропизу с получением соединения формулы (I), где Rf †. Н, ипи, при необходимости, соединение формулы (I), где А и/ипи 0 — цианагруппа„подвергают взаимодействию с азидом олова с образованием соединения формулы (I), где А и/или Р— 5-тетразолил, которые, при необходимости, подвергают гидропизу для поллучения соединения формулы (I), где R f — Н, или соединения формулы (I), где Rf — Н, или соединение формулы (I), где У вЂ” СО, подвергают восстановлению боргидридом для получения соединения формулы (I), где Y — CHOH. Пример 1. 3-(3-(Цианометип)-4-(децилокси)-бензоил)-бензойная кислота, этиловый эфир. К раствору 1,45 г изофталевой кислоты, монохлорида моноэтилового эфира в 25 мп хлорида метилена, охлажденного до 0 С ледяной ванной, добавляют 2,73 r хлорида алюминия, После перемешивания в течение 1 ч добавляют 1,87 r 2-децилоксибензилцианида. Реакцию перемешивают при 0 С 4 ч и затем выливают в ледяную воду, содержащую хлористоводородную кислоту, После перемешивания в течение 1 ч слои отделяют, Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, Остаток очищают силикагелевой хроматографией, используя в качестве растворителя 5 — 30 -ный этилацетат в гексане. Соответстующие фракции объединяют и концентрируют в вакууме. Получают 1,1 r целевого вещества в виде бесцветного масла. Вычислено, : С 74,80; Н 7.85; N3,12. 55.СгэН35М04 Найдено, : С75,84; Н 8;83; N3,82. Пример 2, 3-(4-(Децилокси)-3-(1Н-тетразол-5-илметил)- бензоил)-бензойная кис5 лота, этиловый эфир.. Смесь 1,0 г вещества из примера 1 и 2,2 г три-н-бутилстаннилазида в 30 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником 10 дней. Реагирующую смесь 10 охлаждают до окружающей температуры. Добавляют смесь хлористоводородной кислоты и метанола и после перемешивания в течение 30 мин смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают силикагелевой хро15 мэтографией, используя в качестве злюента 30 — 75 -ный этилацетат в гексане, содержащем дополнительно 0,05 -ную уксусную кислоту. Соответствующие фракции охлаждают и концентрируют. Получают 592 мг ве20 щества. Перекристаллизация из смеси гексана и этилацетата дает 580 мг желаемого вещества. Вычислено, ; С 68,27; Н 7,37; N 11,37. СгвНзб%04 25 Найдено, : С 68,56; H 7,50, N 11,55. Пример 3, 3-(4-(Децилокси)-3-(1-тетразол-5-илметил)- бензоил)-бензойная кислота. Смесь 580 мг вещества из примера 2 и 30 280 мг гидроокиси лития в 10 мл ацетона и 1 мл воды перемешивают 60 ч. Смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Отделяют слои и водный слой экстраги35 руют с диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют 1N хлористоводородной кислотой и зкстрагируют с этилацетатом. Экстракт этила цетата высушивают над сульфатом магния и концентрируют до сухо40 сти, Остаток кристаллизуют из смеси гексана и этилацетата, Получают 47 мг целевого вещества. т.пл. 147 — 150 С. Вычислено, %: С 67,08; H 7,14; N 12,03, С2б H32N404 45 Найдено, о : С 67,35; Н 7,04; N 11,76. Соединения по примерам 4 — 14 получают по примеру 1 из соответствующего хлорида кислоты и соответствующего производного бензола, 50 Пример 4..2-(Децилокси)-5-(3-(зтоксикарбонил)-бензоил)- бензолуксусная кислота, этиловый эфир, выход 45, масло, Вычислено. : С 72,55; Н 8,12, СЗОН400б Найдено, : С 72,77; Н 8,13. Пример 5. 5-(Децилокси)-2-(3-(зтилоксикарбонил)-бензоил)- бензолуксусная кислота, этиловый эфир, выход 4, масло, ЯМР, 1753946 П ример 6.2-(Децилокси)-5-(3-(этокси-, кислота, этиловый эфир, выход 31, т.пл, карбонил)-бензоил)- бензолпропановая 80-81 С, кислота, этиловый эфир, выход 83 /, масло. Вычислено, : С 68,74; Н 7,56; N 11,06, Вычислено; : С 72,91; Н 8,29. СгвН88И404 Сз1Н4206 . 5 Найдено, : С68,91; Н 7,82; й11,13, Найдено, : С 72,69; Н 8,15, Соединения по примерам 20 — 29 получаПример 7. 2-(Децилокси)-5-(3-(этокси- ют из соответствующих эфиров способом, карбонил)-бензоил)- бензолбутановая кис- описанным в примере 3, заменяя гидролота, этиловый эфир, выход 34%, масло, окись LI на калий в водном метаноле как 10 основание и растворитель. Пример 8. 2-(Децилокси}-5-(3-циано- Пример 20. 5-(2-Карбоксибензоил)-2бензоил)-бензолуксусная кислота, этиловый (децилокси)- бензолуксусная кислота, выход эфир, выход 59, масло, ЯМР, ИК, MC. 93, т.пл. 192 С с разложением. Пример 9, 2-(Децилокси)-5-(3-циано- Вычислено, /: С 70,86; Н 7,35. метилбензоил)- бензолпропионовая кисло- 15 С26Нз206 та, этиловый эфир, выход 54, масло, ЯМР, Найдено, : С 70,95; Н 7,30, Пример 10. 2-(Тетрадецилокси)-5-(3- Пример 21. 2-(3-Карбоксибензоил)-5(этоксикарбонил)- бензоил)-бензолуксусная (децилокси)- бензолуксусная кислота, выход кислота, этиловый эфир, выход 81 /, масло, 60 /, т.