Способ получения триэтилортоформиата

 

Использование: в качестве промежуточ ного продукта при получении лекарственных веществ, Сущность: усовершенствованный способ получения триэтипортоформиата. Реагент 1: хлороформ, этанол. Реагент 2: гидроксид натрия. Условия реакции: в присутствии воды и катализатора межфазного переноса - 15-краун-5, или дибенз-18-краун-6, или дибромид-1,8-ди(триэп1ламмоний)-3,6-диоксаоктан, или дибромид 1,8-ди-(три-н-бутмламмоний) 3,6-дио.саокган или тетрябутиламмонийбромид. Цель о является повышение выхода целерого продукта. Выход 38-64,9 против 36% в известном способе, 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУВЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИЩЕТЕ.ПЬСТВУ

2 (21) 4821477/04 (22) 23,03.90 (46) 15,12,92. Бюл. N 46 (71) Днепропетровский центр научно-технического творчества "Импульс" (72) В.Г.Штамбург, ОЛ.Скобелев, И.Ю.Козак, В.M,Ãðèíåâ, А,А,Дмитренко и В.Л.Омельницкий (56) г отович В.П., Вестник Львовского университета, с.х„1983, V. 2244, „92, Makosza M. и др., Рас, Chem., 49, М 10, с, 1783, 1975. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЭТИЛОРТОФОРМИАТА

Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения триэтилортоформиата, который находит применение в качестве промежуточного соединения при получении лекарственных веществ.

Известен способ получения триэтилортафармиата воздействием хлороформа с этилатом натрия в среде этанала, Выход целевого продукта 40%.

Недостатком иэвестнага способа является недостаточно высокий выход целевого продукта, а также пожараапасность процесса.

Наиболее близким к предложенному является способ получения триэтилортоформиата взаимодействием хлороформа с этанолам и гидраокисью натрия в присутствии воды и катализатора межфазнаго переноса(г ПФ) — триэтилбензиламмонийхлорида. Выход

ueneeoro продукта 36%.

„„ Ы„„1781203 А1 (я)ю С 07 С 43/32, 41/01, В 01 J 31/02 (57) Использование: в качестве прамежуточ. нога продукта при п :лучении лекарственных вецеств, Сущность: усовершенствованный способ получения триэтилартофармиата. Реагент 1,хлороформ, этанал. Реагент 2: гидраксид натрия. Условия реакции: в присутствии воды и катализатора межфазного переноса—

15-краун-5, или дибенз-18-краун-6, или дибромид-1 8-ди(три э гил ам маний)-3,6-дио ксао ктан, или дибрамид 1,8-ди-(три-н-бутиламманлй) 3,6-диоксаактан или тетрабутиламмо. нийбромид, Целью является повышение выхода целевого продукта, Выход 38-64,9 против 36% в известном способе, 3 табл, Недостатком иэвестна1-о способа является недостаточно высокий выход целевого продукта.

Целью данного изобретения является повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается предло>кенным способом, заключающимся ва вэзимодействли хлороформа, этанола и гидраокиси натрия в присутствии воды и катализатора межфазного переноса, в качестве которагс исгользуют 15-краун-5, или дибенэ-18-краун-б, или дибромид 1,8-ди{тризтиламмоний)-3,6-диаксаоктана, или дибромид 1 8-ди-(три-н-бутиламмоний)-3,6диаксаоктана, иг и тетрабутиламмоний бра- МИД, Отли .ием предложеннсго способа является использование в качестве катализатора межфаэнога переноса 15-краун-5, или дибенэ-18-кра,н-б, или дибрамид 1,8-ди{триэтиламманий)-3,6-диоксаоктана, или

Дибрамид 1,8-ди-(т ри" н-бутиламмоний)-3,61781203

25

50 диоксаоктана, или тетрабутиламмоний бромида, 1. Получение дибромида 1,8-ди-(триэтиламмоний)-3,6-диоксаоктана и дибромида

1,8-ди-(три-н-бутиламмоний)-3,6-диоксаок- 5 тана, Дибромид 1,8-ди(триэтиламмоний)-3,6диоксаоктана, Раствор 13,8 г (50 ммолей) 1,8-дибром-3,6-диоксаоктана и

20,2 r (200 ммолей) триэтиламина в 40 мл абс, нитрометана выдерживают при 60 С в о течение 10 ч. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают 40 мл ацетона. Выпавшую белую соль отфильтровывают, промывают 20 мл ацетона, сушат. 1

Получено 18,9 г 79%) 1,8-ди-триэтиламмоний)-3,6-диоксаоктана дибромида, белые кристаллы, т,пл, 137 — 140 С.

