Способ получения производных 1,8-бензо/в/нафтиридина

 

„>59„, 1811530 А3

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (3!р С 07 0 471/04

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) г(я р р (., ; ".):Ы

4(4"" > 4„ (А

К ПАТЕНТУ

1 . 2 ч (21) 4894280/04, .:; р .: . Q (22) 20,01.91 ..: . ... 6 F (23) 166190 (62)4742669/04:, . .. .: ., 81 () (46) 23,04.93. Бюл. М 15 .;...,, .: .- . СН2) 1 (4 . (" (31) 8900430; 8910218 .. " -..::..., 6 . (32) 16.01.89; 28;07.89 .::,.:..:, . ::,,, Ч: 2 (33) Щ ..: .,::,.... -:: -: --::.. где й1-водород. алкил, гидроксифлкил, R2—

P1) Лаборатуар Роже Беллон (FR) .. - линейный или разветвлЫФый алкил, фто(72) Мишель Антуан, Мишель> Барро, Жан-: ралкил, циклопропил, алкоксил или алкилаФрансуа Деклонклуа Филипп Жирар и Ги . мино, йз — алкил, й4 и йБ — различйые и

Пико {FR): - .. :;:.: означают водброд или алкил или йз — водо(56) Патент СЩА М 4133885, кл 514 — 360 .. род или алкил, à R4 и йв — водород или фтор

1979., - .,: ;.- :::; -:,::. .й=1или2. Реагент1:эфирсоединения I, где (54) СПОСОБ г10ЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД-: Rf — йв и и имеют указанные значений или

НЫХ >1,8-БЕНЗО(В) НАФТИРИДИНА Rj — защищенный алкиламинорадикал. Реа(57) Использование: в качестве веществ, аб- гент 2: метансульфокислота или 107-ный . ладающих антибактериальной актйвно- . во@ный раствор уксусной кислоты. Условия стью. Сущность изобретений: производнь е - : реакции: в водно-спиртовой среде в присут1,8-бензо(в) нафтиридина общей формул>ы 1 ствии поташа. 1 табл.

Ф

Изобретейие относится к области получений новых йроизводных 1 8-бензо(в)— нафтйридина общей формулы

Rz — линейный или разветвленный алкил, фторалкил, циклог(ропил, алкоксильный или алкиламиновый радикал, йз — алкил, à R4 и йБ — различные и означают водород или алкил, или йз — водород или алкил, а R4 и йБ— водород, R6 водород или фтор, п =1 или 2 причем алкильные радикалы содержат 1, -4 атома углерода; обладающих антибактериэльной активностью.

C0OH

М.й 6 Р2 где Rf — водород, алкильный или гидроксиалкильный радикал, 1811530

Целью изобретения является разработка способа, на основе известных методов, получение новых производных 1,8 — бензо(в) нафтиридина, обладающих более высокой антибактериальной активностью при низкой токсичности, Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П ри мер 1. Суспензию 0,85r1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7-фтор-8-(4-ме- 10 тил-1-и ипе раз и н ил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8бензо (в) нафтиридина в 12 см этанола, 5 сМ 2-водного раствора щелочи калия и 7 сМ з воды нагревают при температуре около

80 Свтечение1ч. Последобавления5,8см 15 з.

10 -ного водного раствора уксусной кислоты полученный осадок обезвоживают, промывают 3 раза 5 см воды. После 2 перекристаллизаций из смеси 7,5 см этаноз ла и 7,5 см диметилформамида каждый раз, 20 получают 0,4 r 1-циклопропил-7-фтор-8-(4метил-1-пиперанизил)-4-оксо-1,4-дигидро1,8-бензо (в) нафтиридин-3-кабоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 250 С. 25

1-циклоп ро и ил-3-это кси ка рбон ил-7-фто р-8-(4-метил-1-1-пип е разин ил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо (B) нафтиридин можно получить следующим способом.

Суспензию 1,2 г 1-циклопропил-3-эток- 30 сика рбон ил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-ди гидро

-1,8-бензо (в) нафтиридина в 1,4 г 1-метилпиперазина и 20 см диметилсульфоксида нагревают при температуре 95 С в течение

45 мин. После охлаждения до 20 С реакци- 35 онкую смесь разбавляют 100 см воды экстрагируют 3 раза 30 см трихлорметана.