пл, 92-94 C. 20 Вычислено, : С 70,89; Н 7,32. Пример 11, 2-(Додецилокси)-5-(3- С26Н3206 (этоксикарбонил)-бензоил)- бензолуксусная Найдено, : С 70,61; Н 7,19. кислота, этиловый эфир, выход 5 /, масло, Пример 22. 5-(3-Карбоксибензоил)-2ЯМР. (децилокси)- бензолпропановая кислота, Пример 12. 5-(3-Цианобензоил)-2-(де- 25 выход 66, т.пл. 114 — 116 С, цилокси)- бензолацетонитрил. выход 61 /о, Вычислено, : С 71.34; Н 7,54. т. пл. 83-85 С; СггНз406 Вычислено, : С 77,58; Н 7.51; N 6,96. Найдено, /: С 71,56; Н 7,79. С26Нзойго02 Пример 23, 5-(3-Карбоксибензоил)-2Найдено, ; С 77,30; Н 7,57; N 6,72. 30 (децилокси)- бензолбутановая кислота, выПример 13. 2-(Децилокси)-5-(3-(эток- ход 72, т,пл. 158-159 С, сикарбонил)-бензоил)- бензолпропионнит- Вычислено, /. С 71,77; Н 7,74. рил, выход 92 /, масло, ЯМР. С28Нз606 Пример 14. 2-(Децилокси)-5-(3-циа но- Найдено, : С 71,48; Н 7,48. бензоил)-бензолпропановая кислота,этило- 35 Пример 24. 2-(Децилокси)-5-(3-(1Нвый эфир, выход 68, масло, ЯМР, МС. тетразол-5-ил)-бензоил)- бензолуксусная Соединения по примерам15-19 получа- кислота, выход 45, т,пл. 138-140ОС. ют из соответствующих прозводных нитри- Вычислено, : С 67,22; Н 6,94; N 12,06, ла, полученных по примеру 2. C26H32NnO6 Пример 15, 2-(Децилокси)-5-(3-(1H- 40 Найдено, : С 67,32; Н 7,13; N 11,91. тетразол-5-ил)-бензоил)- бензолуксусная Пример 25, 2-(Децилокси)-5-(3-(1Нкислота, этиловый эфир, выход 16/, масло, тетразол-5-илметил)- бензоил)-бензолпропановая кислота, выход 46%, т.пл. Пример 16, 2-(Децилокси)-5-(3-(1Н- 137-139 С. тетразол-5-ил-метил)- бензоил)-бензолпро- 45 Вычислено, : С 68,27; Н 7,37; N 11,37, пановая. кислота, этиловый эфир, выход С28Н36М404 68, масло, ЯМР. Найдено, : С 68,47; Н 7,40; N 11,21. Пример 17. (4-(Децилокси)-(3-(1Н-тет- Пример 26, 5-(3-Карбоксибензаил)-2разол-5-илметил)- фенил)(3-(1Н-тетразол-5- (тетрадецилокси)- бензолуксусная кислота, ил)-фенил)метанол, выход 54 /, т.пл. 50 выход 4, т.пл. 143 — 147 С. о 189 — 191 С, Вычислено, : С 72,55; Н 8,12. Вычислено, : С 63,02; H 6,60; N 22,93. СзоН4о06 С26Нзгй802 Найдено, : С 72,27.; Н 7,90. Найдено, ; С 64,02; Н 6.52; N 22,84. Пример 27. 5-(3-Карбоксибензоил)-2р и м е р 18, (4-(Децилокси)-3-(2-(1Н- 55 (додециклокси)- бензолуксусная кислота, тетразол-5-ил)- атил)фен ил)-(3-(этоксикар- выход 27, т.пл. 144 — 147 С, бонил)фенил)метанол, выход 58 /, масло, Вычислено, / . С 71,77, Н 7,74. ЯМР, ИК, MC,: С28Нз606 Пример 19, 2-(Децилокси)-5-(3-(1Н- Найдено, /: С 69,86; Н 7,52. тетразол-5-ил)-бензоил)- бензолпропановая 1753946 Пример 28. 3-(4-(Децилокси)-3-(2-(1Нтетразол-5-ил)этил)- бензоил)бензойная кислота, выход 63 . т.пл. 160 — 162 С, Вычислено, %: С 67,90: Н 6,97; N 11,73. С27Н34М406 Найдено, %: С 67,83; Н 7,20; N 11,54. Пример 29, 2-(Децилокси)-5-(3-(1Нтетразол-5-ил)бензил)- бензолпропановая кислота, выход 95%. т.пл. 139-140 С, Найдено, %: С 67,90; Н 6,97; N 11,73. С27Н34Й404 Вычислено, %: С 67,65; Н 6,93; N 11,72. Пример ы 30 и 31. 5-(2-(Карбоксиметил)-бензоил)-2- (децилокси)-бензолпропановая кислота, этиловый эфир и 5-((2карбоксифенил)ацетил)-2-(децилокси)бена олпропановая кислота, этиловый эфир. К суспензии 3,98 r хлорида алюминия в 100 мл хлористого метилена добавляют 5 0 r атил 2-децилоксибензолпропаноата, После перемешивания в течение 5 мин добавляют 2,4 г многофталиевого ангидрида и реагирующую смесь перемешивают еще 18 ч. Смесь выливают на смесь льда и 1М хлористоводородной кислоты. После растворения всех твердых веществ смесь экстрагируют 3 раза с этилацетатом. Соединенные экстракты концентрируют до сухости и остаток очищают силикагелевой хроматографией с использованием в качестве элюента 20-35% этилацетат в гексене и получили следующие вещества, 5-(2-(Карбоксиметил)-бензоил)-2-(деци локси)-бензол и ропановая кислота, этиловый эфир, 1,3 г, т.пл. 110-111 С. Вычислено, %: С 72,55; Н 8,12, С30Н40О6 Найдено, %; С 72,10; Н 7,99, 5-((2-Кар бокс ифен ил)а цетил)-2-(децило кси)-бензолпропановая кислота, этиловый эфир, 0,9 r, масло, ЯМР. Пример 32. 5-(2-Карбоксибензоил)-2(децилокси)- бензолуксусная кислота,этиловый эфир. Повторная последовательность примеров 30 и 31, используя фталиевый ангидрид и атил-2-децилоксибензолацетат получают целевое вещество с выходом 8% в виде масла. Вычислено, %: С 71,77; Н 7.74. С28Н3606 Найдено, %: С 71,54; Н 7,84. Вещества по примерам 33 — 35 получены . гидролизом соответствующих эфиров с применением последовательности примера 3 или примеров 20 — 29. Пример 33. 5-(2-(Карбоксиметил)бензоил)-2-(дециклоски)- бензолпропановаь кислота, выход 82%, т.пл, 177-178ОC. Вычислено, %: С 71;77; Н 7,74. С28Н3606 Найдено, %: С 72,05; Н 7,52. Пример 34. 