Найдено, %: С 44,93; Н 9,06, N 5,84;

Br 33,19, 2

С18Н42В г2) )202

Вычислено, %: С 45,20; Н 8,85; и 5,86;

В r 33,41%.

Спектр ПМР (100 МГЦ; D20, o ì,ä. Гц);

1,35(t, J = 7, СНзСН2 N, 18Н); Зф88 {q, J = 7;

СНзСН2 К, 12Н); 3,78 — 3,85 (m, КСН2СН20, 4Н 4,03 ($, OCH2CH20,4H) 4,14-4Ж(п, КС2СН20,4Н)

Дибромид 1,8-ли{три-н-бутиламмоний)-3,6 диоксаоктана. Смесь 6,9 г(25 ммолей — 1,8-дибром-3,6-диоксаоктана, 10,9 r (58,8 ммолей) (три-н-бутиламина и 35 мл абс. нитрометана перемешивают при 60 С 5 часов, при кипении — 5 часов, после чего отделяют избыточный три-н-бутиламин верхний слой), из нитрометановой фазы удаляют 3 растворитель в вакууме. Остаток сушат в вакууме (Р ост. 3 мм рт.ст.), затем растворяют в 20 мл ацетона и высажива1от смесью

30 мл гексана и 20 мл CC)4, проэкстрагируют 2 х 20 мл гексана, Полученный остаток 4 сушат в вакууме (1 мм рт,ст„20 С), Получено

14,38 г (88,94%) 1,8-ди(три-н-бутиламмоний)-3,6-диоксаоктана дибромида, вязкое сиропообразное бесцветное. вещество.

Найдено; Вг 24,96%, 4

СЗО» 66В r2N202

Вычислено; Вr 24,71%. Спектр ПМР (100 МГц, СЕ)Сз,ом.д„J Гц): 0,943(т, J =6,38, СНз, 18Н) 1,17 — 1,80 (m, СН2СН2, 24H); 3,27—

3,55 (m, ЙСН2, 12H); 3,61 — 3,87 (m, ИСН2СН

0,6.)H); 3,69 (S, ОСН2СН20, 4Н); 3,90 — 4,18 (m, NСН2СН2О, 4Н).

) l. Получение триэтилортоформиата

Пример 1. Получение триэтилортоформиата в присутствии 15-краун-5. К смеси 5

198 мл хлороформа, 80 мл 50% раствора

NaOH и 0,77 г (3,5 ммоль) 15-краун-5 при перемешивании и охлаждении прикапывают в течение 1 часа 15 мин 23 г {500 моль) абс, этанола, поддер>кивая температуру

4-8 С, Затем реакционную смесь перемешивают еще 1 ч 10 мин при 8 — 22 С, после чего отделяют органическую фазу, водную фазу экстрагируют 3 х 50 мл хлороформа, Из обьединенного органического экстракта (после сушки MgSO4) отгоняют хлороформ, подвергнув остаток вакуумной перегонке (130 торр.), отделяют триэтилортоформиат от 15-краун-5. Согласно данным t»l(X-анализа и ПМР-спектрометрии получено 10,97 г (44,4%) триэтилортофсрмиата.

Пример 2, Получение триэтилортоформиата в присутствии тетрабутиламмонийбромида. По методике, описанной в примере 1, из 23 г (500 ммоль) абс. этанола в присутствии 1,61 г (5 ммоль) тетрабутиламмонийбромида получено 15,55 г (62,9%) триэтилортоформиата.

Пример 3. Получение триэтилорторформиата в присутствии 1,8-ди(триэтиламмоний)-3,6-диоксаоктан дибромида. К смеси

99 мл хлороформа и 40 мл 50% водн. раствора NaOH при перемешивании прикапывают раствор 0,61 г (1,25 ммоль) дибромида 1,8ди(триэтиламмоний)-3,6-диоксаоктана в

11,5 г (250 ммоль) абс. этанола, не позволяя температуре реакционной смеси подняться выше 20 С, Перемешивают реакционную смесь еще 1 час при 15 — 20 С, отделяют органическую фазу, водную фазу экстрагируют 3 х 25 мл хлороформа, Обьединенный органический экстракт сушат над MgSO4, затем отгоняют хлороформ, а остаток перегоняют в вакууме. Согласно данным ГЖХанализа, в нем содер>кится 5,47 г (44,3% триэтилортоформиата.