Объединенные органические экстракты промывают 3 раза 30 см воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концен- 40 трируют при пониженном давлении (20 кПа) при температуре около. 50 С. Полученное твердое вещество поглощают 20 см изопропилового эфира, обезвоживают, промывают 10 см того же растворителя и 45 перекристаллизовывают из 150 см этилацетата. Получают 1,1 г 1-циклопропил-3этоксикарбонил-7-фтор-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-, 4-дигидро-1,8-бензо (в) нафтиридина в виде желтого твердого веще- 50 ства, которое плавится при 223 С.

Пример 2. Суспензию 0,98 r 3-этоксикарбо н ил-7-фтор-1-метокси-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо-(в) нафтиридина в 15 см этанола, 9 см 55 воды и 6 смЗ 2-водного раствора щелочи калия перемешивают при температуре около 20 С в течение 1 ч. К полученному раствору добавляют 6 см 2 метансульфокислоты, акстрагируют 3 раза 10 см трихлорметана. з

Объединенные органические экстракты промывают 3 раза 5 см воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) при 50 С. Полученный сухой экстракт обрабатывают 5 см изопропилового эфира, обезвоживают, промывают 2 раза 2 см того же растворителя. После 1 перекриз сталлизации в 30 см диметилформамида с з

30 этанола, получают 0,3 r 7-фтор-1-метокси-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества с температурой плавления 270 С, 3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метокси-8(4-метил-1-и и перазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1 8-бензо(в) нафтиридин получают при следующих условиях.

Суспензию 1,17 r 3-этоксикарбонил-7,8дифтор-1-метокси-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8бензо(в) нафтизоидина и 0,7 r 1-метил-пиперазина s 15 см диметилсульфоксида нагревают при 95 С в течение 30 мин. После охлаждения до 20 С реакционную смесь выливают в 60 см воды; экстрагируют 3 раза

25 см трихлорметана. Объединенные органические экстракты промывают 3 раза 25 см воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) при 50ОС.

Полученное твердое вещество обрабатывают 10 см изопропилового эфиуа, обезвоживают, промывают 5 см того же растворителя. После перекристаллизации из 90 см этанола получают 1,18 r 3-этоксиз карбонил-7-фтор-1-.метокси-8-(4-метил-1-пиперази нил)-4-оксо-1,.4-ди гидро-1,8-бензо(в) нафтиридина в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 230 С.

Пример 3. Проводят операции, как в приведенном примере 5, но берут 2 г 3-этоксикарбон ил-7,9-дифто р-1-метил-4-оксо-8-(1, 4-пергидрадиазепин-1-ил)-1,4- дигидро-1,8бензо(в) нафтиридина, получают 1,5 r 7,9дифто р-1-метил-4-оксо-8-(1,4-пер гидродиазепин-1-ил)-1,4-дигидро-1,8- бензо(в) нафтиридин-3 карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при

340 — 342 С.

Пример 4, Суспензию 0.8 r 3-этоксика рбон ил 7,9-дифтор-1-метил-4-оксо-8(1-п ии е рази н ил)-1,4-ди гид ро-1,8-6 ен зо(в) нафтиридина в 20 см этанола и 20 смз водного поташа нагревают при 75 С в течение

15 ч. К полученному раствору добавляют при этой температуре 12 г 10 -ного водного раствора уксусной кислоты. Полученное нерастворимое вещество обезвоживают при

75 С и промывают 3 раза 30 см воды при

20 С. После 1 перекристаллизации в 90 см

1811530 диметилформамида получают 0,5 r 7.9-дифто р-1-метил-4-оксо-8-(1-и и и е разин ил)-1,4дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 345 — 347 С. 5

Пример 5. Суспензию 1,5 г 3-этоксикарбонил-7,9-дифтор-1-.метил-8 (3-метил-1

-и и и е разин ил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бе нзо(в) нафтиридин-(RS) в 20 см этанола и 20 см 1К водного раствора щелочи калия на- 10 гревают при 75ОС в течение 1,5 ч, К получен-. ному раствору; при указанной выше температуре, добавляют 12 г t0%-ного водного раствора уксусной кислоты. Полученное нерастворимое вещество 15 обезвоживают при 75ОC и промывают 3 раза

30 см воды при 20 С. После 1 перекриз сталлизации в 100 смз диметилформамида получают 0,9 . r

7,9-дифтор-1-метил-8-(З-метил-1-пиперази . 20 нил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты — (RS) в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 380 — 3820C.