5-((2-Карбоксифенил)аце5 тил)-2-(децилокси)- бензолпропановая кислота, выход 75%, т.пл, 92 — 95 С. Вычислено, %: С 71,77; Н 7,74. С28Н3606 Найдено, %. С 71,70; Н 8,00. 10 Пример 35. 5-(2-Карбоксибензоил)-2(децилокси)- бензолуксусная кислота, выход 63%, т.пл. 154-155ОС, Вычислено, %: С 70,89; Н 7,32. С26Н3206 15 Найдено, %: С 70,98; Н 7.0.6. Следующие соединения получают из соответствующего хлорида кислоты и производного бензола способом примера 1. Пример 36, 2-(Октилокси)-5-(3-(эток20 сикарбонил)-бензоил)- бензолуксусная кислота, этиловый эфир, выход 15%, масло, ЯМР. Пример 37. 2-(Дециклокси)-5-(4-(метоксикарбонил)-бензоил)- бензолуксусная 25 кислота, этиловый эфир, выход 46%. масло, ЯМР, Пример 38, 2-(Гексилокси)-5-(3-(этоксикарбонил)-бензоил)- бензолуксусная кислота, этиловый эфир, выход 12%, масло, 30 ЯМР, Пример 39. 2-(Октилокси)-5-((3- (этоксикарбонил)фенил)гидроксиметил}-бензол уксусная кислота, этиловый эфир. К раствору 220 мг 2-(октилокси)-5-(335 (этоксикарбонил)-бензоил)- бензолуксусной кислоты, этилового эфира в 25 мл этанола добавляют 20 мг боргидрида натрия. Через 3 ч перемешивания добавляют 5 мл воды и 2 мл хлористоводородной кислоты. После 40 перемешивания в течение 15 мин добавляют еще воды, пока раствор не стал мутным, Смесь выливают в этилацетат и воду. Слои разделяют, органический слой промывают водой три раза и соединенные водные экс45 тракты еще раз экстрагируют этилацетатом, Экстракты этилацетата соединяют и высушивают над сульфатом магния и концентрируют до сухости, Получают 190 мг целевого вещества в виде бесцветного масла, 50 Следующие соединения по примерам 40-43 получают из соответствующих бензофенонов способом, описанным в примере 39. Пример 40. 2-(Дециклоси)-5-{(3- (эток55 сика рбонил)фенил)гидроксиметил)-бензол уксусная кислота, этиловый эфир, выход. 100%, масло. Вычислено, %: С 72,26; Н 8,49, СЗОН4206 Найдено, %: С 72,49; Н 8,78. 1753946 Пример 41. 2-(Децилокси)-5-((3-(эток- до сухости, Остаток очищают препаративсикарбонил)фенил)гидроксиметил)-бейзо ной тон кослойной хроматографией с примелпропановая кислота, этиловый эфир. вы- нением в качестве элюента 15% -тп о! ход 79, масло. этилацетат/гексан, Получают 151 мг желаеПример 42, 2-(Децилокси)-5-((4- (ме- 5 мого целевого продукта в виде бледно-желтоксикарбонил)фенил)гидроксиметил)-бен того масла, RMP. золуксусная кислота. этиловый эфир, выход Пример 50. 5-((3-Карбоксифенил)ме51, ЯМР. тил)-2-(децилокси)- бензолпропановой кисПример 43. 2-(Гексилокси)-5-((3-(эток- лоты, сикарбонил)фенил)гидроксиметил}-бензол 10 Целевое вещество получают из соответуксусная кислота, этиловый эфир, выход . ствующего этилового эфира гидролиэом, 68%. масло, ЯМР, описанным в примерах 20-29. Выход 22%, Следующие соединения по примерам . т.пл. 145-148 С. 44 — 48 получают йз соответствующих эфи- Вычислено, %; С 73,61; Н 8,24, ров способом примера 3 или способами, 15 С27Н3605 описанными для примеров 20-29. Найдено, %: С 74,96; Н 9,03. Пример 44. 5-((3-Карбоксифенил)гид- Пример 51. 5-((3-Этоксикарбонилфероксиметил)-2-(октилокси)- бензолуксусная нил)(гидроксиимин)-метил)- 2-(децилокси)кислота, выход 32%, т.пл. 136-138 С. бензолпропановая кислота, этиловый эфир. Вычислено, %: С 69,55: Н 7,30, 20 Смесь 1,1 г 2-(децилокси)-5-(3-(этилкарС24Н3006 бонил)-бензоил)- бензолпропановой кислоНайдено, %: С 69,33; Н 7,34. ты, этилового эфира и 220 мг гидрохлорида Пример 43. 5-((3-Карбоксифенил)гид- гидроксиламина в 25 мл пиридина нагрева- роксиметил)-2-(децилокси)- бензолуксусная ют при 70 С приблизительно 18 ч. Реагирукислота, выход 54%, т.пл, 123,5-125 С; 25 ющую смесь охлаждают до окружающей Вычислено, %: С 70,56; Н 7,74, температуры, добавляют этилацетат и расС26Н3406 твор промывают несколько раз 1N хлориНайдено, %: С 70,60; Н 7,74, стоводородной кислотой и водой, Пример 46, 5-((3-Карбоксифенил)гид- Органический слой высушивают надсульфароксиметил)-2-(децилокси)- бензолпропано- 30 том натрия и концентрируют в вакууме. Полвая кислота, выход 80%. т,пл. 147-149 С. учают 1,04 г желаемого целевого вещества в Вычислено, %: С 71,03; Н 7,95. виде масла, ЯМР, С27Н3606 Пример 52, 5-((3-Карбоксифенил)(гидНайдено, %: С 71,24; Н 7,94. роксиимин)метил)-2- (децилокси)-бензоПример 47. 5-((4-Карбоксифенил)гид- .35 лпропановая кислота. роксиметил)-2-(децилокси)- бензолуксусная Целевое вещество получают из соответкислота, выход 58%, т.пл, 140-141 С. ствующего диэфира примера 51 гидролизом Вычислено, %: С 70,56, Н 7,74. по примеру 3, Целевой продукт восстановС26Н3406 лен с выходом 81% и имеет т,пл. 163-165 С, Найдено, %; С 71,48; Н 7,06. 40 Вычислено, : С 69,06; Н 7,51; N 2,98, Пример 48. 