Пример 4. Получение триэтилортоформиата в присутствии дибромида 1,8ди{три-н-бутиламмоний)-3,6-диоксаоктана, Согласно методике, приведенной в примере

3, из 11,5 r (250 ммоль) абс. этанола в присутствии 0,404 г {0,625 ммоль) дибромида

1,8-ди-три-н-бутил а м м он ий)-3,6-ди о ксао ктана получено 8,0179 r (64,9%) триэтилортоформиата.

Пример ы 5 — 12. Результаты примеров

5 — 12, выполненных по приведенным в примерах 1 и 3 методикам, даны в табл. 1.

Пример 13, Растворяют 60 г NaOH в

40 мл воды при нагревании, охла>кдают раствор до 6 С с образованием твердой фаз добавляют 60 мл хлороформа и в тече - з 1 часа прикапывают раствор 23 г (500 ммоль) абс. этанола и 1,1 г (3,5 ммоль, содержание осн. вещества 70%) технического 15-краун-5 в 121 мл хлороформа, поддерживая температуру 4 — 6 С. Перевают еще 2 часа при 20-22 С, затем отфильтровывают осадок, отгоняют бензол и триэтилортоформиат выделяют вакуумной перегонкой (см. пример 1). Получено 15,1 г (50,9%) триэтилортоформиата (подданным

ГЖХ-анализа), Примеры 17 — 19 выполняли согласно методике, приведенной в примере 16. Их результаты приведены в табл, 3.

Таким образом, предложенный способ позволяет получить целевой продукт с выходом38-64,9% против 36% в известном способе. мешивают реакционну.о смесь еще 4 ч при

17-23 С, затем добавляют лед для растворения твердой неорганической фазы и отделяют органическую фазу, водную экстрагируют хлороформом, Далее выделение 5 продукта проводят согласно методике, приведенной в примере 1. В полученном после вакуумной перегонки продукте содержится, по данным ГЖХ-анализа, 12.2 г (49%) триэтилортофо рмиата. 10

Оставшийся в кубе "5-краун-5 экстрагируют отогнанным хлороформом и используют в последующем синтезе (пример 14), Пример и 14 — 15. По методике, поиведенной в примере 13, из 23 г этанола и 15

15-краун-5 и хлороформа, регенерированных вп,римерах 13 и 14, соответственно, получено 11,46 г (46,4%) и 11,00 г (44,5%) триэтилортоформиата (табл. 2), Пример 16. Получение триэтилорто- 20 формиата в присутствии дибенз-18-краун-,6.

К суспензии 44 г NaOH и 3,6 г (10 ммоль) дибенз-18-краун-6 в 27,6 г (600 ммоль) абс, этанола и 120 абс, бензола в течение 30 мин добавляют 41,8 г (349,8 ммоль) хлороформа 25 при 5 — 20 С. Реакционную смесь перемешиФормула изобретения

Способ получения триэтилорторформиата взаимсдействием хлороформа, этанола и гидроксида натрия в присутствии воды и катализатора межфазного переноса, о тл ич а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода в качестве катализатора используют

15-краун-5, или дибенз-18-краун-6, или дибромид-1,8-ди(триэтиламмоний)-3,6-диоксаоктана, или дибромид 1,8-ди(три-н-бутиламмоний)-3,6-диоксаоктана, или тетрабутиламмонийбромид.

Таблица 1

Зависимость выхода триэтилортоформиата оТ природы и количества взятого КФП.

* Сильная экэотермическая реакция, иногда приводящая к выбросу реакционной массы.

*+ Сравнительные примеры, 1781203

Таблица 2

Получение триэтилортоформиата в присутствии регенерированного 15-краун-5 миата, Таблица 3

Получение триэтилортоформиата в присутствии дибенз-18-краун-6

Аольн., дибенз-1

<ра а 6 по эгалону

1,66 . 1,0

0,5

1,7

* Сравнительный пример.

Составитель M. Меркулова

Техред M,Моргентал Корректор С. Пекарь

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул,Гагарина, 101

Заказ 4251 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открьпиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская на6„4/5