Пример 6, Проводя операции при. 25 условиях примера 5, но берут 1 г 3-этоксика р бо нил-1-атил-7,8-д ифто р-4-оксо-8-(1-и иперазинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо-(в) нафтиридина, получают 0,7 г 1-метил-7,9-дифтор-4-оксо-8-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-1, 30

8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого вещества, которое плавится при 340 — 342 С.

Пример 7. Проводят операции, как в: примере 5, но берут 1,1 r 3-этоксикар6онил- 35

1-атил-7,9-дифто р-8-,{4-метил-1-и и и ерази нил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридина, получают 0,75 г 7,9-дифтор-1-этил8-{4-метил-1-пиперазинил )-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой 40 кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 308 С;

Пример 8, Проводят операции, как в примере 5, но берут 1,7 r 7,9-дифтор-Ç-эток- . сикарбонил-1-атил-4-оксо-8-(1,4-пиргидро- . диазепин-1-ил)-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) 45 нафтиридина, получают 1,1 г 1-этил-7,9-дифто р-4-оксо-8-(1,4-пер гидродиазеп и н-1-ил)1,4-дигидро-1,8-бензо{в) нафтиридин-3-кар- . боновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 274 С. 50

Пример 9. Проводят операции, как в йримере 5, но берут 2 г 3-этоксикарбонил7,9-дифтор-4-оксо-8-(1-пиперазинил)-1-третбутил-1,4-дигидро-1,8-бензо(в} нафтиридина; После перекристаллизации из 35 см диметилформамида и 35 см этанола получают 1 r 7,9-дифтор-4-оксо-8-(1-пиперазин ил)-1-третбутил-1,4-ди гидро-1,8-бен за(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 318 С.

Пример 1. Проводят операции, как в примере 5, но берут 1,7 r 1-циклопропил-3этоксикарбонил-7,9-дифтор-8 4-метил-1-пиперазинил )-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридина. После перекристаллизации из 60 см этанола получают 1,3 г 1-цикз лап ро пил-7,9-дифто р-8-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1.8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества, которое плавится при 248 С, Пример 12, Проводят операции, как в примере 5, но берут 1,9 r 1-циклопропилЗ-этоксикарбонил-7,9-дифтор-8-(З-метил-1

-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен- .. зо(в) нафтиридина, После перекристаллиза- ции в смеси 20 см диметилформамида и 20 см этанола получают 1,1 r 1-циклопропил-, з

7,9-дифтор-8-(З-метил-1-пиперазинил}-4-ок-, со-1,4-дигидро-1,8-бензо-нафтиридин-3-карбоновой(в)-кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 309 С.

Работая таким же образом, получают следующие соединения (примеры 13 - 39}:

7-фто р-1-метил-8-(3-метил-1-пи перани-:: нил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1;8-бенно(в) нафти-. ридин-3-карбоновую кислоту в виде твердоlo вещества желтого цвета, которое плавится при 360 — 363 С; и олугидрат 7-фто р+метил-4-оксо-8-(1пиперазинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета с темпера- . турой плавления 370 — 375 С;

7-фтор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперазйнил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в} нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 365 С;

8-(4-атил-1-пиперазинил}-7-фтор-1-мет-, ил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтири- ; дин-3-карбоновую кислоту в виде желтого .: твердого вещества с температурой плавления 285 — 286 С;

7-фтор-8-(4-(2-гидроксй-этил) 1-пиперази н ил)-1-метил-4-оксо-1;4-дигидро-1,8-бен зо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 275 — 276 С; полугидрат 8-(3,5-диметил-1-пиперазинил}-7-фтор+метил-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8

-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 294 — 295 С; тригидрат 1-атил-7-фтор-8-(1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде

1811530 желтого твердого вещества с температурой плавления 320 — 322 С;

1-этил-7-фто р-8-(4-метил-1-п и пера зи нил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 285- 286 С, которое сольватируется 17; воды;

1-этил-7-фто р-8-(3-метил-1-и и и е рази нил)-4-о ксо-1,4-ди гидро-1,8-6ен зо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 310 — 312 С;

1-атил-8-(4-этил-1-пипера зинил)-7-фторв 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтири- дин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 287 — 288 С, которое сольватируется

1,6g, воды;

1-этил-7-фтор-8-(4-/2-гидроксиэтил/-1 .

