Способ получения 1,6,8-триокси-3-метилантрахинона

 

союз сОВетских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5I)s С 07 С 50/34

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ т» 2

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4825001/04 (22} 14.05.90 (46) 23.04.93. Бюл.15 (71) Всесоюзный научно-исследовательский институт химии и технологии лекарственных средств (72) И,Г,Левашова, С.Н.Дзюбак, Н,П.Бублик, Н.Ф. Ком исса рен ко, В.П. Георги е вский, И.П.Ковалев, В.С,Батюк и В.П.Жданова (56) Гоциридзе А.В.Некоторые вопросы производства рамнила и исследование антрахинонового состава представителей рода

Rhamnus, произрастающих в Грузии: Автореф, дисс..., кандидат фармацевтических наук, Тбилиси.Мецниеребе, 1973, с,26;

Явич П.A., Гоциридзе А.В., Кемертелидзе Э.П. Получение антрахинонов на ионитах. Химия природ. соедин. 1971, гв 4, с.520.

Ковалев А.Ф.Исследование антрахиноновых соединений коры крушины ломкой:

Дисс..., канд,фармац.наук. Харьков, 1964, с.173.

Изобретение относится к области антрахинонов, а именно к способу получения

1,6,8-триокси-3-метилантрахинона (франгулаэмодина) иэ растительного сырья.

Цель изобретения — увеличение выхода, упрощение технологии получения целевЬго продукта.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения 1,6,8-триокси3-метилантрахинона путем экстракции растительного сырья, содержащего кору крушины ломкой (Frangula ainus Mill), водным раствором этанола, упаривания полученного экстракта под вакуумом и очистки целевого продукта, отличите ;ьной особенностью которого является то, что использу5U„„1810326 А1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,6,8-ТРИОКСИ3-МЕТИЛАНТРАХИНОНА (57) Использование: в качестве лекарственного средства в медицине, Сущность изобретения: продукт — 1,6,8-т риокси-3-метил-антрахи нон, выход 0,82%, Т.пл.262 С. Реагент 1; кора крушины ломкой. Реагент 2: этанол, Условия реакции: 40-96%-ный этанол, 3-8%-ный водный раствор соляной или серной кислоты, хлороформ или хлористый метилен, соотношение

1:(10-20). 5 табл. ют 40-96%-ный этанол, экстракт, полученный после упаривания, гидролизуют 3-8%ным водным раствором соляной или серной IQO кислоты с последующей экстракционной, 1 очисткой хлороформом или хлористым ме- (1 тиленом при соотношении 1:(10-20).

Выпавшие оранжевые кристаллы 1,6,8триокси-3-метилантрахинона отфил ьтровывают, промывают хлороформом. Выход

Палевого продуктасоставллетр,о5-0.82 по »» отношению к исходному сырью, Полученный l,6,8-триокси-З-метилантрахинон представляет собой ярко-оранжевые кристаллы, растворимые в ацетоне, этиловом и метиловом спиртах. уксусной кислоте: труднорастворимые в диэтиловом

1810326 эфире, бензоле и нерастворимые в петролейном эфире и воде. Температура плавления 262-264 С. Элементный состав.

Найдено : С 68,5; Н 3,8. М.м, 270,24. С1з

Н1о 0s (270,45). Вычислено : С 66,6; Н 3,7.

И К-спектр 1,6,8-триокси-З-метилантрахинона имеет широкую полосу поглощения в области 3410 см, характерную валентным колебаниям свободной фенольной гидроксильной группы; в области 3100 см — ва-t лентным колебаниям связанных внутримолекулярной водородной связью фенольных гидроксильных групп; 2920 см

-СНз-группе; 1670 см — свободной С=О

-1 группы; 1625 — валентным колебаниям связанной внутримолекулярной водородной связью С=О группы; 1566 — скелетным колебаниям двойных связей конденсированных бензольных колец; 870 — внеплоскостным деформационным колебаниям СН-конденсированных бензольных колец.

УФ-спектры продукта и достоверного

1,6,8-.триокси-З-метилантрахинона как в чистом виде, так и с добавками ионизирующих и комплексообразующих реагентов совер10А шенно аналогичны. Е1с " от 367,5 до 382,5 при длине волны 440 нм (0,0008 -ный раствор в метиловом спирте) (ГФХ, стр.775), Пример 1. 1 кг отходов производства препарата "Сироп крушины" или измельченной коры крушины экстрагируют в экстракторе 10-кратном объемом 40 j-ного этилового спирта методом мацерации (настаивание при комнатной температуре 3 раза по 16 ч). Полученные извлечения объединяют, упаривают под вакуумом (Р0ст

80-100 мм ор.ст;) до водного остатка {1л).

Затем проводят гидролиз 3 мас. раствора соляной или серной кислоты в течение 1 ч при перемешивании и температуре 90-950С.

Полученный гидролиз охлаждают до комнатной температуры, Выпавший осадок, и редставляющий собой сумму агликонов оксиметилантрахинонов (франгулаэмодин, хризофанол) и другие сопутствующие вещества, отфильтровывают, сушат на воздухе или в сушильном шкафу при 90-95 С в течение 2 ч.