5-((3-Карбоксифенил)гид- С27Н35И06 роксиметил)-2- (гексилокси)-бензолуксусная Найдено, %: С 68,94; Н 7,22; Ч 2,74. кислота, выход 37%, т.пл, 132 — 135 С. Целевое вещество получают с выходом Вычислено, %; С 68,38: Н 6.78. 81% непосредственно из5-(3- карбоксибенС22Н2606 45 зоил)-2-(децилокси)-бензолпропановой кисНайдено, %, С 68,26; Н 6,73. лоты при реакции с гидрохлоридом Пример 49. 5-((3-Этоксикарбоксифе- гидроксиамина, как указано в примере 51, нил)метил)-2-(децилокси)- бензолпропано- Пример 53. 5-(1-(3-Этоксикарбоксифевая кислота, этиловый эфир.. нил)этенил)-2- (децилокси)-бензолпропаноРаствор 820 мг 2-(децилокси)-5-(3-(эток- 50 вая кислота, этиловый эфир. сикарбонил)фенил)гидроксиметил)бензол Суспензия 840 мг бромида метилтрифепропановой кислоты, этилового эфира в 20 нилфосфина в 20 мл сухого тетрагидрофурамл уксусной кислоты и 0,5 мл серной кисло- на реагируют с 1,2 мл 1,6 М. раствора ты подвергают Каталитической гидрогени- и-бутиллития в гексане, После перемешивазации в присутствии палладия на углероде 55 ния приблизительно в течение 3 ч при комприблизительно в течение 18 ч. Реагирую- натной температуре добавляют раствор,0 щую смесь фильтруют, к фильтрату добавля- г 5-(децилокси)-2 (3- (этоксикарбонил)-бенют этилацетат. и органическую смесь зоил)бензолпропановой кислоты,этилового промывают водой. Органический слой су- эфира в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Пошат над сульфатом магния и концентрируют сле перемешивания приблизительно в тече1753946 12 ние 18 f, реагирующую смесь выдерживают над силикагель, используя в качестве элюента 0-15% этилацетата в гексане. Соответствующие фракции собирают и концентрируют, что дало 600 мг желаемого целевого вещества, ЯМР спектр соответствует структуре желаемого вещества. Пример 54. 5-(1-(3-Карбоксифенил)этенил)-2-(децилокси)- бензолпропановая кислота. Целевое вещество получают из диэфира примера 53 и примеру 3. Общий выход 14%. Конечный продукт имеет т.пл, 74 — 78 С. Вычислено, %: С 74,31; Н 8,02. С2аНза05 Найдено, %. С 74,18; Н 7,73. Пример 55. 5-(3-(Зтоксикарбонил)фенокси)-2-(децилокси)- бензолпропановая кислота. А. Получение 3-(4-метоксифенокси)бензойной кислоты. К суспензии 10,6 г окиси серебра в 75 мл воды добавляют 7 г гидроокиси натрия, По каплям добавляют 10 г 3-(4-метоксифенокси)бензальдегида и реагируюущую смесь нагревают до 60 — 70 С 1 ч. Смесь фильтруют, фильтрат подкисляют до рН 2 хлористоводородной кислотой и полученный осадок восстанавливают фильтрацией. Кристаллизация из смеси этанола и воды дает 6 6 r желаемого промежуточного вещества, т.пл. 141-143 С, Вычислено, %: С 68,85: Н 4,95. С14Н12О4 Найдено, %: С 68,75; Н 4,83. В. Получение 3-(4-гидроксифенокси)бензойной кислоты. Смесь 73 г 3-(4-метоксифенокси)-бензоиной кислоты, 300 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты и 600 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником 48 ч, Затем реагирующую смесь охлаждают до окружающей температуры, выливают в холодную воду и экстрагируют с зтилацотатом, Органические экстракты высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизиру|от из смеси этила и гексана. Получают 39,41 г желаемого промедуточного вещества, т,пл, 172 — 174 С. Вычислено, %: С 67,82; Н 4,38. С13Н10О4 Найдено, %, С 67.99; Н 4,64, С. Получение 3-(4-гидроксифенокси)бензойной кислоты, этилового эфира. Раствор 4,9 r 3-(4-гидроксифенокси)бензойной кислоты, 1 мл серной кислоты и 50 мл зтанола нагревают с обратным холодильником 18 ч. Смесь охлаждают до 25 С и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дизтиловом эфире, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия и конпродукта, 5 О. Получение 3-(4-аллилоксифенокси)бензойной кислоты, этилового эфира. 40 несколько раз насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают и концентрируют 50, в вакууме. Остаток очищают над силикаге55 30 центрируют в вакууме. Получают 5,2 г желаемого промежуточного вещества. ЯМР спектр соответствует структуре желаемого К раствору 5,17 г вещества из примера 55С в 100 мл диметилформамида добавляют 0,79 r 60%-ной дисперсии гидрида натрия в нефтепродукте,.После перемешивания в течение 1 ч добавляют 2,39 r бромида аллила. Смесь перемешивают в течение ночи. Добавили этилацетата, смесь несколько раз промыли насыщенным раствором хпорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют до сухости, Получают 4,79 г желаемого вещества,,ЯМР спектр соответствует структуре желаемого вещества. Е. Получение .3-(3-аллил-4-гидроксифеноси)-бензойной кислоты, этилового эфира. Раствор 4,97 г 3-(4-аллилоксифенокси)бензойной кислоты, диэтилового эфира в ?5 мл N,N-диэтиланилина нагревают до 210 С приблизительно 2 ч. После охлаждения добавляют к смеси этилацетат и органический раствор промывают несколько раз водой. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают силикагелевой хроматографией с использованием в качестве элюента 10-30% этилацетата в гексане. Соответствующие фракции соединяют и концентрируют в вакууме. Получают 3,13 г желаемого промежуточного вещества. ЯМР спектр соответствует структуре желаемого вещества. F, Получение 3-(3-аллил-4-децилоксифенокси)-бензойной кислоты, этилового эфира. К раствору 3,13 г промежуточного продукта примера 55 Е в 150 мп диметилформамида добавляют 0,44 r 60%-ной дисперсии гидрида натрия в нефтепродукте. После перемешивания в течение 1 ч добавляют 2,9 r иодида децила. Реагирующую смесь нагревают при 65 С 18 ч, После охлаждения до окружающей температуры добавляют этилацетат, и органический слой промывают лем злюируя с 5 — 15% зтилацетатом в гексане. Соответствующие фракции соединяют и выпаривают. Получают 3,69 r желаемого промежуточного вещества. ЯМР спектр соответствует структуре желаемого вещества. G. Получение 3-(4-децилокси-3-(3-гидроксипропил)фенокси)- бензойной кислоты, этилового эфира, Раствор 1,85 г промежуточного продукта из примере 55F растворяют в сухом тет13 1753946 рагидрофуране и охлаждают до 0 С. В атмосфере азота добавляют 8,4 мл 0,5 М раствора 9-борабицикло(3.3.1)нонана в тетрагидрофура»е и реагирующую смесь перемешивают 18 ч в то время, как раствор нагревается до комнатной температуры. Затем смесь снова охлаждают до 0 С и добавляют 10 мл 3N водного раствора ацетата натрия с последующим добавлением 6,3 мл 30%-ной перекиси водорода. После перемешивания в течение 6 ч слои разделяют. Органический слой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают силикагелевой хроматографией, элюируя 5-25% зтилацетатом в гексане..Концен рация соответствующих фракций дает 1,2 r желаемого промежуточного вещества. Н. Получение 5-(3-этоксикарбонилфенокси)-2-(децилокси)- бензолпропановой кислоты. 200 мг промежуточного вещества из примера 556 растворяют в диэтиловом эфире, Раствор охлаждают до 0 С и добавляют приблизительно 3 мл реагента Джонса. Реакцию перемешивают 18 ч, позволяя смеси нагреваться до комнатной температуры. Добавляют диэтиловый эфир, слои разделяют и органический слой промывают раствором бисульфата натрия. Органический слой высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией, элюируя с 30% этилацетатом и гексаном. Получают 38 мг желаемого целевого вещества. -, .Пример 56. 5-(3-Карбоксифеноски)-2(децилокси)- бе»золпропановой кислоты. Раствор 510 мг 5-(3-этоксикарбонилфено кси)-2-(децил о к си)- бе н зол п ро па новой кислоты в 20 мл этанола реагирует с избытком гидроокиси калия в небольшом количестве воды. После перемешивания в течение 18 ч раствор концентрируют в вакууме. 4обавляют диэтиловый эфир, слои разделяют, и водный слой подкисляют 1N хлористоводородной кислотой. Водный слой экстрагирует с диэтиловым эфиром, и этот экстракт высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Две кристаллизации из этилацетата/гексана дают 200 мг желаемого вещества, т.пл. 102-104 C. Вычислено, %: С 70 56, Н 7.74. С26Нз4Ов Найдено, %: С 71,28; Н 7,32. Пример 57. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2- метоксибензолпропановая кислота. этиловый эфир. Способом примера 1, 20,6 г монохлорида изофталевой кислоты и моноэтилового эфира и 30 г этил-2-метоксибензолпропаната реагируют с 57 г хлорида алюминия в дихлорметане, Получают 53,6 г желаемого целевого вещества в виде масла. Вычислено, %: С 68,74; Н 6,29, 5 . С22Н 2406 Найдено, %; С 68,81; Н 6,50. Пример 58. 5-(3-Карбоксибензоил)-2гидроксибензол пропановой кислоты. Смесь 41,5 r 5-(3-(этоксикарбонил)-бен10 зоил)-2- метоксибензолпропановой кислоты, этилового эфира и 410 г гидрохлорида пиридина нагревают при 180 С 4 ч. После охлаждения добавляют гооячую воду. При охлаждении целевое вещество выделяют в (5 осадок из раствора„фильтрация твердых веществ и кристаллизация из этанола и воды дают 31,1 r целевого, вещества, т.пл, 197— 200" С. Вычислено, %. С 64,97; Н 4,49. 20 C)zHi40r Найдено, %: С 65,24; Н 4,73. Пример 59. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2- гидроксибензолпропановой кислоты, этиловый эфир, 25 Вещество из примера 58 нагревают 4 дня с обратным холодильником в этаноле, к которому добавляют 1 мл серной кислоты, Смесь охлаждают до окружающей температуры и концентрируют в вакууме. К остатку 30 добавляют этилацетат и органический расвтор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. в вакууме. Очистка силикагелевой хроматографией с применением в качестве элюента смеси 35 этилацетата и гексана дает 21,52 r желаемого целевого вещества, который кристаллизируется при выдержке, т.