Способ получения амидиновых или гуанидиновых производных или их кислотно-аддитивных солей

 

Использование: в качестве веществ, связывающих рецептор Б-НТз(сероторина). Сущность изобретения: продукт - гуанидиновые или амидиновые производные общей формулы: A-CO-X B-C N-H T R где А - радикал из группы, включающий остаток формулы aW /о где RI - атом N vKlll f водорода. Ci-Сб-алкил, галоген, б) или в) CRO, , где Ra-H или Ci-Сб-алкил, X - атом кислорода или группа NH;Bрадикал формулы -/(СН i где n или 3; R-H, метил, амино, или их кислотноаддитивные соли. Реагент I: соединение общей формулы CoH50-C N-H R Реагент 2: соединение общей формулы А-СО-Х-В-Н, где А, X и В - имеют указанные значения. Условия реакции: в среде полярного растворителя. 1 табл. (Л С

COl03 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„БЦ„„1776255 А3 (я>s С 07 С 205/08, С 07 0 401/12, 403/12.

409/12

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР ъ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

A-CO-Х-В-C--N-Н

Р, где А — радикал из группы, включающий остаток формулы а) / „ i где R> — атом

l водорода, С1-Сб-алкил, галоген, б)

N или в), где В2-Н или С1-Св-алкйл, -!

1)2

Х вЂ” атом кислорода или группа NH; В—,, где n=2 радикал формулы (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДИНОВЫХ

ИЛИ ГУАНИДИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Использование; в качестве веществ, связывающих рецептор 5-НТз(сероторина). Сущность изобретения: продукт- гуанидиновые или амидиновые производные общей формулы:

Изобретение относится к способу получения новых амидиновых и гуанидиновых производных общей формулы (I)

A-CO-Х-В-C--N-H

I в виде андо-иэомера. где А — радикал иэ группы, включающей остаток формулы а), б), в) (а) 1 2 где R> означает атом водорода. алкил с 1-6 атомами углерода. галоген (21) 4614427/04 (22) 11.07.89 (31) 21330 А88 (32) 12.07,88 (33) IT (46) 15.11.92. Бюл. ¹ 42 (71) Институто де Анджели С.п.А. (IT) (72) Артуро Донетти, Марко Туркони, Массимо Никола и Розамария Микелетти (IT) (56) Энгель Г., Буххейт К.Х., Донач П., Уиллиамс Ф, Ричардсон В.P. Pharmacology of new

S HT-M-receptor: I C S205-930(I CS), J a p.

J.Pharmacol. 1986, (Suppl), р.176, или 3; R-H, метил, амина, или их кислотноаддитивные соли. Реагент : соединение общей Фор улы g H p-g=g

2 5

В

Реагент 2: соединение общей формулы

-C0-X-B-H, где А, Х и  — имеют указанные значения. Условия реакции: в среде полярного растворителя. 1 табл.

«1 ió. " . о

N (б) (в), К 2 где Rz Означает атом водорода или алкил с (Я

1-6 атомами углерода, X — атом кислорода или группа NH.

 — радикал формулы (Сн )„ где и означает целое число 2 или 3, R — атом водорода, метил, амино. или их кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в качестве веществ, связывающих рецепторов 5-НТз серотонина) 1776255

Целью изобретения является разработ:.8, на основе известных методов, способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример.

Гидрохлорид андо-(8-иминометил-8азабицикло/3.2.1/окт-Ç-ил)-3,5-дихлорбензоата, (Соединение № 1).

0,43 г гидрохлорида этилформимидата порциями добавляют к суспензии I r эндо(8-азабицикло/3.2.1/окт-3-ил) 3 5-дихлорбензоата в 10 мл этанола, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч фильтруют и сушат, Остаток обрабатывают теплым метилендихлоридом.

Выход: 0,45 г, точка плавления >250ОС, Рассчитано, %: С 45,94; Н 4,71; N 7,70, C15H16CI2N2CI2 НС, Найдено, : C45,71; Н 4,70; Й 7,78.

Аналогично можно получать следующие соединения: Гидрохлорид андо-8-(иминометил-8-а за 6 ици кло/3.2. I /окт-3-ил)-1 Н-индо†л-Ç-карбоксилата. (Соединение М 2).

Точка плавления 26ООС (разложение)

/из этанола и простого диизопропилового эфира/.

Рассчитано, : С 61.16; Н 6.04; Й 12,59, C17H19N202 HCI.

Найдено, %. С 60,87: Н 5,98; N 12,53.

Гидрохлорид эндо-(8-иминометил-8азабицикло/3.2.1/окт-З-ил)-3,5-диметилбензоата, (Соединение N 3), Точка плавления 252 — 253 С(из ацетона и этанола).

Рассчитано, %: С 63,24; Н 7,18: Й 8,68.

C17H22NZ02 Н С1, Найдено, : С 62,86; Н 7,03: N 8,54, Гидрохлорид эндо-Й (8-иминометил-8азабицикло/3,2.1/окт-З-ил)-3,5-диметилбе нза мида. (Соединение ¹ 4).

Точка плавления 80-82 С.

Рассчитано, %: С 63,44; H 7,52; N 13,05.

C17H23N30 НО.

Найдено, : С 6;3,01; Н 7,48; N 12,97.

Гидрохлорид эндо-(9-иминометил-9азабицикло/3.2.1/нон-3-ил)-1Н-индол-3-к-арбоксилата, (Соединение ¹ 5), Точка плавления > 270 С.

Рассчитано, : С 62,16; Н 6,37; N 12,08.

C18H21N302 HCI

Найдено, ; С 61,73; Н 6,31; N 11,84.

Гидрохлорид эндо-/8-(-этилимино)-метил-8-азабицикло/3.2.1/окт-3-ил/-1Н-индол-З-карбоксилата, (Соединение N 6).