Очистку франгулаэмодина от сопутствующих веществ проводят трехразовым избирательным извлечением хлороформом или хлористым метиленом при перемешивании и температуре 90-95 С в колбе с обратным холодильником в течение 15 мин в соотношении осадок суммы агликонов оксиметилантрахинонов — экстрагент (1-10), Хлороформные извлечения отделяют от осадка фильтрованием. При охлаждении из раствора выпадают оранжевые кристаллы франгулаэмодина, которые отфильтровывают, промывают на воронке Бюхнера хлороформом или хлористым метиленом и сушат при комнатной температуре, Выход целевого продукта соответственно 4,3 или 7,3,г, что составляет 0,43 или 0,73% от массы исходного сырья.

Пример 2, 1 кг отходов производства препарата "Сироп крушины" или измельченной коры крушины экстрагируют в экс10 тракторе 10-кратным объемом 70 -ного . этилового спирта методом мацерации (настаивание при комнатной температуре 3 раза по 16 ч). Полученные извлечения объединяют, упаривают под вакуумом (P ост

15 80-100 мм от.ст.) до водного остатка {1л), Затем проводят гидролиз 5 мас. раствора соляной или серной кислоты в течение 1 ч при перемешивании и температуре 90-950С.

Полученный гидролизат охлаждают до ком20 натной температуры. Выпавший осадок, представляющий собой сумму агликонов оксиметилантрахинонов (франгулаэмодин, хризофанол) и другие сопутствующие вещества, отфильтровывают, сушат на воздухе

25 или в сушильном шкафу при 90-95 C в течение 2 ч, Очистку фрднгулаэмодина от сопутствующих веществ проводят трехразовым избирательным извлечением хлороформом или

30 хлористым метиленом при перемешивании и температуре 90-95 С в колбе с обратным холодильником в течение 15 мин в соотношении осадок суммы агликонов оксиметилантрахинойов — экстрагент (1-15).

35 Хлороформные извлечения отделяют бт осадка фильтрованием. При охлаждении из раствора выпадают оранжевые кристаллы франгулаэмодина, которые отфильтровывают, промывают на воронке Бюнхера хлоро40 формом или хлористым метиленом и сушат при комнатной температуре. Выход целевого продукта соответственно 5,4 и 8,0 г, что составляет 0,54 и 0,8 от массы исходного сырья.

Пример.3. 1 кг отходов производства препарата "Сироп крушины" или измельченной коры крушины экстрагируют в экстракторе 10-кратным объемом 96 -ного этилового спирта методом мацерации (на50 стаивание 3 раза по 16 часов при комнатной температуре). Полученнйе извлечения объединяют, упаривают пбд вакуумом (P ост 80100 м м рт, ст.), добавл я ют дистиллированной воды 1 л и упаривают до

55 водного остатка. Затем проводят гидролиз

8 мас.$ раствора соляной или серной кислоты при перемешивании и температуре 9095 С в течение 1 ч. Полученный гидролизат охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок, представляющий собой

1810326 сумму агликонов оксиметилантрахинонов (франгулаэмодин, хризофанол) и другие сопутствующие вещества, отфильтровывают, сушат на воздухе или в сушильном шкафу при 90-95 С в течение 2 ч, Очистку франгулаэмодина от сопутствующих веществ проводят избирательным извлечением хлороформ или хлористым метиленом 3 раза при 90-95 С в колбе с обратным холодильником в течение 15 мин при перемешивании в соотношении осадок суммы агликонов оксиметилантрахинонов— экстрагент (1-20). Хлороформные извлечения отделяют от осадка фильтрованием.

При охлаждении из раствора выпадают оранжевые кристаллы франгулаэмодина, которые отфильтровывают, промывают на воронке Бюхнера хлороформом и сушат кристаллы при комнатной температуре. Выход целевого продукта 5,5 и 8,2 г, что соответствует 0,55 и 0,82 от массы исходного сырья, Данные, представленные в табл,1, показывают, что при экстракции растительного сырья (коры крушины) и отходов производства водно-спиртовыми смесями с низким содержанием спирта (30 $ этанол) происходит большее извлечение сопутствующих веществ, затрудняющих выделение целевого продукта и снижающих его выход.

Данные, представленные втабл.2, показывают, что при уменьшении концентрации соляной или серной кислоты (с 2 и ниже) происходит неполный гидролиз гликозидов оксиметилантрахинонов, что отрицательно влияет на выход целевого продукта и требует более длительного времени для отщепления углеводных компонентов в антрахиноновых гликозидах; оптимальная концентрация соляной или серной кислоты

3-8, а дальнейшее увеличение концентрации кислот (8 и выше) не повышая выход целевого продукта увеличивает их расход, Данные, представленные в табл.3, показывают, что при уменьшении соотношения осадка гидролизата, содержащего сумму агликонов оксиметилантрахинонов, к раство5 рителю — экстрагенту уменьшается выход целевого продукта, в то время как увеличение соотношения приводит к значительному расходу растворителя — экстрагента при незначительном повышении продукта, уве10 личивая время технологического процесса за счет необходимости дополнительной стадии — упаривания органического растворителя.