-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 264 — 265 С;

7-фто р-1-метил а ми но-4-оксо-8-(1-пи перазинил)- t,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде темножелтого твердого вещества с температурой плавления 322 — 324 С, Которое сольватируется 13,67 диметилформамида;

7-фтор-1-метилами но-8(4-метил-1-и и перазин)-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту s виде желтого твердого вещества с температурой плавления 263 — 264ОС;

7-фтор-1-метил а мино-8-(3-метил-1-и и иеразинил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде темно-желтого твердого вещества, которое плавится при 343 — 345 С, сольватируется

3,7Д воды; дигидрат 1-ци кло про пил-7-фтор-4-о ксо8-(1-пипера нинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 342 — 343 С;

1-циклоп роп ил-7-фтор-8-(4-метил-1-пиперазин ил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 250"С; полугидрат 1-циклопропил-7-фтор-3(3метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 343 С;

1-циклоп роп ил-8-(4-этил-1-пи и е разинил)-7-фтор-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бе н зо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желто-зеленого твердого вещества, которое плавится при 254"С; .

1-цикл on ро и ил-7-фто р-8-(4/2-гидроксиэтил /-1-и и пе рази н ил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1, 5 8-бензо(в) нафтиридин карбоновую кислоту, в виде желтого твердого вещества, плавящегося при 255 С;

7-фтор-4-оксо-8-(1-и и и е рази н ил)-1-третбутил-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтири10 дин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 290 С, которое сольватируется 4,5 Д воды1

8-/3,3-диметил-1-пиперазинил /-7-фтор15 - 1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-/карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 362 — 365 С, которое сольватируется 4,9/ воды;

20 7-фтор-1-/2-фтор-атил/-8-/4-метил-1и ипе рази нил /-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 306 — 308 С;

25 7-фтор-1-метокси-4-оксо-8-/1-пипераз- инил/-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде коричнеаого твердого вещества, которое плавится при 298 — 300 С, сольватированного 2,4 /

30 воды;

7-фтор-1-метокси-7-/4-метил-1-пиперазинил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде коричневого твердого вещества с

35 температурой плавления 270 С;

1-ци клоп ро пил-7-фто р-8-(3-метил-1-и иперазанил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо (в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества, которое плавит40 ся при 250 С;

7,9-дифтор-1-метил-8-(4-метил-1-пиперази нил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества с температурой

45 плавления 316 С;

7,9-дифтор-1-метокси.-4-(оксо-8-/1-.п иперазинил-)-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) .нафтиридин-3-карбоновую кислоту в виде желтогр твердого вещества с температурой плавле50 ния 305 — 308 С;

Пример 40. Раствор 1 15 г 7-фтор-1метил-8-(3-метил-1-и и пера зи н ил)-4-оксо-1, 4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 1,35 см 987,-ной уксус55 ной кислоты и 3,25 смз 30%-ного водного раствора формальдегида нагревают приблизительно при 100 С в течение 2 ч.

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении 20 кПа при 50 С, затем добавляют 5 см воды, полученный расз

181 1530 твор доводят до рН 7 путем добавления 0,5 см 2 -водного раствора щелочи калия и нэ3 гревают при 100 С в течение 2 мин. Кристаллизующийся продукт обезвоживэют при

20 С, промывают 2 раза 10 см воды. Полз ученный неочищенный продукт перекристаллизовывают 2 раза из 10 см

3 диметилформамида каждый раз, Получают

0,55 г 8-(3,4-диметил-1-пиперазинил)-7фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо (в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 306 — 308 С.

Пример 41. Проводят операции как в примере 13, но берут 2,3 r 1-метил-7-фтор8-(3-метил-1-и и пе разин ил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 2,26 см 98%-ной муравьиной кислоты и 5,6 см 30%-ного водного раствора формальдегида, получают 1,75 г 8-(3,4-диметил-1-пиперазинил)-1-атил-7-фтор-4-оксо-1, 4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 293—

294 С.

Пример 42. Проводят операции, как в примере 13, но берут 1,9 1-циклопропил7-фтор-8-(3-метил-1-и и и е разин ил)-4-оксо-1, 4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 1,38 см муравьиной кислоты и 3,30 см 30%-ного водного раствора формальдегида. После перекристаллизации неочищенного продукта в 50 см зтанола получают 1,3 г 1-циклопропил-8-(3,4-диметил-1-и и пе разин ил)-7-фтор-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 219 С.

Фармакологические испытания.

Бактериостатическая активность ин витро, К серии чашек Петри, содержащих объем 20 см культуральной среды Muller

Hinton agar добавляют серии разбавленных в геометрической прогрессии (коэффициент

2) исследуемого продукта, Чашки инокулируют с помощью многоточечного инокулянта, происходящего от колонии микроорганизма, образованной

104 единицами, в триптированном бульоне оси, инкубированном в течение 18 ч при

37 С и разбавленном 1/100 той же самой средой.