5 Точка плавления >270 С, Рассчитано, : С 63,06; Н 6,68; N 11,61.

С19Н23Й302 Н С! .

Найдено, %: С 62,71; Н 6,73; N 11,51, Гид рохл орид э ндо-/8-(N-метил ими10 но)метил-8-азабицикло/3.2.1/окт-3-ил/-индазол-карбоксилата. (Соединение № 7).

Гидрохлорид энда-Й-./8-(N -метилимино)метил-8-азабицикло/3.2.1/окт-3-ил/-1 Н

15 -индол-З-карбоксамида. (Соединение N. 8).

Точка плавления 126-129 С (из ацетона).

Рассчитано, %: С 62,32; Н 6,68; N 16,15.

20 C18H22N40 НС!.

Найдено, %: С 61,86; Н 6,80; N 15,93.

Э ндо-/8-(Й-метил гуан ил)-8-азабицикло/3.2.1/окт-3-ил/-1Н-индол-З-карбоксилат. (Соединение N 9).

25 Т.плавления I59-160 С.

Рассчитано, %; С 59,58: Н 6,39; N 15,44.

С18Н22Й402 Н Ct, Найдено, %: С 58,83; Н 6,52; N 15 49.

Гидрохлорид эндо-(9-гуанил-9-азабиЗО цикло/3.2,1/нон-З-ил)-3,5-диметилбензоата. (Соединение ¹ 10).

Точка плавления 249-250 С (из ацетонитрила).

Рассчитано, : С 61.44; Н 7,45; N 11.94.

35 C18H25N302 7HCI;

Найдено. %: С 60,82; Н 7,45; N 11,84.

Гидрохлорид андо-(8-гуанил-8-азабицикло/3.2.1/окт-Ç-ил)-3,5-дихлорбензоата. (Соединение N. 11).

40 Точка плавления >260 С.

Рассчитано, %: С 47,57; Н 4,79; N 11,09.

C15H11CI2N302 Н Cl, Найдено,%: С 47,42; Н 4,75; N 11,41.

Гидрохлорид андо-Й-(9-гуанил-9-азаби45 цикло/3.2.1/нон-3-ил)-1-метилиндазол-3-карбоксамида. (Соединение ¹ 12).

Гидрохлорид эндо-(8-гуанил-8-азаби50 ци кло/3.2.1/окт-Ç-ил}-3,5-диметил бензоата. (Соединение N. 13).

Точка плавления 258-260 С (из ацетонитрила), Рассчитано, %. С 60,43; Н 7,16; N 12,44, С17Н23Й302 HCI.

Найдено, ; С 59,71; Н 7,07; N 12,03..

Гидрохлорид андо-(8-гуанил-8-азабицикло/3.2.1/окт-3-ил)-1 Н-индол-3-ка рбо Кс-ил эта.

1776255 (Соединение N. 14).

Точка плавления 270 С.

Рассчитано, : С 58,53: Н 6,07; N 16.06.

С17Н20Й402 Н CI

Найдено, : С 58.12; Н 6,03; N 16,08. 5

Гидрохлорид N-(энда-8-гуанил-8-азабицикло/3.2.1/-окт-3-ил /-1-метилиндазол-3карбоксамида. (Соединение ¹ 15).

Точка плавления: 195-196 С, 10

Рассчитано,,: С 56,27; Н 6,39; N 23,16.

СлНг йвО . HCI.

Найдено, 7,: С 56,08; Н 6,36; N 23,21.

Гидрохлорид N-(эндо-8(1-иминоэтил)-8азобицикло/3.2,1/окт-3-ил(-1-метилиндаз - 15 ол-3-ка рбокса мида. (Соединение N 16).

Точка плавления; 254-258 С.

Рассчитано, %; С 56,91; Н 6,99; N 18,43.

С1вН2зй50 НС! Hz0. 20

Найдено, 7: С 56,78: Н 7,02; N 18,38.

Биологический опыт, Определение связывающей рецептор 5НТз активности.

Крысы весом 250-275 г анестезирова- .25 лись внутрибрюшинной дачей 1,25 гlкг уретана. Кровяное давление и частота сердечных сокращений на бедренной артерии регистрировались при помощи датчика, подключенного к кардиотахометру. Путем 30 быстрой внутривенной дачи 20 мкг/кгсеротонина вызывался рефлекс Бецольда/Яриша. Повышающиеся дозы антагониста впрыскивались 5 минут до дачи серотонина с тем, чтобы определить действие на началь- 35 ную брадикардию. В контрольном опыте правый блуждающий нерв стимулировался при. помощи платиновых электродов (10 в, 10 гц, 2 мсек) с тем, чтобы вызвать брадикардию. С помощью анализа линейной регрес- 40 сии определялась доза, обеспечивающая

50 -ное торможение брадикардии (ЭД5о).

Результаты опыта сведены в следующей таблице.

Сравнение данных таблицы свидетельствует о преимуществе новых соединений перед известным аналогом.

Формула изобретения

Способ получения амидиновых или гуанидино вых производных общей формулы

Д-СО-Х-В-С=И-Н

R в виде андо-изомера, где А — радикал из группы, включающей остаток формул а), б), в) (Щ где R — водород, С>-Св-алкил, галоген, I ц .,: N, где Rg — в дород или С1-Св-алкил;

Я

Х вЂ” кислород или группа NH;

 — радикал формулы где п — 2 или 3, R — атом водорода, метил, амино, или их кислотно-аддитивных солей, о т л йч а ю шийся тем, что соединение общей формулы И

С,Н,О-С=в-H

l. ""

Р, где R имеет указанные значения, или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы И1

А-СО-Х-В-Н, где А, Х.и В имеют указанные значения, в среде полярного растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.