Данные представленные в табл.4, пока15 зывают, что продукт, получаемый по заявленному способу, соответствует Временной

Фармакопейной статье — ВФС 42-1270-82 при одновременном повышении выхода целевого продукта по сравнению с прототи20 пом в5-7 раз.

Таким образом предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта до 0,55-0,82 против 0,11 в известном способе, а также упростить процесс за счет

25 снижения его продолжительности до 52-57 ч против 108-113 ч в известном способе.

Формула изобретения

30. Способ получения 1,6,8-триокси-3-метилантрахинона путем экстракции растительного сырья, содержащего кору крушины ломкой, водным раствором этанола, упаривания полученного экстракта под вакуумом

35 и очистки целевого продукта, о т л и ч а ю щ ий с я тем, что, с целью повышения выхода. целевого продукта и упрощения технологии, используют 40-96 -ный этанол, а экстракт, полученный после упаривания, гидролизу40 ют 3-8 j — ным водным раствором соляной или серной кислоты с последующей экстракционной очисткой хлороформом или хлористым метиленом при соотног ении

1:(10-20).

1810326

Таблица1

Зависимость выхода целевого продукта от концентрации экстрагента

Выход 1,6,8-триокси- Обнаруженные вещеЗ-метилантрахинона,. ства в гидролизате

Концентрация НС1, Н2Я04, %

Соответствие ВФС

42-1270-82

0,13

0,15

Агликоны, гликозиды

Франгулаэмодин, хризофанол

То же

Не соответствует

Соответствует

0,40

То же

0,50

0,55

0,56

0,57

0,56

Франгулаэмодин, хризофанол и др. сопутствующие вещеНе соответствует ства

Таблица2

Зависимость выхода целевого продукта от концентрации соляной и серной кислоты

1810326

ТаблицаЗ

Зависимость выхода целевого продукта от соотношения суммы агликонов к растворит лю экстрагенту

Таблица4

Сравнение физико-химических показателей продуктов, получаемых по прототипу и заявленному способу

Прототип ВФС 42-1270-82

1,6,8-триокси-3-метилантрахинон, получаемый по предлагаемом способ

Физико-химические параметры

Описание

Соответствует

Подлинность

То же

Растворимость

От 259 до 263 С

Е 1см 367,5 — 382,5

В УФ-свете при 365 нм д. б. одно пятно не более 0,1

Е 1см 371,5

1ж

В УФ-свете при 365 нм д. б. одно пятно соответствует не более 0.5 соответствует

99.9-100

99,0 $

0,11-0,12

0,55 и 0,82 "

Температура плавления

Удельный показатель поглощения

Посторонние оксиметилантрахиноны

Сульфатная зола

Потеря в массе при высушивании

Содержание целевого продукта

Выход по отношению к исхо ном сы ью

Оранжевый мелкокристалический порошок

Реакция на оксиметилантрахиноны и ИКспектры в таблетках

Малорастворим в 95 7 этаноле и метаноле

259-263 С

1810326

Твблмцв5

Сравнительная характеристика существенных признаков получения 1,6>8-триокси-3-метипантрахинона по способу-прототипу и заявленному способу

Признаки способа- Время, прототипа ч

Время, ч

Признаки заявЛяемого способа

Сравниваемые признаки

48-50

702 этанол (3 раза}

Экстрвкция сырья

Упаривание под 3 вакуумом

Сгу>ценив экстракта

Упаривание под вакуумом до водного остатка

Обработка концентрата:

1) удаление смолистых вецеств добавление (1аэ)эЯОэ 0,5

2) отделение осад . ка декантвцня кон- О, 5 центрвта смесь этилацетат- 2,5 изопропвнол (3:2). добавление

Na2D0

2,0 фильтрация сульФата

0,5

2,5

Гмдролиэ концентрата:

1) растворитель

3-8а-. и р-р соляной или серной к-ты нагревэние нв водяной баме при перемешиввнии

2) условия гид"ролиэв экстрвкцмонная 1 очистка б) количества экстракций в) экстрагент

3 раза хлороформ

0,25 петролейный эфир хлороформ хлороформ - этанол (1-302),этанол сумма оксиметилвнтрахиноновхлороформ (1: 10-20) 2,5

3) иэмельчение целевого продукте

0>5

0>5

0,55 и 0,82а

Время, затраченное на технологический процесс

108-113

52-57

Растительное Измельченная кора сырье (на кг) крушины

3) жидкостная экстракция концентрата

4) обезвоживание органической

Фазы

5) отделение осадка

6) сгу>ценив экст-. упармвание под ракта вакуумом

Получение целевого продукта:

1) раэделемие сум>в> оксиметилантрахмнонов а) метод разделе- адсорбцноннвя ко» 48 ния .лоночная хромато-, графия на капроне г) соотношение суммы агликонов оксиметиамтрвхинонов - экстрагент

2) перекрнствллиэа- 96в этанол ция

Выход целевого продукта по отношению к исходному сырье : 0,11-0,124

Отходы (IlpoT) li пр-вв "Сироп крушины"

40-962 этвнол (3 раза)