пл, 68-70 С, Вычислено, %: С 68,10; Н 5,99. С21Н2206 40 Найдено, %: С 67,93; Н 5,91. Я р и м е р 60. 2-(б-Фенилгексил)окси)-5(3-(этоксикарбонил)- бензоил)-бензолпропановой кислоты. этиловый эфир. К раствору 2,89 r 5-(3-(этоксикарбонил)45 бензоил)-2- гидроксибензолпропановой кислоты, этилового эфира в диметилформамиде добавляют 370 мг 50%-ной дисперсии гидрида натрия в нефтепродукте. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной 50 .температуре добавляют 2 г 6-фенилгексанолмезилового эфира. Реагирующую смесь нагревают до 65 С и перемешивают в течение ночи. После охлаждения смесь добавляют к этилацетату, промывают несколько раз 55 насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпарива,от до сухости. Очистка полученного твердого вещества над силикагель, элюируя с 0 — 2% этилацетата в гексане, дает 1,88 г желаемого целевого вещества в виде масла. 1753946 Вычислено, %. С 74 74. Н 7,16, СЗЗН3806 Найдено, %: С 74,26; Н 7,27. Следующие соединения получают из подходящих фенолов и соответствующих мезилатов способом. описанным в примере 60. Пример 61, 2-(6-(Фенилгекс-5-енил)окси)-5-(3- (этоксикарбонил)-бензоил)-бенэолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 64% масло. Вычислено, %: С 74,98; Н 6,86. С33Н3606 Найдено, %: С 75,22; Н 7,09. Пример 62, 5-(3-(Э то кси ка рбо нил)бензоил)-2-(4-(фенилтио)- бутокси)-бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 42%, масло. Вычислено, %: С 69,94, Н 6,41. С31 I "406 Найдено. %: С 68,39: Н 6,14. Пример 63. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2-(4- феноксибутокси)-бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 59%, масло. Вычислено, %: С 71,80: Н 6,61. С31Н3407 Найдено. %: С 71,81; Н 6,41. Пример 64. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2-((6-(4- метоксифенил)-5-гексенил)окси)-бензолпропановая кислота, этиловый эфир. выход 38,8%. масло, Вычислено, : С 73,10; Н 6,86. С34Н3807 Найдено, %: С 70 47, Н 7,04. Пример 65. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2-((6-(4- метоксифенил)-гексил)окси)-бензолпропановая кислота, этиловый эфир, 66,5% выход, масло. .Вычислено, %: С 72,83; Н 7,19, С34Н4007 Найдено, : С 72,21: Н 7,22, Пример 66. 2-(6-(4-Хлорфенил)гексил)окси-5-(3- (этоксикарбонил)-бензоил)бензолпропановая кислота, этиловый эфир. выход 46,7%, масло. Вычислено, % С 70,14 Н 6,60, СЗЗН34С I06 Найдено, %: С 73,04; Н 7,26. Пример 67,. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2-((6-(4- фторфенил) гексил)окси)бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 56%, масло. Вычислено, %: С 72,24; Н 6,80. СЗЗН37Р06 Найдено, %: С 72,50; Н 7,28.. Пример 68, 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2-{(6-(4- метилмеркаптофенил)-5гексенил)окси)-бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 70, масло, Вычислено, %: С 71,05; Н 6,66. С34 Н38065 Найдено, %; С 71,19; Н 6,85. Пример 69, 5-(3-(Этоксикарбонил)5 бензоил)-2-((6-(3- метоксифенил)-5-гексенил)окси)-бенэолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 41%, масло, ИК, МС, SIMP. Пример 70, 5-(3-(Этоксикарбонил)10 бензоил)-2-((6-(2- метоксифенил)-5-гексенил)окси}-бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 18%, масло, МС, ИК, ЯМР. Пример 71. 5-(3-(Этоксикарбонил)бен15 зоил)-2-((6-(3- метоксифенил)гексил)окси)бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 94%, масло, МС, ИК, ЯМР. Пример 72. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2-((6-(2- метоксифенил)гексил)окси)20 бензолпропановая кислота. этиловый эфир, . выход 98%, масло, ЯМР, Пример 73. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2-(4- (фенилсульфинил)бутокси)бензолпропановая кислота, этиловый эфир. 25 Раствор 317 мг соединения примера 62 в хлористом метилене охлаждают до -78ОС. К реагирующему раствору при перемешивании добавляют 127 мг мета-хлорпербензойной кислоты, После перемешивания в 30 течение 5 мин удаляют внешнюю охлаждающую ванну и перемешивание продолжают еще 10 мин. Добавляют несколько капель диметилсульфида, а затем этилацетата, Раствор промывают раствором бикарбоната на35 т1зня, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией и получают 143 мг целевого вещества в виде масла, 40 Вычислено, %: С 67,62; Н 6,22. C31H3407S Найдено, %; С 67,39; Н 6,05. Пример 74, 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2-(4- (фенилсульфонил)бутокси)-бен45 золпропановая кислота, этиловый эфир. Следуя процессу примера 73,,326 мг сульфидла из примера 62 реагирует с 262 мг мета-хлорпербензойной кислоты при комнатной температуре в течение 2 ч и получа50 ют 252 мг целевого вещества в виде масла. Вычислено, %: С 65,75: Н 6,00, C31НЗ408$ Найдено, %: С 64,71; Н 5.95, Следующие соединения получают из со55 ответствующих диэфиров способом, указанным в примерах 20-29. Пример 75, 5 (3-Карбоксибензоил)-2(6-(фенилгексил)окси)- бензолпропановая кислота, выход 62%, т.