После инокуляции чашки инкубируют в течение 24 ч при 37 С.

Минимальная ингибирующая концентрация это наименьшая концентрация, при которой ингибирует развитие микроорганизма, О

СООН

40 Р5

„, Л (С <ь)

Рз Rq

45 где Ri — водород, алкильный или гидроксиэлкильный радикал;

R2 — линейный или разветвленный алкил, фторалкил, циклопропил, алкоксиль50 ный или алкилаMèновый радикал;

R3 элкил, а R4 и Rg — различные и означают водород или алкил или Вз — водород или алкил, à R4 и Rg—

55 водород;

Re водород или фтор, n=1 или2 причем алкильные радикалы содержа> от 1 до 4 атомов углерода, о т л и ч а ю щ,ий с я тем, что эфир общей формулы II

Активность против интраперитональной инфекции на мыши, Мышам вводят интраперитонально 0,5 см соответствующей культуры в возрасте

5 18 часов исследуемого микроорганизма в среде "Brain Heart infusion (0Исо), соответствующим образом разбавленную с помощью 15% свиного муцина. Эта инокуляция приводит к смерти контрольных

10 животных в течение 24 — 18 ч, Исследуемый продукт вводят дважды подкожно с интервалом 5 ч в день инокуляции, первую дозу животное получает 1 ч спустя после инокуляции микроорганизмом. Единичная вводи15 мая доза содержит объем 50 см /кг. з

Лечебная доза (QCgp) является дозой исследуемого соединения, когда при каждом его введении половина обработанных животных выживает в течение исследуемого пе20 риодэ (8 дней).

Результаты испытаний приведены в таблице, Таким образом, как следует из данных таблицы, ин витро соединения общей фор25 мулы I проявили активность при концентрации от 0,12 до 50 мкг/см в соотношении э стафилококка IP 8203.

Ин виво, соединения общей формулы проявили активность в отношении зкспери30 ментальных инфекций на мышах стафилококком IP 8203 при дозах в пределах от 2 до

150 мг/кг при оральном или подкожном введении.

LOgp соединений обычно больше 500

35 мг/кг при подкожном введении у мышей.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,8бензо(в)нафтиридина общей формулы!

1877530

О

СООА7К

7 5 F

r ) N . !

) сн,1„ з где АЖ вЂ” С7 — Са-алкил, Й7 — Йе и и имеют указанные значения или Rz — защищенный алкиламинорадикал, подвергают кислотному гидролизу с последующим удалением защитной группы алкиламинового радикала и выделением целевого продукта или в случае необходимости, соединение i, где R7 — водород, переводят метилированием в производное

8-(4-метил-1-пи перази нил)-бе и зо(в) нафти р идина.

Приоритет по признакам:

16,01,89 при R4, Rg, Во — водород;

R7 — водород, алкил, гидроксиалкил;

R2 — водород, алкил, циклопропил или

5 алкиламино;

R3 водород или алкил; и = 1.

28.07.89 при R7 — водород, алкил, гидроксиалкил;

Rg — водород, алкил, циклопропил, алки10 локси, алкиламино;

R3- алкИл;

R4 и Rg — водород или алкил, разные или Rz — алкилокси;

R3 водород или алкил, 15 R4 и В5 Водород, n =

15.01.90 при Re — атом фтора; п=1, 14

1811530

Продолжение таблицы

Ин виво

Токсичность /мышь/

Номер примера

Ин витро

1 05о мгlкг п,к. или п.о.*

ДС5о /мы ш ь/ . Staphylococcus

aujeus iP8203

Минимальная ингибирующая концентрация Staphylococcus

aureus (Р8203 или

Яе!тп*, мг/м мгlкг п.к.

900

0,5

1000 нето кс.1000

0,5

1000 нето кс.1000*

0,25

0,5*

1000*

0,25 нетокс. 1000*

1000*

0,5 нетокс. 1000

0,5

0,25

34

13

0,25

0,5

750*, 0,5

>128

>150

/и. о. — перорально.

П. к, — подкожно.

Редактор

Заказ 1463 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул, Гагарина, 101

21

22

23

24

26

27

28,37

29

31

32

33

34

28

39

41

42

Патент США

hh 4133885

32

22

32

26

32 выше 150

Составитель И,Бочарова

Техред М.Моргентал Корректор Н.Гунько