пл, 99-101 С. Вычислено, %, С 73,40; Н 8,37. 1753946 С29Н3006 Найдено, %: С 73,66; Н 6,41, Пример 76. 5-(3-Карбоксибензоил)-2(6-(фенил-5- гексенил)окси)-бензолпропановая кислота, выход 70%, т.пл, 125-128 С, Вычислено, %: С 73,71: Н 5,97. С22Н2606 Найдено, %: С 73,92; Н 5,71, Пример 77. 5-(3-Карбоксибензоил)-2(4- (фенилсульфонил)бутокси)-бензолпропановая кислота, выход 17%, т.пл. 135-137 С, Вычислено, %, С 65,57; Н 5,30. C27I-(260 7S Найдено, %; С 66,60; (-(5,60. Пример 78. 5-(3-Карбоксибензоил)-2(4- (фенилсульфонил)бутокси)-бензолпропановая кислота, выход 92,5%. т.пл. 197 — 199 С. Вычислено, %: С 63,52; Н 5,13, С27Н2606Я Найдено, %: С 63,43: Н 4,93. Пример 79. 5-(3-Карбоксибензоил)-2{(6-(4-метоксифенил)-5- гексенил)окси}-бензолпропановая кислота, выход 64%, т,пл. 151 — 152 С. Вычислено, %: С 71,70: Н 6,02, С30Н3007 Найдено. %: С 71,46; Н 6,11. Пример 80. 5-(3-Карбоксибензоил)-2{(6-(4- метоксифенил)гексил)окси}-бензолпропановая кислота. выход 53,9%, т.пл, 100 — 102 С. Вычислено, %: С 71,41; Н 6.39. C3oH32O7 Найдено, %: С 71,57; Н 6,22. Пример 81. 2-(6-(4-Хлорфенил)гексил)окси-5-(3- карбоксибензоил)-бензолпропановая кислота, выход 75%, т.пл, 119 — 121 С, Вычислено, %; С 68,43; Н 5,74. С29Н29 С(06 Найдено, %: С 68,55; (-(5,42, Пример 82. 5-(3-Карбоксибензоил)-2{(6-(4- фтор фен ил) гексил)окси}-бен зол и ропановая кислота, выход 51 %, т.пл, 118-120ОС. Вычислено, %. С 70,72; Н 5,93. C29H 29 (-06 Найдено, % С 70,97; Н 6,21. Пример 83. 5-(3-Карбоксибензоил)-2{(6-(4- метилмеркаптофенил)-5-гексенил)окси}-бензолпропановая кислота, выход 74%, т.пл. 138 — 141 С. Вычислено, %: С 69,48; Н 5,83. СЗОН3006$ Найдено, %: С 69,70; Н 5.92. Пример 84. 5-(З-Карбоксибензоил)-2-, {(6-(3-метоксифенил)-5- гексенил)окси}-бензолпропановая. кислота, выход 45% т,пл. 122 — 125 С. Вычислено; %: С 71,70; Н 6,02, C3oH3oO7 Найдено, %: С 71,94; Н 6,18, Пример 85. 5-(3-Карбоксибензоил)-25 {(6-(2-метоксифенил)-5- гексенил)окси}-бензол и ропа нова я кислота, выход 33%, т. пл. 132 — 136 С. Вычислено, %: С 71,70; Н 6,02. C3oH3oO7 10 Найдено, %: С 71,98: Н 6,07. Пример 86. 5-(3-Карбоксибензоил)-2{(6-(3- метоксифенил)гексил)окси}-бензо- л и ро и а нова я кислота, в ы ход 76%, т. пл. 88 — 90 С. 15 Вычислено, %: С 71,41; H 6,39. СЗОН 3207 Найдено, %: С 71,62: Н 6,61. Пример 87. 5-(3-Карбоксибензоил)-2{(6-(2- метоксифенил)гексил)окси}-бензо20 лпропановая кислота, выход 74%, т.пл. 125-127 С. Вычислено, %: С 72,41; Н 6,39. СЗОН3207 Найдено, %, С 71.67; Н 6,56. 25 Следующие соединения получают из соединения примера 68 способом, описанным в примерах 73 и 74 соответственно. Пример 88. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2-{(6-(4- метилсульфонилфенил)-530 гексенил)окси}-бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выыход 73%, масло, Вычислено, %; С 69,19; Н 6,43, C34H30O7S Найдено, %: С 69,00; Н 6,73. 35 Пример 89. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2-{(6-(4- метилсульфонилфенил)-5гексенил)окси}-бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 68%, масло, Вычислено, % . С 67,31; Н 6,31. 40 СЗ4Н36065 Найдено, %: С 67,14; Н 6;54, Следующие соединения получают из соответствующих диэфиров способом, применяемым в примерах 20 — 29, 45 Пример 90. 5-(3-Карбоксибензоил)-2{(6-(4- метилсул ьфонилфенил)-5-гексенил)окси}-бензолпропановая кислота, выход 71 8%, т.пл, 119-122 С. Вычислено, %: С 67,40; Н 5,66. 50 C3oH3o07S Найдено, %: С 67,96; Н 5,55. Пример 91, 5-(3-Карбоксибензоил}-2{(6-(4- метилсульфонилфенил)-5-гексенил)окси}-бензолпропановая кислота, 55 выход 70%, т.пл, 148 — 150 С. Вычислено, %: С 65,44; Н 5,49. СЗОН30065 Найдено, %: С 65,68; Н 5,45. Соединения формулы (1) полезны при лечение любых состояний, включая клини1753946.20 ческие, которые характеризуются избыточным выделением лейкотриенов В4 или D4, Эти состояния включают гипертонические реакции мгновенного типа, например астма. Полученные в течение нескольких последних лет доказательства показали присутствие лейкотриенов в слюне пациентов с хроническим бронхитом и фибризом кисты. Наличие лейкотриенов является причиной э их заболеваний. Более того, найден материал в ревматической синовильной жидкости, который реагирует антигенно с антителами LTD<, Это подтверждает существование фактора проницаемости лейкотриена, который вместе с LTB4 увеличивает воспалительный процйесс, Соединения изобретения должны уменьшать некоторые симптомы хронического бронхита и фибриза кисты и вероятно ревматического артрита из-за их способно =ти противодействовать лейкотринам. Термин "избыточное выделение "лейкотринов относится к количеству лейкотринов, достаточному вызвать определенное состояние, связанное с таким количеством, Количество лейкотриенов, которое считается избыточным, зависит от различных факторов, включающих определенный лейкотрин, количество лейкотрина, необходимое вызвать определенное состояние, и вид млекопитающего, Эффективность соединения на снижение связи лейкотриена В4 с периферическими нейтрофилами человека. Для этого из местного донорского центра получены свежеприготовленные пленки лейкоцитов в центрифунированной крови от двух индивидов. Клетки смешаны и разбавлены до 484 мл буферной солью фосфорной кислоты, содержащей гепарин (10 ед/мл), и инактивированная нагреванием сыворотка крови теленка (5%). Это было разделено на 20 мл порции и порции, отложенные на поверхности F — P (12 MR). Материал затем центрифугируют до 500 r в течение 40 мин при комнатной температуре, Полученный верхний слой тромбоцитов и одноядерных клеток был удален, Нижний слой, содержащий эритроциты и нейтрофилы, оставлен. Был добавлен буферный раствор (1 мл на 4 мл нижнего слоя) и суспензия была перемешана. На каждый 1 мл этой смеси были добавлены 0,33 мл 6% MacR0Dex. После перемешивания, клетки осаждались в течение 1 ч при 37 С, Полученная пилюля эритроцитов была удалена, а всплывающая жидкость, богатая нейтрофилами, центрифугирована до 500 r в течение 10 мин при 4 С. Все еще присутствующие в этой пилюле клетки эритроцитов растворены выдерживанием в 5 — 8 мл ледяной дистиллированной воды в течение 30-45 с, Затем объем доведен до 50 мл добавлением ледяного буферного раствора и ресуспендированием клеток, Суспензия затем была центрифугирована до 300 r в течение 10 мин при 4 С, Наконец клетки были ресуспендированы при плотности 2 х 10 кл/мл в буфер7 ном растворе пробы. Этот раствор содержал сбалансированный солевой рас5 10 твор HANKS и 0,1% овальбумина (рН 7,3). Этот процесс разделения привел к препаратам клеток >90% нейтрофилов и >90% жизнеспособности. Проба связующего радиолиганда осу15 фекту — связывания меченого тритием лейкотрина В4 с периферическими нейтрофилами человека. Формула изобретения Способ получения производных бензофенона или дифенилкарбинола общей формулы ! Л -(СН,) ©- 24, Ч 50 цу Z 2 где А и D — одинаковые или различные. COORS, где R> — водород, С1-Сз-алкил: CN, 5-тетразолил; Š— кислород; Y — СО, СНОН: 2 — водород: р=6 — 14; и = 0,1; m = 0-3, 55 ществлялась инкубацией нейтрофилов (1 х 10 клетки) с 0,1-0,2 пм Н вЂ” LTB4 (150 — 220 кюри/моль) и опытное соединение (1 х 10 М и 1 х 10 M) в течение 10 мин при 4 С, -6 20 Затем было замерено количество связанных ЗН вЂ” LTB4 и сравнена с количеством связанных без опытного соединения, Анализ осуществлялся в трубах микроцентрифуги с добавлением сначала 10мл опытного соеди- . 25 нения, растворенного в ДМСО, с последующим добавлением 20 мл Н вЂ” LTB4, разбавленном в пробном буферном растворе, и наконец добавили 500 мл суспензии клеток. После 10 мин инкубации добавили 30 300 мл смеси фталата дибутила и динонила (7;2) в трубы, центрифугировали в течение 2 мин в микроцентрифуге. Замерили радиоактивную связь к пилюле клеток сцинтиляционной спектроскопией. Отделяли 35 соответствующие поправки на неспецифические связи Н вЂ” LTB4. Результаты опытов приведены в таблице. Как видно из таблицы, соединения фор40 мулы (!) превосходят по ингибирующему эф21 1753946 o ò л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы (П) 2 2 и Составитель Г.Голева Техред М.Моргентал Корректор)}.Долинич Редактор Н.Гунько Заказ 2777: . Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат ".Патент", r Ужгород, ул,Гагарина, 101 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) 1 (СН2 ) п0 <( R< — С1-Сз-алкил; 11 — COCI; 1 — Н или 1 — COCI, I > — Н; р,m имеют указанные значения, в присутствии катализатора Льюиса, пол-. ученный при этом продукт выделяют и соединение (I), где Я1 — С1-Сз-алкил. при необходимости подвергают щелочному гидролизу с получением соединения формулы (!), где R1 — Н, или при необходимости соединение формулы I, где А и/или 0 — CN, подвергают взаимодействию с азидом олова с образованием соединения формулы (I), где А и/или 0 — 5-тетразолил, и которые при необходимости подвергают гидролизу для получения соединения формулы (I), где R — Н, или соединение формулы (I), где Y — CO, подвергают восстановлению боргидридом для получения соединения формулы (I), где У вЂ” CHOH.
